《IDF世界糖尿病地圖(第10版)》指出，全世界每4名糖尿病患者中就有1名來自中國。

　　“中國有一億多糖尿病患者，要讓他們得到更好的藥物治療，關(guān)鍵要靠我們中國制藥人!”這是上海仁會生物制藥股份有限公司首任首席科學(xué)家孫玉琨教授的夢想和目標(biāo)。2016年12月，仁會生物自主開發(fā)的中國糖尿病治療領(lǐng)域第一個創(chuàng)新藥——貝那魯肽成功獲批，標(biāo)志著中國制藥人向著目標(biāo)邁進了關(guān)鍵的一步。

　　貝那魯肽是全球第一個與人源氨基酸序列100%相同的GLP-1類藥物。因其獨特的結(jié)構(gòu)，相比其他GLP-1受體激動劑具有更好的長期安全性，并且針對中國糖尿病患者餐后血糖突出的患病特點，降低餐后血糖效果更好。

　　為什么是貝那魯肽

　　貝那魯肽的成功開發(fā)始于20多年前的一場嘗試。

　　孫玉琨教授曾任中科院生化所基因工程中心副主任，是中國“人工合成牛結(jié)晶胰島素”參與科學(xué)家之一，曾兩次榮獲國家自然科學(xué)一等獎(集體)、國家科委“七五”攻關(guān)重大科技成果獎、上海市重大科技成果一等獎、中科院二等獎、農(nóng)業(yè)部二等獎等重大獎項。

　　當(dāng)時，上海華誼(集團)公司正計劃投資生物創(chuàng)新藥，發(fā)揮上海的人才高地、技術(shù)高地優(yōu)勢，做中國人自己的新藥。1999年1月，仁會生物前身——上海華誼生物技術(shù)有限公司成立，隸屬上海華誼集團，聘請孫玉琨教授擔(dān)任首席科學(xué)家，帶領(lǐng)公司課題組專注基因工程多肽藥物的研發(fā)工作。

　　仁會生物首任首席科學(xué)家孫玉琨教授(后排右一)

　　雖然深知糖尿病作為慢性疾病開發(fā)門檻很高——藥物品種多，競爭激烈，長期安全性更重要——集團領(lǐng)導(dǎo)還是表示大力支持，并且委派剛剛留英歸國的國務(wù)院特殊津貼專家伍登熙博士擔(dān)任公司董事長、總經(jīng)理，共同推動研發(fā)工作進展。

　　在孫玉琨教授和伍登熙博士的帶領(lǐng)下，一群年輕的博士碩士設(shè)計合成了上百個不同氨基酸序列的肽鏈，這其中就包含貝那魯肽。經(jīng)過初步的篩選，大部分肽鏈都有生物活性，該如何選擇呢?

　　當(dāng)時美國和歐洲有少數(shù)幾家大藥廠也將GLP-1作為開發(fā)靶點，但是也都處于臨床前研究階段，發(fā)表的研究結(jié)果也不多，很難找到參考和借鑒。不僅如此，國外很多專家都認為人源GLP-1很難成藥，因為其在血液中的半衰期只有2分鐘左右。

　　孫玉琨教授分析：從生物學(xué)上看，沒有抗原就沒有抗體，與天然結(jié)構(gòu)完全一致的藥物，抗體產(chǎn)生的幾率很小。而糖尿病病程長，藥物使用可能伴隨患者終生，完全按照人源序列進行設(shè)計，可以避免中和抗體產(chǎn)生，同時也能避免藥物蓄積，在很大程度上可以帶來更好的安全性。

　　但是有效性呢?當(dāng)時國內(nèi)缺乏2型糖尿病動物模型，仁會生物經(jīng)過無數(shù)次摸索，找到了可以測定糖耐量異常的動物，并申請了專利。雖然在這種模型上，貝那魯肽顯示了皮下注射后的良好降糖效果，但這畢竟不是國際公認的模型動物，心里很是忐忑。

　　終于，一次會議上得知國內(nèi)某研究機構(gòu)從國外引進了一個典型的2型糖尿病模型動物。仁會生物第一時間找上門，并預(yù)定了國內(nèi)繁殖的第一批。電話通知可以提供老鼠時，立刻派人派車把這幾個小寶貝迎進門。注射藥物后，不僅看到降糖有效，還觀察到小鼠糖尿病三多一少現(xiàn)象明顯減少，毛色鮮亮，活潑愛動。這極大增強了公司選擇全人源GLP-1即貝那魯肽的信心。

　　基因工程串聯(lián)技術(shù)全球領(lǐng)先

　　選擇了貝那魯肽只是萬里長征第一步，如何將它以合理的成本、合適的規(guī)模生產(chǎn)出來是公司必須要跨的第二道坎。

　　如果使用教科書上的基因工程技術(shù)，對于貝那魯肽這樣長度的肽鏈，必須把它和一個十倍于它大小的蛋白連接起來，才能保證穩(wěn)定表達。表達完成后，還要把它分毫不差地剪切下來，這就帶來表達量極低(小于10%)、難以分離、雜質(zhì)難以控制等一系列問題。

　　因此，全世界的科學(xué)家們一直在努力探索新的基因工程構(gòu)建方式，試圖解決這一瓶頸。其中，基因工程串聯(lián)技術(shù)便是科學(xué)家們關(guān)注的熱門技術(shù)之一。仁會生物的基因工程串聯(lián)技術(shù)是迄今唯一獲得美國、英國、德國、法國、意大利、瑞典、丹麥、日本、韓國、加拿大、澳大利亞、巴西、印度等國家發(fā)明專利授權(quán)的，也是迄今唯一產(chǎn)業(yè)化的基因工程串聯(lián)技術(shù)。

　　說起這項發(fā)明專利在歐洲的授權(quán)，還有一段故事。2002年，當(dāng)這項專利申請遞交到歐洲專利局時，公司被明確告知拒絕授權(quán)。理由是國際糖尿病巨頭諾和諾德公司也曾經(jīng)提交過串聯(lián)表達技術(shù)的專利，但被認為缺乏創(chuàng)造性，已經(jīng)拒絕了，因此仁會生物的專利申請也不能通過。

　　但是中國的科學(xué)家就是有一種不服輸?shù)木?。公司將仁會生物和諾和諾德不同技術(shù)路線得出的實驗數(shù)據(jù)進行了詳細對比，向歐洲專利局提交了答辯材料，并最終獲得了授權(quán)。

　　新藥專項，雪中送炭

　　基于貝那魯肽Ⅱa、Ⅱb期良好的臨床研究結(jié)果，2008年，公司啟動了貝那魯肽Ⅲ期臨床研究。創(chuàng)新藥企業(yè)由于開發(fā)周期長、投入大、風(fēng)險高，因此經(jīng)常面臨資金鏈斷裂的問題。那時國內(nèi)資本市場遠沒有現(xiàn)在發(fā)達，融資也非常困難。

　　公司面臨著嚴(yán)重的考驗，一方面由于資金壓力大，Ⅲ期臨床進展很慢;另一方面，從全球市場來看，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了一個GLP-1受體激動劑，貝那魯肽已經(jīng)進入Ⅲ期，處于全球第一梯隊，必須爭分奪秒地推進研究進展。

　　貝那魯肽Ⅲ期臨床研究由中日友好醫(yī)院李光偉教授牽頭。當(dāng)時，由于資金的問題很多醫(yī)院都不愿意參加臨床研究。李光偉教授得知了公司困境后，迅速組織召開了一次會議，由他負責(zé)邀請一些在費用方面有困難的專家。

　　會上，李光偉教授跟在場的專家們動情地說：“貝那魯肽是中國人自己開發(fā)的新藥，之前我們內(nèi)分泌從來沒有過，我們中國得有自己的創(chuàng)新藥，得有自己的臨床研究。我就收這么點兒臨床觀察費，你們誰也不能超過我，誰也別去跟他們談價錢。我們一起支持中國的企業(yè)，不然中國藥企永遠也趕不上國外藥企，中國老百姓永遠得吃進口藥!”這一席話不僅使企業(yè)方熱淚盈眶，更是打動了所有專家，Ⅲ期臨床研究總算啟動起來了。

　　可隨后的資金需求也不少，包括實驗物資、CRO服務(wù)、檢測費用等等。就在焦頭爛額之際，國家推出了重大新藥創(chuàng)制科技重大專項，仁會生物獲得了貝那魯肽Ⅲ期臨床研究支持，并得到了上海市政府的配套資金。這兩筆資金無疑是雪中送炭，幫助仁會生物順利地完成Ⅲ期臨床研究，并達到實驗終點。

　　貝那魯肽的成功面市并最終實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，不僅是仁會生物的科學(xué)家們二十年不懈努力的成果，也是中國具有家國情懷的專家們無私支持的結(jié)果，更是我國集中精力辦大事的政策優(yōu)勢體現(xiàn)。因此，仁會人始終牢記堅持創(chuàng)新、服務(wù)病患的初衷，并為此不懈努力。

　　不忘初心，心系病患

　　貝那魯肽應(yīng)用于臨床治療后，不負眾望，體現(xiàn)出了良好療效：不僅顯著降糖，也能顯著降低體重，全面改善患者的三高狀況。目前，已有數(shù)萬患者使用過貝那魯肽。

　　貝那魯肽注射液

　　有的患者有嚴(yán)重的胰島素抵抗，大劑量胰島素使用也不能很好降糖，不停住院、出院，血糖一直得不到很好控制，使用貝那魯肽后，不僅血糖控制好，胰島素使用劑量也大幅下降;有的患者多年肥胖、“三高”，上樓都要人攙扶，用藥后摘掉了“三高”的帽子，給醫(yī)生發(fā)去了陪孫子蕩秋千的照片……尤為令人驚喜的是，對于一些患病時間不長的患者，使用貝那魯肽一定周期后可以徹底停藥，依然能保持良好的血糖控制，這是糖尿病患者治療的新希望。

　　新藥在研究階段，科學(xué)家們面對的是冷冰冰的儀器設(shè)備和數(shù)據(jù)，新藥進入臨床應(yīng)用階段，面對的則是一個個鮮活的生命，責(zé)任重大。這樣的責(zé)任激發(fā)仁會生物全身心地投入到更多的新藥開發(fā)中，不斷給患者帶來新的希望。

　　(來源：新視線)

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