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田秦杰教授：《卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識》解讀

來源：泰然健康網時間：2024年12月30日 20:01

編者按

隨著年齡增加，女性生育能力逐漸下降，這與卵巢儲備減少、卵母細胞和胚胎質量下降有關，即DOR，可分為生理性的與病理性的。我國DOR的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，這與晚婚、晚育婦女人群的不斷增加相關，2016年中國高齡妊娠女性人口占比已升高至31%，提示著高齡女性生育需求的增加，同時國家“三孩政策”的落實，也使得社會和家庭都迫切要求提高生育率和生活質量。因此，我國生育能力下降的DOR患者的助孕需求明顯增加，DOR患者規(guī)范化診療需求上升，成為臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。

2022年制定的《卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識》，致力于DOR的早發(fā)現、早治療，規(guī)范DOR的診療流程，為臨床實踐提供科學、恰當的指導。本文中，北京協(xié)和醫(yī)院田秦杰教授對該共識進行解讀。

一、DOR概述

1、卵巢儲備功能減退（DOR）患者可能伴有多種特征

卵巢功能減退（DiminishedOvarianReserve，DOR）是由于卵母細胞數量減少和（或）質量下降，導致卵巢功能不足，引起生育力下降，同時伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、竇卵泡數（AFC）減少、基礎卵泡刺激素（FSH）水平升高。

2、卵巢功能下降相關概念

（1）早發(fā)性卵巢功能不全（POI）女性在40歲之前出現月經異常（閉經或月經稀發(fā)大于4月）、FSH大于25U/L（連續(xù)兩次，測定間隔超過4周）、雌激素水平波動下降。

（2）卵巢早衰（POF）女性40歲以前出現閉經、促性腺激素（Gn）水平升高（FSH大于40U/L）或雌激素水平降低，并伴不同程度的圍絕經期癥狀。

（3）卵巢低反應（POR）卵巢刺激周期發(fā)育卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量多、周期取消率高、獲卵數少、臨床妊娠率低。

3、DOR的發(fā)生可能與多種危險因素相關

·年齡：年齡增加，接近圍絕經期時出現生理性DOR。

·遺傳因素：基因多態(tài)性、基因突變、表觀遺傳因素和染色體易位等。

·醫(yī)源性因素：生殖系統(tǒng)手術、放化療史。

·自身免疫因素：自身免疫性疾病、自身抗體異常、細胞免疫失衡等。

·感染因素：細菌、病毒感染。

·環(huán)境因素：環(huán)境污染、毒物接觸、電力及電磁輻射、吸煙等。

·社會心理因素：長期處于焦慮緊張狀態(tài)。

4、DOR可見多種臨床表現

·生育力降低：不孕、受孕困難、易早期流產、對Gn反應性不良、反復胚胎種植失敗等。

·月經紊亂：月經稀發(fā)或頻發(fā)、經期延長或縮短、閉經、經量時多時少。

·性激素缺乏或波動的相關癥狀：表現程度不一，與更年期癥狀類似，但一般較輕或不明顯。

一項2020年的回顧性研究，納入5649名接受輔助生殖技術進行鮮胚移植的年輕不孕者（小于或等于35歲），根據DOR的診斷標準將患者分DOR組（n＝354）；和非DOR組（n＝5295），旨在評估年輕的DOR患者圍產期異常結局的發(fā)生風險。研究結果顯示，在接受ART助孕的年輕群體中，DOR患者的臨床妊娠率、活產率和單胎活產率顯著低于非DOR患者。

二、DOR的診斷

1、DOR的診斷需要對卵巢儲備功能進行綜合評估

DOR的診斷依賴于對卵巢儲備功能的評價，但目前尚無理想的單一檢測指標，本共識推薦使用AMH、AFC、基礎FSH并結合年齡因素，對卵巢儲備功能進行綜合評估。

（1）AMH：AMH小于1.1ng/ml提示DOR（推薦等級ⅠB）。

（2）AFC：兩側卵巢AFC小于5-7枚，提示DOR（推薦等級ⅠB）。

（3）基礎FSH和E2：連續(xù)兩個月經周期的基礎FSH大于或等于10IU/L提示DOR（推薦等級ⅠB）。不推薦單獨使用基礎E2作為DOR的指標，但推薦基礎E2幫助解釋基礎FSH用于篩查DOR（推薦等級ⅡB）。

（4）年齡：建議35歲以上的女性如果積極試孕超過6個月仍未成功妊娠的患者，需要積極進行卵巢儲備功能評估檢測（推薦等級ⅡB）。

2、DOR的診斷注意事項

（1）AMH

優(yōu)勢：AMH水平在月經不同時間段的波動較小，任意時間都可監(jiān)測。

注意：要綜合考慮可能影響AMH水平的因素，包括生理、病理、生活方式、醫(yī)源性因素等，如PCOS患者AMH水平偏高，先天性下丘腦垂體性閉經、口服避孕藥或二甲雙胍、吸煙史等會導致AMH水平偏低。另外，AMH與卵泡數量關系較大，與質量關系不大。

（2）AFC

優(yōu)勢：AFC檢測方便、結果即時、成本低。

注意：AFC的檢測依賴操作者的技術與經驗，受認為因素影響較大。

（3）基礎FSH和E2

基礎FSH的變異性較大，且FSH單一指標的靈敏度和特異度均較低。DOR情況下，基礎E2水平減低，但是FSH升高可刺激顆粒細胞分泌E2，導致E2水平短暫性升高。但E2水平容易受到卵巢囊腫、基礎藥物等的影響，波動性大。因此，基礎FSH和E2水平推薦同時測定用于評估。

（4）年齡

年齡是評估卵巢儲備的重要直觀指標，成年女性卵巢儲備功能隨年齡增加而自然減退，但個體之間差異很大。

3、需要區(qū)分DOR與相關概念/術語的診斷標準

（1）POI/POF診斷標準較嚴格，存在年齡限制，但DOR無年齡限制，如大于40歲的女性可被診斷為DOR，但不會被診斷為POI/POF，且目前尚無證據表明DOR是POF/POI的前兆。

（2）POR主要強調促排卵過程中卵巢的反應，亦存在年齡限制，博洛尼亞標準中年齡大于或等于40歲，波塞冬標準以35歲年齡為界限。ART中，DOR≠POR，評估為DOR的患者僅有30.8%的概率發(fā)生POR，而卵巢儲備功能正常者也可能出現意外低反應。

三、DOR的治療

（一）建議對DOR相關女性進行個體化診治

對于DOR低風險的未婚、未孕、育齡期女性，并不推薦常規(guī)評估卵巢儲備功能，以避免醫(yī)療資源浪費、增加患者的恐慌心理。對于DOR高危因素患者、已婚避孕DOR患者、不孕DOR患者采取不同的診治流程。

（二）DOR的治療方法

對于有生育愿望的婦女，首選適齡生育，最佳生育年齡妊娠，可達到最好的生育目標。對于暫無生育需求的患者，改善臨床癥狀以維持生活質量。對于已經出現DOR的患者，可以考慮以下治療方法：①一般保健指導（推薦等級ⅡB）；②促排卵及輔助生殖技術治療；③GH（推薦等級ⅠB）；④DHEA及輔酶Q10（推薦等級ⅡC）；⑤中醫(yī)藥治療，包括針灸（推薦等級ⅡB）；⑥性激素治療（推薦等級ⅡB），⑦其他治療（推薦等級ⅡC）。

1、一般保健指導

（1）健康的生活方式：規(guī)律作息，管理情緒；適當鍛煉；避免生殖毒性物質的接觸，如吸煙等；健康合理飲食，適當補充鈣劑及維生素D等。

（2）控制體質量：超重或過輕與生育力的降低有關。

（3）心理疏導：緩解患者的心理壓力；對焦慮、抑郁等精神神經障礙的患者進行心理咨詢指導和治療及社會功能的康復訓練。

（4）避孕及性健康指導：對暫時無生育需求的患者需進行避孕及性健康指導、避免人工流產；推薦和諧的性生活。

2、促排卵及輔助生殖治療（核心）

（1）溫和刺激：溫和刺激和常規(guī)刺激方案的妊娠率相似，但是溫和刺激成本較低，所以推薦溫和刺激方案作為DOR患者主要的刺激方案（推薦等級ⅠB）。

（2）常規(guī)刺激方案：針對波塞冬分組中的3、4組DOR患者（預期的POR），推薦GH2IU/d連續(xù)3月的預處理聯用常規(guī)刺激方案及進行助孕治療，其中3組使用300IUFSH、4組使用300IUFSH+150IULH（推薦等級ⅠB）。

（3）（改良的）自然周期：至少兩個刺激周期胚胎質量差、基礎FSH大于15-25IU/L、月經極其不規(guī)律以及卵巢功能瀕臨衰竭狀態(tài)、希望避免再次藥物刺激卵巢的患者，可以嘗試選用自然周期或改良的自然周期，但是療效有限（推薦等級ⅡB）。

3、生長激素（GH）

目前對GH的研究較為深入，GH通過直接作用和間接作用，可以調控卵泡的發(fā)育與成熟，從而提高卵母細胞質量；增加血清和卵泡液中E2水平；改善子宮內膜厚度及容受性；改善卵巢內營養(yǎng)狀態(tài)，進而改善卵巢功能。國內外研究顯示，卵巢低反應患者在體外受精助孕中使用生長激素進行預處理，可以顯著改善患者的活產率，降低流產率。

因此建議，對于有生育需求的DOR、胚胎質量低下、薄型子宮內膜以及反復種植失敗的患者，在ART過程中，在促排卵周期之前3個月（GH從竇前卵泡開始調控卵泡發(fā)育，直至卵泡發(fā)育成熟）開始使用GH2IU/d進行預處理治療，以促進患者卵巢功能、提高卵巢反應性、改善卵母細胞質量、增加子宮內膜厚度及容受性，進而改善妊娠結局（推薦等級ⅠB）。

4、DHEA及輔酶Q10

（1）DHEA

DHEA是合成性激素的前體，具有弱雄激素活性，可在外周靶組織中轉化成更具活性的雄激素或雌激素。DHEA可以改善類固醇激素合成，對卵泡的生長發(fā)育和卵母細胞的質量具有積極作用；DHEA還可以提高IGF-1水平，增強Gn的作用，促進卵泡生長。

有研究表明DHEA預處理可以增加DOR/POR患者的獲卵數、妊娠率和活產率。但也有研究顯示，DHEA治療對DOR/POR患者未有明顯獲益。

（2）輔酶Q10

輔酶Q10是脂溶性抗氧化劑，可以減少細胞凋亡。有研究顯示，輔酶Q10對年輕DOR患者（年齡小于35歲）有一定臨床療效，但仍有一定局限性，需大樣本試驗驗證。

5、中醫(yī)藥治療

中醫(yī)治療方法主要是補腎健脾，行氣養(yǎng)血填精，如坤泰膠囊、滋腎育胎丸等，可有效改善DOR患者的卵巢功能且不良反應少。但仍需要大規(guī)模RCT研究以證實中醫(yī)藥和針灸的臨床療效以及中西醫(yī)結合的臨床療效。

6、性激素治療（HT）

DOR患者如出現月經紊亂或性激素缺乏相關癥狀，需進行HT，但是需要把握好適應證，綜合考慮DOR患者的年齡、癥狀和既往病史、禁忌證、慎用證等。接受該療法的DOR患者在治療期間應定期進行隨診（推薦等級ⅡB）。

7、其他治療

體外卵巢激活（IVA）、骨髓干細胞療法（BMDSC）、基因治療、富血小板血漿（PRP）卵巢注射是目前研究較多、較熱門的其他治療方法，對DOR患者具有治療潛力，可能有助于促進卵巢再生和卵泡發(fā)育，但目前循證證據不足（推薦等級ⅡC）。

（三）DOR高危因素患者的診治流程

有高齡、遺傳、醫(yī)源性等DOR高危險因素的女性，推薦評估卵巢儲備功能，有條件的考慮卵巢生育力保存（見下圖）。

已經診斷DOR的已婚避孕中的女性，通過科普宣傳、鼓勵解除避孕，根據年齡積極試孕3-6個月，仍未懷孕的，按不孕癥處理（見下圖）。

有生育要求、明確診斷DOR相關不孕的女性，可以考慮下面的治療方法（見下圖）。

四、小結

本共識嚴格參照國際標準循證指南的規(guī)范完成，但由于國際上對DOR的診療缺乏統(tǒng)一的認識，所以目前DOR的臨床證據存在缺乏或不充分等問題。臨床醫(yī)生使用本共識時，一定要綜合所在醫(yī)院環(huán)境和患者具體意愿和條件做出診療決策。本共識建議未來在以下領域開展更多高質量研究：改善卵巢儲備功能藥物或者促排卵方案中增強劑的有效性和安全性，如GH、DHEA等；IVA技術和干細胞治療的有效性和安全性。

中國協(xié)和醫(yī)科大學醫(yī)學博士，美國賓夕法尼亞大學博士后，北京協(xié)和醫(yī)院婦產科教授、博士研究生導師。

·《生殖醫(yī)學雜志》副主編，《中國計劃生育學雜志》副主任委員。

·中華醫(yī)學會婦科內分泌學組委員兼秘書長；中華預防醫(yī)學會生育力保護分會副主委，生殖內分泌生育保護學組組長；中國性學會女性生殖醫(yī)學分會副主任委員；中國縣域醫(yī)院院長聯盟協(xié)作平臺工程婦科領域顧問專家委員會副主任委員；全國衛(wèi)生產業(yè)企業(yè)管理協(xié)會婦幼健康分會副會長、生殖內分泌組組長。

·擅長性發(fā)育異常、月經紊亂、不育、更年期管理與治療；子宮肌瘤、卵巢囊腫和子宮內膜異位癥的診治和宮、腹腔鏡手術。

·發(fā)表論文190余篇；主編《實用女性生殖內分泌學》等專著9本，副主編10本專著。

·組織或參加制定國內外生殖內分泌共識與指南20多項。

·科技部、央視“典贊?2021科普中國”“10大年度科普人物”-“協(xié)和名醫(yī)”科普團隊主要成員。

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