導(dǎo)讀
當(dāng)前，限時飲食（Time-restricted feeding, TRF），將飲食限制在特定時間內(nèi)的飲食養(yǎng)生法，是間歇性禁食的其中一種方式，在減肥圈中越來越受到關(guān)注。最近，一系列初步的研究數(shù)據(jù)表明，限時飲食可以作為一種有效的行為干預(yù)方式來減少代謝疾病的負(fù)擔(dān)。然而，這些研究的規(guī)模較小，并且不足以確定年齡或性別對臨床結(jié)果的影響。事實上，在全球范圍內(nèi)，女性肥胖患病率高于男性，流行病學(xué)和臨床數(shù)據(jù)也表明，代謝性疾病的患病率存在主要的性別差異，此外，女性一旦患上代謝性疾病，如脂肪肝，疾病進(jìn)程就容易發(fā)展得更快，更嚴(yán)重。與此同時，年齡也是代謝健康的一個主要生物學(xué)變量。雖然年齡和性別可以顯著影響機(jī)體代謝健康，但大多數(shù)臨床前代謝研究都是在年輕的雄性小鼠身上進(jìn)行的。而通過對年齡和性別在代謝中的影響進(jìn)行探索是非常必要的，這將對指導(dǎo)個性化飲食以及代謝性疾病患者的精準(zhǔn)治療具有重要價值。2021 年 8 月 17 日，美國加州索爾克生物研究所的研究團(tuán)隊在 Cell Reports 上在線發(fā)表了題為 Sex- and age-dependent outcomes of 9-hour time-restricted feeding of a Western high-fat high-sucrose diet in C57BL/6J mice 的文章。研究發(fā)現(xiàn)，TRF 對機(jī)體的益處大部分與年齡無關(guān)，但與性別有關(guān)；TRF 對男性和女性的脂肪肝和葡萄糖耐受均有保護(hù)作用，而對體重改善僅在男性中觀察到。圖片來源：Cell Reports主要研究內(nèi)容TRF 僅能防止雄性小鼠體重增加為了檢測性別和年齡對能量代謝和體重的影響，他們分析了來自四個實驗隊列的數(shù)據(jù)：3 個月和 12 個月大小的雄性和雌性小鼠，分別進(jìn)行無限制飲食（ad libitum-fed, ALF）和限時飲食（TRF），在飼喂方案至少進(jìn)行 10 周后進(jìn)行代謝和體能測定。分析結(jié)果顯示，在所有四組中，ALF 和 TRF 喂養(yǎng)模式下的小鼠存在顯著差異。圖片來源：Cell Reports經(jīng)過一段時間的喂養(yǎng)，TRF 顯著地阻止了 3 個月和 12 月齡雄性小鼠的體重增加。例如，在飼喂 12 周后，TRF 雄性小鼠體重僅僅增加了 2 g，而 ALF 組則增重了 10.7 g。相比之下，TRF 對雌性小鼠的體重增加沒有顯著影響。圖片來源：Cell ReportsTRF 對機(jī)體脂肪代謝的影響接下來，為了評估 TRF 對肥胖的影響，在飼喂方案結(jié)束時，通過小動物身體成分分析儀對小鼠的體成分進(jìn)行量化。與體重數(shù)據(jù)一致的是，ALF 和 TRF 喂養(yǎng)的雌性小鼠在兩個年齡階段的體成分沒有差異。不過，在雄性中，TRF 與顯著的低脂肪量相關(guān)，并且體脂的減少還伴隨著血清瘦素水平的下降。但是，ALF 和 TRF 喂養(yǎng)的雌性小鼠之間瘦素水平則無差異。圖片來源：Cell Reports隨后，他們通過組織學(xué)檢查評估了肝臟中脂肪的異位積累，生化定量結(jié)果顯示，TRF 喂養(yǎng)的 12 月齡小鼠的肝臟甘油三酯 (TG) 水平顯著降低，這在雄性和雌性小鼠中均可以觀察到。不過，血清膽固醇水平在不同年齡的 TRF 喂養(yǎng)雄性小鼠中顯著降低，但在雌性中沒有觀察到這一差異。因此，TRF 對年輕和年老的小鼠均有保護(hù)作用，不過僅在雄性中顯著降低血清膽固醇。圖片來源：Cell ReportsTRF 能夠改善血糖調(diào)節(jié)高脂肪高糖飲食導(dǎo)致的肥胖是葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗的主要因素。在喂養(yǎng)方案結(jié)束時，對小鼠禁食 16 小時后進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 3 個月和 12 個月的雄性小鼠中，TRF 喂養(yǎng)組表現(xiàn)出較低的血糖升高和較快的血糖恢復(fù)。更有趣的是，年輕和老年小鼠的 OGTT 反應(yīng)曲線是相同的，這表明飲食對葡萄糖耐受的影響大于年齡的影響。圖片來源：Cell Reports最后，為了評估胰島素敏感性，他們測量了 12 月齡的雌性和雄性小鼠的胰島素水平。與雄性小鼠相比，年老的雌性小鼠的胰島素水平較低。此外，TRF 喂養(yǎng)下老年雄性小鼠的胰島素敏感性增加。接著，他們還評估了肝臟糖異生關(guān)鍵酶和調(diào)控因子 Gck、Pepck 和 Srebf1 的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 12 月齡的雌性和雄性小鼠在經(jīng)過 TRF 喂養(yǎng)后，Gck 和 Srebf1 的表達(dá)量顯著升高，而 Pepck 的表達(dá)量顯著降低。這些結(jié)果表明，TRF 喂養(yǎng)與肝臟葡萄糖利用率的提高和糖異生的抑制有關(guān)。因此，無論男女和年齡大小，TRF 都能改善全身的血糖調(diào)節(jié)和保護(hù)胰島素抵抗，這一發(fā)現(xiàn)表明，TRF 可能是一種簡單直接的預(yù)防或治療糖尿病的方法。圖片來源：Cell ReportsTRF 可提高對感染性疾病的抵抗力敗血癥可導(dǎo)致多器官衰竭，是一種高度致命的疾病，而身體器官的整體健康狀況和代謝性疾病會極大地影響機(jī)體對感染性疾病和敗血癥的抵抗力。TRF 對多個器官均有多效性的保護(hù)，那么其對敗血癥等疾病的保護(hù)又是怎樣的呢？研究人員使用外源性內(nèi)毒素（LPS）處理誘導(dǎo)小鼠處于中度炎癥狀態(tài)，模擬膿毒癥反應(yīng)，在 LPS 刺激后監(jiān)測了長達(dá) 13 天的生存情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 12 月齡雄性小鼠中，TRF 飲食結(jié)構(gòu)下小鼠的存活率顯著增加相關(guān)。對于雌性小鼠，TRF 喂養(yǎng)對其生存率無顯著增加趨勢。表明 TRF 可以提高中年小鼠對膿毒癥的抵抗力，增加小鼠存活率，后續(xù)的敗血癥模型能夠得到同樣的結(jié)論。圖片來源：Cell Reports結(jié)語綜上所述，這項研究對年齡和性別與機(jī)體代謝狀態(tài)之間的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)的評價，發(fā)現(xiàn)無論年齡、性別或體重狀況如何，TRF 都能有效預(yù)防脂肪肝疾病。雖然說在控制體重等方面，TRF 的保護(hù)作用在不同性別的組別中是存在差異的，但其帶來的好處還是很明顯的。本研究第一作者 Amandine Chaix 說：「這是我們第一次研究雌性老鼠，我們不確定會發(fā)生什么。最后，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，盡管 TRF 沒有保護(hù)女性免受體重增加的影響，但仍然帶來了代謝方面的好處，包括肝臟脂肪更少，血糖控制得更好等?！诡}圖來源：站酷海洛參考文獻(xiàn)：1. Amandine Chaix, et.al. Sex- and age-dependent outcomes of 9-hour time-restricted feeding of a Western high-fat high-sucrose diet in C57BL/6J mice. Cell Reports, 2021.2. Chaix A. et.al. Time-restricted feeding prevents obesity and metabolic syndrome in mice lacking a circadian clock. Cell Metab. 2019.3. Corrigan J.K. et.al. A big-data approach to understanding metabolic rate and response to obesity in laboratory mice. eLife. 2020; 9: e53560.

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