▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯

諾和諾德（Novo Nordisk）公司開發(fā)的司美格魯肽（semaglutide）已獲得批準(zhǔn)幫助2型糖尿病（T2DM）患者控制血糖和幫助肥胖患者控制體重。近年來許多研究不斷發(fā)現(xiàn)它在其它疾病的潛在應(yīng)用，其中不乏許多與肥胖和糖尿病相關(guān)的適應(yīng)證。近期的臨床前與臨床研究指出糖尿病與阿爾茲海默?。ˋD）與帕金森?。≒D）之間的關(guān)聯(lián)。在本文中，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊將根據(jù)公開資料檢視司美格魯肽在這些適應(yīng)證上的潛在作用，幫助讀者進(jìn)一步了解司美格魯肽應(yīng)用于不同領(lǐng)域的潛力！

神經(jīng)退行性疾病與代謝的聯(lián)結(jié)

根據(jù)統(tǒng)計，全世界有近三分之一或超過19億的成人過重或肥胖，并有超過4億人患有糖尿病。肥胖與糖尿病皆被視為代謝異常適應(yīng)證。近期，越來越多的證據(jù)指出神經(jīng)退行性疾病和代謝紊亂之間的聯(lián)系。例如，胰島素信號異常是患有糖尿病前期/T2DM老年人的一個特征，而在AD和PD患者中也觀察到了這一現(xiàn)象。在一項被稱為弗里曼特爾糖尿病研究（Fremantle Diabetes Study）的大型試驗患者樣本中發(fā)現(xiàn)，糖尿病使罹患癡呆癥的風(fēng)險增加了11%。而另外兩項獨立的隊列研究則表明，糖尿病患者罹患AD的相對風(fēng)險為1.3倍。而在一項基于7項群體隊列研究、包含超過176萬名個體的薈萃分析顯示，糖尿病患者罹患PD的風(fēng)險增加38%。

糖尿病是認(rèn)知功能退化的風(fēng)險因子，這是由于慢性高血糖的環(huán)境可能會造成大腦神經(jīng)細(xì)胞的線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥以及神經(jīng)遞質(zhì)的改變，從而導(dǎo)致神經(jīng)突觸可塑性喪失和認(rèn)知障礙。糖尿病也與AD/PD具有類似的病理特征，包括炎癥、胰島素抵抗和氧化應(yīng)激等，這也解釋了司美格魯肽為何可能具有治療AD/PD的潛力。

司美格魯肽在AD治療的潛力

臨床前研究發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽對以β淀粉樣蛋白（Aβ）處理的SH-SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞具有保護(hù)作用，其可增加Aβ處理細(xì)胞的存活率，并使由Aβ引起的凋亡相關(guān)蛋白Bax和p62的表達(dá)正?；?。

圖片來源：123RF

最近一項臨床研究檢視T2DM患者在接受司美格魯肽這類GLP-1受體激動劑后罹患癡呆癥的情形。該研究使用了丹麥全國登記隊列的匯總數(shù)據(jù)（n=120054），以及三項隨機雙盲、安慰劑對照的心血管試驗結(jié)果（n=15820），其中個別試驗中的患者分別使用了利拉魯肽（n=9340）、皮下注射司美格魯肽（n=3297）和口服司美格魯肽（n=3183）。分析結(jié)果顯示，在參與心血管試驗中隨機分配接受GLP-1受體激動劑患者罹患癡呆癥的比率較接受安慰劑的患者低（HR=0.47），在全國登記隊列數(shù)據(jù)中也觀察到類似的情形（HR=0.89）。

目前有兩項隨機3期試驗EVOKE與EVOKE Plus正在進(jìn)行中，目前正在進(jìn)行患者招募，目的為檢視口服司美格魯肽用于治療早期AD患者的療效與安全性，每個試驗預(yù)計招募1840位患者，試驗結(jié)果預(yù)計在2025年時會公布。

司美格魯肽在PD治療的潛力

臨床前研究顯示，司美格魯肽對于慢性MPTP誘導(dǎo)引起的PD小鼠模型具有治療益處。司美格魯肽可改善MPTP引起的運動障礙、逆轉(zhuǎn)酪氨酸羥化酶（TH）水平的下降、減輕炎癥反應(yīng)與脂質(zhì)過氧化，并增加膠質(zhì)細(xì)胞衍生生長因子（GDNF）與自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，以保護(hù)小鼠黑質(zhì)和紋狀體中的多巴胺能神經(jīng)元。

圖片來源： 12 3 RF

一項由奧斯陸大學(xué)醫(yī)院（Oslo University Hospital）所開展的一項2期臨床研究，便有意探索司美格魯肽對PD患者的療效。這項單中心、雙盲、安慰劑對照研究計劃在2年時間內(nèi)招募270名新確診為特發(fā)性PD的受試者。入組的受試者將在研究的雙盲期中隨機接受每周一次自行皮下注射的司美格魯肽（1.0 mg）或安慰劑治療共24個月。然后兩組將在研究的開放部分中再接受2年的司美格魯肽治療。該研究將測量司美格魯肽PD運動癥狀、認(rèn)知功能和非運動癥狀的影響。

司美格魯肽一類GLP-1受體激動劑療法已徹底改變減重與糖尿病治療領(lǐng)域，它也會為AD或PD治療帶來深遠(yuǎn)影響嗎？讓我們拭目以待。

參考資料：

[1] Studies Explore: Semaglutide Use and Its Impact on Total Hip Arthroplasty Postoperative Outcomes. Retrieved February 14, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/studies-explore-semaglutide-use-and-its-impact-on-total-hip-arthroplasty-postoperative-outcomes-302058921.html

[2] Patients Taking Semaglutide See Benefit After Total Hip Replacement. Retrieved February 14, 2024 from https://www.biospace.com/article/patients-taking-semaglutide-see-benefit-after-total-hip-replacement/

[3] Can Semaglutide Help in Psychiatry Too? Research Shows Promise for AD and PD. Retrieved February 14, 2024 from https://www.psychiatrictimes.com/view/can-semaglutide-help-in-psychiatry-too-research-shows-promise-for-ad-and-pd

[4] Nowell J, Blunt E, Gupta D, Edison P. Antidiabetic agents as a novel treatment for Alzheimer's and Parkinson's disease. Ageing Res Rev. 2023 Aug;89:101979. doi: 10.1016/j.arr.2023.101979. Epub 2023 Jun 14. PMID: 37328112.

[5] Chang YF, Zhang D, Hu WM, Liu DX, Li L. Semaglutide-mediated protection against Aβ correlated with enhancement of autophagy and inhibition of apotosis. J Clin Neurosci. 2020 Nov;81:234-239. doi: 10.1016/j.jocn.2020.09.054. Epub 2020 Oct 14. PMID: 33222922.

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網(wǎng)址: 除了減重與糖尿病，司美格魯肽還可能治療阿爾茨海默病、帕金森??？ http://m.u1s5d6.cn/newsview1021534.html