7 種 GLP
胰高糖素樣肽 -1(GLP-1)屬于腸促胰島素家族,其分泌受進食活動調(diào)節(jié),具有血糖濃度依賴性降糖效應(yīng)。GLP-1 受體激動劑(GLP-1RAs)能模擬 GLP-1 生理作用,延長作用時間。近十年來許多 GLP-1RAs 研制成功并用于治療 2 型糖尿病。
來自丹麥哥本哈根大學(xué) Madsbad 教授對 10 項 T2DM 臨床試驗進行了分析總結(jié),從藥物療效、安全性等方面比較不同 GLP-1RAs 特點。文章發(fā)表在 Diabetes, Obesity and Metabolism 雜志。
這 10 項臨床研究包括 9 項三期臨床試驗:DURATION-1、DURATION-5、DURATION-6、LEAD-6、GetGoal-X、HARMONY 7、AWARD-6、T-emerge 2、紀立農(nóng)教授等人的研究,對不同 GLP-1RAs 進行隨機對照研究;還有 1 項二期試驗比較兩種 GLP-1RAs 藥效學(xué)。
三期試驗主要觀察終點均為糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的改變,二期試驗為餐后血糖水平的改變。各試驗受試者具有相似的基線特征:年齡 55-61 歲,糖尿病平均患病時間 6-9 年,HbA1c 水平 8.0%-8.7%,血糖 9.1-9.9 mmol/L,體重 91-102 kg。
涉及到的 7 種 GLP-1RAs 根據(jù)受體激動時間長短分為短效和長效制劑,短效制劑包括艾塞那肽(每日兩次)和利西拉肽(每日一次),長效制劑包括利拉魯肽(每日一次)、艾塞那肽(每周一次)、阿必魯泰(每周一次)、度拉糖肽和他司魯肽。其中他司魯肽由于出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)和胃腸道副作用而終止臨床試驗,但為了得到關(guān)于 GLP-1RAs 完整研究資料,并未將他司魯肽的數(shù)據(jù)剔除。主要研究結(jié)果如下:
血糖變化
所有臨床研究均觀察到 HbA1c 水平顯著降低,其中利拉魯肽比艾塞那肽、阿必魯泰降低得更明顯,而度拉糖肽同利拉魯肽相比無明顯差別。短效制劑由于延遲胃排空,主要降低餐后血糖。長效制劑促進胰腺分泌生長抑素,促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌,使 24 小時血糖曲線下移,空腹血糖也隨之降低,因此使用長效制劑的降糖益處更大。
對體重的影響
7 種 GLP-1RAs 都有降低體重作用,其中利拉魯肽和艾塞那肽(每天兩次)體重降低程度相似,且比艾塞那肽(每周一次)、阿必魯泰、度拉糖肽顯著。關(guān)于 GLP-1RAs 如何抑制食欲從而降低體重的確切機制存在爭議,但已證實外周和中樞 GLP-1 受體均參與這一過程。
心血管保護作用
1. 血壓:GLP-1RAs 降低收縮壓和舒張壓,但在 10 項臨床研究中,不同種類 GLP-1RAs 對血壓的影響并無明顯差異。
2. 心率:GLP-1RAs 提高靜息心率,可能與竇房結(jié)中 GLP-1 受體激活有關(guān),也可能與血管擴張和血壓下降引起的神經(jīng)反射有關(guān)。
三期試驗中艾塞那肽(每天兩次)比艾塞那肽(每周一次)、利拉魯肽心率提高幅度小,利西拉肽和阿必魯泰在臨床治療中未觀察到心率提高情況出現(xiàn)。對二期試驗受試者行 24 小時動態(tài)心電監(jiān)測,發(fā)現(xiàn)治療 8 周后利拉魯肽提高心率基線 9 bpm、利西拉肽心率基線提高 3 bpm,其中利拉魯肽主要提高夜間心率,利西拉肽提高白天心率。
安全性和耐受性
1. 胃腸道反應(yīng):最常見的副作用是胃腸功能紊亂,特別是惡心、嘔吐和腹瀉。短效和長效制劑作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體,增加飽腹感,同時也會引起惡心。艾塞那肽(每周一次)、阿必魯泰比利拉魯肽、艾塞那肽(每日兩次)惡心發(fā)生率低。他司魯肽(每周一次) 惡心發(fā)生率最高,10 mg 劑量為 53%,20 mg 劑量達 59%,而艾塞那肽(每日兩次)發(fā)生率為 35%。
2. 對降鈣素和甲狀腺的影響:嚙齒類動物模型中觀察到 GLP-1RAs 具有促進降鈣素釋放、潛在致甲狀腺腫瘤作用,但臨床試驗中并未證實 GLP-1RAs 與甲狀腺腫瘤之間存在因果關(guān)系。將頭對頭研究數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)受試者平均降鈣素水平無大幅改變,只有一例甲狀腺乳頭狀癌(AWARD-6 中利拉魯肽治療組)。
3. 胰腺炎:美國和歐洲的藥物管理局均重視 GLP-1RAs 潛在致胰腺炎作用。只有 HARMONY 研究報道了 3 例胰腺炎,阿必魯泰治療組 1 例,利拉魯肽治療組 2 例。由于缺乏 GLP-1RAs 對胰酶影響的相關(guān)數(shù)據(jù),并且脂肪酶檢測方法不同,這 10 項頭對頭研究無法區(qū)別不同 GLP-1RAs 對胰腺炎的影響。
4. 免疫原性:GLP-1RAs 作為一種肽類具有免疫原性,產(chǎn)生過敏反應(yīng)可能導(dǎo)致藥物失效。受試者體內(nèi)最常檢測到抗 exenatide 抗體,且艾塞那肽(每周一次)抗體滴度 比艾塞那肽(每日兩次)更高,抗利拉魯肽抗體也有報道,但抗 GLP-1RAs 抗體并未影響藥物降糖效果。T-emerge 2 試驗中有 49% 受試者產(chǎn)生抗他司魯肽抗體,全身過敏反應(yīng)發(fā)生率高達 6%。
5. 注射部位過敏反應(yīng):指藥物注射部位出現(xiàn)結(jié)節(jié)、瘙癢、紅斑等癥狀。艾塞那肽(每周一次)、比利拉魯肽、度拉糖肽注射部位過敏反應(yīng)發(fā)生率更高。
給藥方法
目前 GLP-1RAs 均為針頭注射給藥,艾塞那肽使用 23 號針頭,利拉魯肽使用更細一些的 32 號針頭。頭對頭研究發(fā)現(xiàn)受試者傾向于使用細針頭減輕疼痛。
作者認為研究結(jié)果存在一定局限性:納入的臨床試驗數(shù)量不多,多數(shù)為開放、非盲設(shè)計,治療時間短,受試者無糖尿病主要并發(fā)癥,因此關(guān)于 GLP-1RAs 尚有許多問題有待解決。比如阿必魯泰和度拉糖肽于 2014 年才批準上市,需要收集更多臨床數(shù)據(jù)評價藥物療效。
正在研究階段的 GLP-1RAs 口服和吸入制劑、ITCA 650 滲透泵系統(tǒng),這些新的給藥途徑可望被更多患者接受。 將胰島素和 GLP-1RAs 按一定比例制成復(fù)合制劑,不僅有協(xié)同降糖作用,GLP-1RAs 減輕體重和低血糖發(fā)生危險低的優(yōu)點還可以部分抵消胰島素增加體重和低血糖的副作用。另外,胰島素和 GLP-1RAs 復(fù)合制劑治療 1 型糖尿病的研究也正在進行中。
臨床醫(yī)師應(yīng)考慮不同 GLP-1RAs 特點,結(jié)合患者意愿,選擇合適的 GLP-1RAs 制定個體化治療方案。
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網(wǎng)址: 7 種 GLP http://m.u1s5d6.cn/newsview913242.html
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