胰高糖素樣肽 -1（GLP-1）屬于腸促胰島素家族，其分泌受進食活動調(diào)節(jié)，具有血糖濃度依賴性降糖效應(yīng)。GLP-1   受體激動劑（GLP-1RAs）能模擬 GLP-1 生理作用，延長作用時間。近十年來許多 GLP-1RAs 研制成功并用于治療 2   型糖尿病。

來自丹麥哥本哈根大學(xué) Madsbad 教授對 10 項 T2DM 臨床試驗進行了分析總結(jié)，從藥物療效、安全性等方面比較不同  GLP-1RAs 特點。文章發(fā)表在 Diabetes, Obesity and Metabolism 雜志。

這 10 項臨床研究包括 9   項三期臨床試驗：DURATION-1、DURATION-5、DURATION-6、LEAD-6、GetGoal-X、HARMONY  7、AWARD-6、T-emerge 2、紀立農(nóng)教授等人的研究，對不同 GLP-1RAs 進行隨機對照研究；還有 1 項二期試驗比較兩種  GLP-1RAs   藥效學(xué)。

三期試驗主要觀察終點均為糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的改變，二期試驗為餐后血糖水平的改變。各試驗受試者具有相似的基線特征：年齡  55-61 歲，糖尿病平均患病時間 6-9 年，HbA1c 水平 8.0%-8.7%，血糖 9.1-9.9  mmol/L，體重 91-102 kg。

涉及到的 7 種 GLP-1RAs   根據(jù)受體激動時間長短分為短效和長效制劑，短效制劑包括艾塞那肽（每日兩次）和利西拉肽（每日一次），長效制劑包括利拉魯肽（每日一次）、艾塞那肽（每周一次）、阿必魯泰（每周一次）、度拉糖肽和他司魯肽。其中他司魯肽由于出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)和胃腸道副作用而終止臨床試驗，但為了得到關(guān)于  GLP-1RAs 完整研究資料，并未將他司魯肽的數(shù)據(jù)剔除。主要研究結(jié)果如下：

 血糖變化

所有臨床研究均觀察到 HbA1c   水平顯著降低，其中利拉魯肽比艾塞那肽、阿必魯泰降低得更明顯，而度拉糖肽同利拉魯肽相比無明顯差別。短效制劑由于延遲胃排空，主要降低餐后血糖。長效制劑促進胰腺分泌生長抑素，促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，使  24 小時血糖曲線下移，空腹血糖也隨之降低，因此使用長效制劑的降糖益處更大。

對體重的影響

7 種 GLP-1RAs   都有降低體重作用，其中利拉魯肽和艾塞那肽（每天兩次）體重降低程度相似，且比艾塞那肽（每周一次）、阿必魯泰、度拉糖肽顯著。關(guān)于  GLP-1RAs 如何抑制食欲從而降低體重的確切機制存在爭議，但已證實外周和中樞 GLP-1 受體均參與這一過程。

心血管保護作用

1. 血壓：GLP-1RAs 降低收縮壓和舒張壓，但在 10 項臨床研究中，不同種類 GLP-1RAs 對血壓的影響并無明顯差異。

2. 心率：GLP-1RAs 提高靜息心率，可能與竇房結(jié)中 GLP-1  受體激活有關(guān)，也可能與血管擴張和血壓下降引起的神經(jīng)反射有關(guān)。

三期試驗中艾塞那肽（每天兩次）比艾塞那肽（每周一次）、利拉魯肽心率提高幅度小，利西拉肽和阿必魯泰在臨床治療中未觀察到心率提高情況出現(xiàn)。對二期試驗受試者行  24 小時動態(tài)心電監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)治療 8 周后利拉魯肽提高心率基線 9 bpm、利西拉肽心率基線提高 3 bpm，其中利拉魯肽主要提高夜間心率，利西拉肽提高白天心率。

安全性和耐受性

1. 胃腸道反應(yīng)：最常見的副作用是胃腸功能紊亂，特別是惡心、嘔吐和腹瀉。短效和長效制劑作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體，增加飽腹感，同時也會引起惡心。艾塞那肽（每周一次）、阿必魯泰比利拉魯肽、艾塞那肽（每日兩次）惡心發(fā)生率低。他司魯肽（每周一次）  惡心發(fā)生率最高，10 mg 劑量為 53%，20 mg 劑量達 59%，而艾塞那肽（每日兩次）發(fā)生率為 35%。

2. 對降鈣素和甲狀腺的影響：嚙齒類動物模型中觀察到 GLP-1RAs 具有促進降鈣素釋放、潛在致甲狀腺腫瘤作用，但臨床試驗中并未證實  GLP-1RAs   與甲狀腺腫瘤之間存在因果關(guān)系。將頭對頭研究數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)受試者平均降鈣素水平無大幅改變，只有一例甲狀腺乳頭狀癌（AWARD-6 中利拉魯肽治療組）。

3. 胰腺炎：美國和歐洲的藥物管理局均重視 GLP-1RAs 潛在致胰腺炎作用。只有 HARMONY 研究報道了 3   例胰腺炎，阿必魯泰治療組 1 例，利拉魯肽治療組 2 例。由于缺乏 GLP-1RAs 對胰酶影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，并且脂肪酶檢測方法不同，這 10   項頭對頭研究無法區(qū)別不同 GLP-1RAs 對胰腺炎的影響。

4. 免疫原性：GLP-1RAs 作為一種肽類具有免疫原性，產(chǎn)生過敏反應(yīng)可能導(dǎo)致藥物失效。受試者體內(nèi)最常檢測到抗 exenatide   抗體，且艾塞那肽（每周一次）抗體滴度 比艾塞那肽（每日兩次）更高，抗利拉魯肽抗體也有報道，但抗 GLP-1RAs   抗體并未影響藥物降糖效果。T-emerge 2 試驗中有 49% 受試者產(chǎn)生抗他司魯肽抗體，全身過敏反應(yīng)發(fā)生率高達 6%。

5. 注射部位過敏反應(yīng)：指藥物注射部位出現(xiàn)結(jié)節(jié)、瘙癢、紅斑等癥狀。艾塞那肽（每周一次）、比利拉魯肽、度拉糖肽注射部位過敏反應(yīng)發(fā)生率更高。

給藥方法

目前 GLP-1RAs 均為針頭注射給藥，艾塞那肽使用 23 號針頭，利拉魯肽使用更細一些的 32 號針頭。頭對頭研究發(fā)現(xiàn)受試者傾向于使用細針頭減輕疼痛。

作者認為研究結(jié)果存在一定局限性：納入的臨床試驗數(shù)量不多，多數(shù)為開放、非盲設(shè)計，治療時間短，受試者無糖尿病主要并發(fā)癥，因此關(guān)于  GLP-1RAs 尚有許多問題有待解決。比如阿必魯泰和度拉糖肽于 2014 年才批準上市，需要收集更多臨床數(shù)據(jù)評價藥物療效。

正在研究階段的  GLP-1RAs 口服和吸入制劑、ITCA 650 滲透泵系統(tǒng)，這些新的給藥途徑可望被更多患者接受。 將胰島素和 GLP-1RAs   按一定比例制成復(fù)合制劑，不僅有協(xié)同降糖作用，GLP-1RAs   減輕體重和低血糖發(fā)生危險低的優(yōu)點還可以部分抵消胰島素增加體重和低血糖的副作用。另外，胰島素和 GLP-1RAs 復(fù)合制劑治療 1 型糖尿病的研究也正在進行中。

臨床醫(yī)師應(yīng)考慮不同 GLP-1RAs 特點，結(jié)合患者意愿，選擇合適的 GLP-1RAs 制定個體化治療方案。

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