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01丹麥哥本哈根大學(xué)科學(xué)家在《自然》雜志發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)鍵臨床前研究，開發(fā)了一款具有創(chuàng)新雙重機(jī)制的在研減重療法GLP-1–MK-801。

02與司美格魯肽相比，GLP-1–MK-801展現(xiàn)出更優(yōu)異的減重效果，有望為現(xiàn)有減重領(lǐng)域帶來更進(jìn)一步的突破。

03該藥物通過同時靶向GLP-1與NMDA受體產(chǎn)生協(xié)同作用，達(dá)到減重的效果，且無脂體重?fù)p失8%。

04另一方面，GLP-1–MK-801治療上調(diào)了與突觸可塑性相關(guān)的基因，顯示該藥物對突觸可塑性的影響可能是長期的。

05然而，該藥物的長期有效性和安全性還需要進(jìn)一步驗(yàn)證，未來相關(guān)藥物的開發(fā)與改善仍有待探索。

以上內(nèi)容由騰訊混元大模型生成，僅供參考

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

今日，丹麥哥本哈根大學(xué)諾和諾德基金會基礎(chǔ)代謝研究中心的科學(xué)家在頂尖科研雜志《自然》發(fā)布一項(xiàng)關(guān)鍵臨床前研究。該公司所開發(fā)的一款具有創(chuàng)新雙重機(jī)制的在研減重療法GLP-1–MK-801展現(xiàn)較司美格魯肽（semaglutide）更為優(yōu)異的減重效果，有望為現(xiàn)有減重領(lǐng)域帶來更進(jìn)一步的突破。

兩種已知的減重相關(guān)信號通路

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種主要在人體腸道中產(chǎn)生的激素，它最初被發(fā)現(xiàn)能夠刺激胰島素大量分泌，因此相關(guān)藥物被開發(fā)用以治療糖尿病。然而后來研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑似乎并不只是靠它在腸道或胰腺中的作用來減肥的。研究顯示，GLP-1受體激動劑可以刺激大腦中暴露于血液循環(huán)區(qū)域（即腦干和下丘腦）表達(dá)該受體的神經(jīng)元，尤其可以抑制與“獎賞回路（reward pathway）”相關(guān)的多巴胺信號通路，這一回路會讓我們對高糖和高脂食物產(chǎn)生強(qiáng)烈的渴望。因此GLP-1受體激動劑能夠具有抑制食欲、調(diào)控飲食和獎賞感的效果。另一項(xiàng)與減重相關(guān)的通路則是由N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體所介導(dǎo)。NMDA受體與神經(jīng)遞質(zhì)分子谷氨酸結(jié)合時，在調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性方面發(fā)揮著重要作用。突觸可塑性指的是一種能夠通過加強(qiáng)或削弱神經(jīng)元之間的連接，以根據(jù)環(huán)境調(diào)整神經(jīng)元之間通信的過程?；驕y序分析顯示，NMDA受體和谷氨酸信號傳導(dǎo)也與肥胖有關(guān)。過往曾有科學(xué)家嘗試靶向NMDA受體進(jìn)行減重治療，然而由于過往這類藥物對大腦中的NMDA受體進(jìn)行無差別的抑制，因此經(jīng)常導(dǎo)致諸如體溫過高（hyperthermia）和過度活動（hyperlocomotion）的副作用，進(jìn)而導(dǎo)致這類藥物開發(fā)的停滯。

▲GLP-1–MK-801的作用機(jī)制（圖片來源：參考資料[2]）

靶向雙重機(jī)制達(dá)成協(xié)同減重療效

在本篇《自然》論文中，科學(xué)家開發(fā)了一種將NMDA受體拮抗劑（MK-801）與GLP-1類似物通過可裂解的二硫鍵結(jié)合的雙模式化合物GLP-1–MK-801，希望可以借此增強(qiáng)NMDA受體拮抗劑在富含GLP-1受體的大腦食欲調(diào)節(jié)區(qū)域中的治療潛力，并同時減輕與NMDA受體拮抗劑非限制性結(jié)合相關(guān)的副作用。GLP-1–MK-801僅在與GLP-1受體結(jié)合并被細(xì)胞內(nèi)化后，MK-801才會被激活，并在隨后減弱神經(jīng)元的興奮性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，同時靶向GLP-1與NMDA受體產(chǎn)生協(xié)同作用。與單獨(dú)使用GLP-1類似物和其他GLP-1受體激動劑相比，GLP-1–MK-801在體內(nèi)的代謝過程相似，但在減輕小鼠的體重方面更為有效。在14天的治療期內(nèi)，GLP-1–MK-801組的小鼠經(jīng)載體校正的體重降低了23.2%，且其食物攝入量也較接受載體、GLP-1或MK-801單藥治療的小鼠減少。GLP-1–MK-801使小鼠的體脂量減少45%，同時無脂體重?fù)p失8%。相比之下，GLP-1使體脂量減少22%，無脂體重減少4%。GLP-1–MK-801組小鼠的血漿膽固醇水平亦產(chǎn)生顯著下降。

▲GLP-1–MK-801顯著降低小鼠體重、食物攝入量、膽固醇水平等指標(biāo)（圖片來源：參考資料[1]）

值得注意的是，與同時接受GLP-1和MK-801治療的小鼠相比，GLP-1–MK-801組小鼠的食物攝入量并無顯著差異，但卻具有更優(yōu)的減重效果。該結(jié)果顯示GLP-1–MK-801可通過同時影響小鼠能量的攝入與消耗來達(dá)到減重的效果。此外，測序分析顯示，GLP-1–MK-801改變了與GLP-1和MK-801相關(guān)信號通路基因的表達(dá)，顯示這兩種受體系統(tǒng)之間可能存在協(xié)同作用。

▲GLP-1–MK-801改變了與GLP-1和MK-801相關(guān)信號通路基因的表達(dá)（圖片來源：參考資料[1]）

安全性方面，GLP-1–MK-801治療不影響小鼠血漿天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平，這兩個指標(biāo)是肝臟受損的生物標(biāo)志物。此外，沒有觀察到接受治療小鼠在心律、動脈血壓上的不良影響，且其心臟重量保持不變。此外，也沒有在接受GLP-1–MK-801治療的小鼠中觀察到體溫過高與過動的不良反應(yīng)。

下一步需要回答的問題

值得一提的是，研究人員也將GLP-1–MK-801與司美格魯肽進(jìn)行比較，并發(fā)現(xiàn)GLP-1–MK-801具有更好的減重效果，并能更持久地減少小鼠的食物攝入。由于GLP-1–MK-801治療還上調(diào)了與突觸可塑性相關(guān)的基因，這個結(jié)果表示該藥物對突觸可塑性的影響可能是長期的。然而實(shí)驗(yàn)中小鼠僅接受治療兩周，因此該藥物的長期有效性和安全性還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。如果GLP-1–MK-801具有持續(xù)作用，將有望降低日后患者長期接受治療的負(fù)擔(dān)。

▲與司美格魯肽相較，GLP-1–MK-801顯著降低小鼠的體重與食物攝入量（圖片來源：參考資料[1]）

此外，對于在GLP-1–MK-801治療中所觀察到GLP-1受體激動和NMDA受體拮抗在減重與代謝相關(guān)的協(xié)同作用的具體機(jī)制也有待進(jìn)一步厘清，這將有助于未來相關(guān)藥物的開發(fā)與改善。另一方面，GLP-1–MK-801的進(jìn)一步開發(fā)也有待科學(xué)家對該藥物的給藥方案進(jìn)行優(yōu)化，以達(dá)成最佳的減脂、肌肉量維持和藥物成本結(jié)果。無論如何，該研究創(chuàng)新的藥理學(xué)策略以及藥物調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性的發(fā)現(xiàn)著實(shí)為減重領(lǐng)域帶來關(guān)鍵性的進(jìn)展。讓我們期待相關(guān)藥物能夠早日獲得轉(zhuǎn)化，為更多肥胖、代謝疾病患者帶來更有效、安全的療法。參考資料：[1] Petersen, J., Ludwig, M.Q., Juozaityte, V. et al.GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07419-8[2] Dual-action obesity drug rewires brain circuits forappetite. Retrieved May 15, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-01352-6

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網(wǎng)址: 減重效果超越GLP http://m.u1s5d6.cn/newsview511429.html