在尋找治療人類疾病的新療法過程中，一個寶貴的靈感來源于運動的有益影響。運動在一系列人類疾病的臨床前模型中表現(xiàn)出了巨大的效果，而運動模擬是一種新興的治療方式，旨在增強或模擬體育鍛煉的有益效果。運動模擬物的開發(fā)在疾病預(yù)防和治療應(yīng)用方面具有巨大潛力，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域。2021年11月澳大利亞墨爾本大學(xué)的研究人員于《Nature Reviews Drug Discovery》雜志發(fā)表了一篇原名為“Exercise mimetics: harnessing the therapeutic effects of physical activity”的綜述。作者討論了與體力活動相關(guān)的分子機制和信號通路，總結(jié)了運動模擬物開發(fā)的新興治療目標(biāo)和策略，以及相關(guān)的機遇和挑戰(zhàn)?，F(xiàn)介紹如下：

增加體力活動在預(yù)防和改善一系列疾病方面顯示出積極作用，包括阿爾茨海默病、癌癥、糖尿病和心腦血管疾病等。治療性運動模擬物的概念已被提出，作為一種新的療法，旨在模擬或增強身體鍛煉的有益效果?？紤]到體力活動已被證明對很多人類疾病具有保護(hù)和治療作用，包括神經(jīng)和精神疾病、心血管疾病、炎癥和腫瘤，因此運動模擬物的潛在效用是巨大的。

1.治療性運動模擬物的概念

運動模擬物被認(rèn)為是一類新的療法，用來模擬或增強身體鍛煉的有益效果。運動模擬物的概念就好比將運動裝在藥丸中，甚至裝在瓶子中。理論上講，運動可以影響身體的每個器官（圖1），而運動模擬物的功效取決于它們所針對的器官或細(xì)胞群。

圖1. 運動對全身器官和系統(tǒng)的影響

2.運動對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療作用

運動對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵治療作用是增強細(xì)胞可塑性，尤其是成人神經(jīng)再生和突觸可塑性（圖2）。盡管關(guān)于健康成人大腦神經(jīng)再生的數(shù)量存在一定爭議，但有證據(jù)表明，它確實發(fā)生在特定的細(xì)胞生態(tài)位中，包括在海馬的齒狀回和室下區(qū)。來自動物模型的證據(jù)表明，成年海馬神經(jīng)再生有助于特定的認(rèn)知過程，包括記憶形成過程中的模式分離。因此，在原本健康的大腦中增加成人神經(jīng)再生可以增強特定的認(rèn)知和感覺過程。

圖2. 運動相關(guān)的分子途徑和信號系統(tǒng)

在受損的大腦中，例如中風(fēng)或創(chuàng)傷性腦損傷后，神經(jīng)元也可以遷移到受損區(qū)域并促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，這可以通過運動干預(yù)進(jìn)一步增強，運動干預(yù)可以增強齒狀回神經(jīng)元的生成。此外，運動誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性涉及多個因素，包括運動干預(yù)本身的性質(zhì)（短期還是長期）、性別、激素、遺傳變異和基礎(chǔ)健康水平。  

不同的分子和信號通路與運動后成人神經(jīng)再生和突觸活動的增強有關(guān)。這些分子包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、原肌球蛋白相關(guān)激酶B（TrkB）和相關(guān)神經(jīng)營養(yǎng)素受體信號通路，以及谷氨酸能、5-羥色胺能、多巴胺能和腎上腺素能信號。在細(xì)胞水平上，這些分子和信號通路對膠質(zhì)生成、神經(jīng)生成、突觸生成和血管生成的影響會導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能的改變，最終導(dǎo)致包括認(rèn)知在內(nèi)的大腦功能的增強。  

成人神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性的增強與認(rèn)知能力的增強有關(guān)，這可能是運動模擬物的關(guān)鍵治療效果。運動模擬物的治療靶點可以通過對神經(jīng)再生和突觸可塑性以及其他細(xì)胞過程，直接或間接地促進(jìn)認(rèn)知功能增強。

3.潛在的分子介質(zhì)和治療靶點

3.1 BDNF

運動可以增強BDNF的表達(dá)，這對于神經(jīng)元存活、增殖、成熟和生長起著至關(guān)重要的作用。事實上，運動增加了成年大鼠幾個腦區(qū)的BDNF mRNA水平，并且被認(rèn)為是體育鍛煉對成人神經(jīng)再生和認(rèn)知增強的關(guān)鍵變量。BDNF已被發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病、亨廷頓病和其他腦部疾病的臨床前模型中產(chǎn)生有益作用。  

BDNF主要通過其受體，尤其是TrkB受體發(fā)揮作用，啟動絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt、GTPases和磷脂酶Cγ（PLCγ）細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)的下游轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，這些途徑能夠單獨誘導(dǎo)或者協(xié)同調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。  

在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙動物模型中，體育鍛煉通過增強海馬細(xì)胞可塑性、線粒體功能和BDNF表達(dá)，改善了精神和認(rèn)知。同樣，在母體分離和相關(guān)早期生活壓力的臨床前模型中，運動改善了焦慮和抑郁樣行為、血清素水平和細(xì)胞可塑性，所有這些都與BDNF表達(dá)的變化有關(guān)。  

奇怪的是，研究發(fā)現(xiàn)運動對BDNF基因轉(zhuǎn)錄和翻譯后調(diào)節(jié)的影響可能具有性別依賴性，在雄性小鼠中表現(xiàn)出更大的反應(yīng)。因此，考慮到性別差異以及運動誘導(dǎo)BDNF釋放的來源和機制，需要進(jìn)一步研究制定個性化的運動干預(yù)方法。

3.2 神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽

神經(jīng)營養(yǎng)因子（包括BDNF）和谷氨酸在調(diào)節(jié)發(fā)育和細(xì)胞可塑性中相互作用。谷氨酸能神經(jīng)可以刺激BDNF的產(chǎn)生，BDNF反過來可以改變神經(jīng)元的谷氨酸敏感性、Ca2+穩(wěn)態(tài)和最終的神經(jīng)元可塑性。在海馬中，BDNF促進(jìn)谷氨酸能突觸的可塑性，即長時程增強（long-term potentiation，LTP），直接促進(jìn)長期記憶儲存。  

最近，人們探索了5-羥色胺（5-HT）在海馬神經(jīng)再生中的作用，發(fā)現(xiàn)它是運動誘導(dǎo)成人神經(jīng)再生的關(guān)鍵介質(zhì)。色氨酸羥化酶2缺陷小鼠的大腦5-HT完全喪失，表現(xiàn)為運動誘導(dǎo)的神經(jīng)元增殖受損，說明中樞5-羥色胺在調(diào)節(jié)成人小鼠運動的有益效果方面發(fā)揮著重要作用。  

此外，運動已被證明可以增加人類和大鼠下丘腦的神經(jīng)肽Y（NPY）水平，而NPY濃度與雄性大鼠的抑郁樣行為之間具有很強的負(fù)相關(guān)。小鼠NPY的缺乏可導(dǎo)致焦慮增加、認(rèn)知障礙和海馬突觸可塑性改變。

3.3 非編碼RNA

非編碼RNA（ncRNA）是指不編碼蛋白質(zhì)的RNA，具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，是當(dāng)前熱門的成藥靶點之一。研究得最好的一類ncRNA是microRNA（miRNA），它可以通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)來發(fā)揮作用。研究表明，運動可以調(diào)節(jié)各種ncRNA的表達(dá)。長非編碼RNA（lncRNA）也被證明對體育鍛煉有反應(yīng)，lncRNA具有巨大的治療潛力。lncRNA可以通過反義寡核苷酸和具有RNA結(jié)合位點的小分子，為開發(fā)新的高度特異性藥物提供廣泛的機會。

miRNA參與了體育鍛煉改善阿爾茨海默病的進(jìn)程中。事實上，阿爾茨海默病中報告的miRNA特征與體育鍛煉后恢復(fù)的miRNA之間有所重疊，因此有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以確定基于相關(guān)miRNA的潛在藥物靶點。  

此外，在創(chuàng)傷性腦損傷的動物模型中發(fā)現(xiàn)，體力活動可以顯著改善認(rèn)知功能，這與海馬miR-21和miR-34的改變有關(guān)。同樣，如果在創(chuàng)傷性腦損傷前有著良好的運動習(xí)慣，可以改變受損小鼠大腦皮層中特定miRNA的表達(dá)，這表明運動可能在促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮作用。

3.4 其他表觀遺傳靶點

有大量證據(jù)表明，認(rèn)知刺激、體育鍛煉和其他形式的經(jīng)驗可以在廣泛的細(xì)胞和組織中誘發(fā)表觀遺傳變化，這些變化可能包括DNA修飾、組蛋白修飾以及非編碼RNA修飾。DNA修飾（包括甲基化）可以為多種治療方法提供特定的分子靶點，包括基于CRISPR的表觀遺傳編輯工具。類似地，組蛋白修飾也可以具有治療靶向性，現(xiàn)有藥物包括組蛋白脫乙酰酶抑制劑。  

然而，開發(fā)針對表觀遺傳修飾的藥物存在許多重大挑戰(zhàn)。首先，表觀遺傳修飾在時空上是動態(tài)的，它們可以在不同的細(xì)胞群體中隨時間而變化。這使得我們很難知道哪些表觀遺傳修飾作為靶點，以及是否通過組織特異性（甚至可能是細(xì)胞特異性）方法來實現(xiàn)。其次，表觀遺傳調(diào)控機制在各種組織中的廣泛存在，意味著藥物的副作用可能很大。盡管如此，這些并不是不可逾越的障礙，以表觀遺傳介質(zhì)為目標(biāo)的運動模擬物可能對一系列疾病產(chǎn)生治療潛力。

3.5 VEGF和其他與血管生成相關(guān)的分子

體育鍛煉可以引起心血管系統(tǒng)的重大變化，包括血管生成和其他形式的血管可塑性，其中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是其中的關(guān)鍵分子。  

運動誘導(dǎo)成年海馬神經(jīng)再生必需VEGF，因為外周阻斷VEGF能夠抑制運動誘導(dǎo)的神經(jīng)再生。VEGF也被證明是運動誘導(dǎo)抗抑郁作用的決定因素，因為服用VEGF受體抑制劑可阻止運動誘導(dǎo)的抑郁樣行為改善。  

運動誘導(dǎo)的VEGF在預(yù)防中風(fēng)和相關(guān)疾病方面起著關(guān)鍵作用，因為這些疾病的主要特征是腦循環(huán)中斷，從而導(dǎo)致一連串的腦血管事件。中風(fēng)前的短時間運動，就可以改善中風(fēng)對運動能力的不利影響，減少了梗死面積，增加了存活細(xì)胞的數(shù)量，這些都與VEGF的水平升高相關(guān)，這可能是通過促進(jìn)VEGF信號來改善腦血管效能。

3.6 肌肉代謝

體育鍛煉的主要影響是增加各種肌肉的活動，尤其是心臟和骨骼肌。因此，肌肉可被視為運動中的主要信號器官和代謝通信器，而肌動蛋白是由運動啟動的分子和細(xì)胞級聯(lián)中的關(guān)鍵靶點。越來越多的證據(jù)表明，體力活動對大腦的影響至少部分是通過肌動蛋白的產(chǎn)生和信號傳導(dǎo)來實現(xiàn)的，這與大腦的健康息息相關(guān)。  

肌動蛋白可以作用于廣泛的器官和系統(tǒng)，其中最顯著的是大腦。肌動蛋白在增強認(rèn)知和行為方面的有益作用已被發(fā)現(xiàn)涉及鳶尾素、組織蛋白B、IL-6、BDNF、乳酸和犬尿喹啉酸等分子。

3.7 腸道菌群

有明確證據(jù)表明，體育鍛煉可以調(diào)節(jié)腸道微生物群，主要有益結(jié)果包括改善一般腸道健康，增加微生物群落多樣性，產(chǎn)生短鏈脂肪酸以及調(diào)節(jié)腸道微生物群落組成。  

腸道微生物群被認(rèn)為是運動與神經(jīng)退行性疾病之間溝通的橋梁，主要是因為其能夠增強認(rèn)知。術(shù)前鍛煉不僅能夠預(yù)防術(shù)后常見的認(rèn)知功能下降，而且還能改善腸道微生物群中的多樣性，改善手術(shù)引起的腸道失調(diào)。在阿爾茨海默病模型中，運動能夠改善認(rèn)知功能和疾病的病理標(biāo)記物，同時產(chǎn)短鏈脂肪酸的微生物群增加，這被證明部分介導(dǎo)了認(rèn)知結(jié)果。

3.8 外泌體和其他細(xì)胞外囊泡

細(xì)胞外囊泡（外泌體）是一組異質(zhì)的球形類脂膜，能夠在細(xì)胞之間容納和運輸生物材料（包括DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)分子），是運動有益作用的一個主要潛在介質(zhì)。運動后，細(xì)胞外囊泡中的各種基因和蛋白質(zhì)含量增加，在傳播骨骼肌中的收縮分子方面發(fā)揮著重要作用。

3.9 其他潛在分子靶點

有大量證據(jù)表明，體力活動可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，HPA軸功能障礙與認(rèn)知受損之間存在關(guān)聯(lián)。另外，骨骼肌中的第二信使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）途徑可能是驅(qū)動運動的關(guān)鍵靶點，cGMP因其對突觸可塑性和記憶過程的影響，以及作為阿爾茨海默病認(rèn)知增強劑的治療潛力，已經(jīng)成為許多神經(jīng)科學(xué)家關(guān)注的焦點。

4.展望

隨著全球疾病負(fù)擔(dān)的不斷加重和醫(yī)療費用的不斷攀升，我們迫切需要在如何預(yù)防和治療人類疾病方面取得突破。在許多臨床領(lǐng)域，例如神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)，新型藥物的開發(fā)已經(jīng)放緩。因此，除了現(xiàn)有的藥物開發(fā)方法外，還需要新的策略，數(shù)十年的基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)研究提供了真正的治療靶點“寶庫”。運動模擬物為藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)提供了一種創(chuàng)新的方法（圖3），它可以應(yīng)用于廣泛的疾病領(lǐng)域，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病?，F(xiàn)已確定了許多與運動相關(guān)的新分子靶點，揭示了疾病預(yù)防和治療的潛在新方法。

圖3. 運動模擬物的研發(fā)  

“論腫道麻”述評

為了開發(fā)新的運動模擬物，在分子、細(xì)胞和系統(tǒng)水平上研究體力活動治療效果的機制至關(guān)重要。目前，運動模擬物的靶點和分子機制仍處于起步階段，對于許多分子靶點，因果關(guān)系與相關(guān)性尚未確定。因此，需要進(jìn)一步的研究，以系統(tǒng)地篩選參與調(diào)節(jié)運動有益效果的分子。毫無疑問，將有許多其他種類的分子靶點被確定用于潛在的運動模擬物的開發(fā)，可能包括小分子藥物、肽、抗體、非編碼RNA、反義寡核苷酸和表觀遺傳編輯結(jié)構(gòu)等。當(dāng)務(wù)之急是在分子、細(xì)胞和系統(tǒng)層面上建立更詳細(xì)和全面的模型，說明體育鍛煉如何影響身體、大腦和其他關(guān)鍵器官。單細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)步，包括表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，使這些機制能夠被精確地描繪出來。

運動模擬物可能在眾多的人類疾病中發(fā)揮作用，其中一個主要應(yīng)用是治療腦部疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、精神分裂癥、抑郁癥和其他神經(jīng)精神疾病。盡管運動模擬物并不是治療不同疾病的靈丹妙藥，但預(yù)計對特定疾病，甚至可能是此類疾病的亞型最有效。因此，需要從精確醫(yī)學(xué)的角度來看待運動模擬物。綜上所述，把運動裝在藥丸中雖然還處于起步階段，但是其治療潛力值得我們所有人的期待！

編譯：黃勇；述評：翁梅琳

審校：張軍，繆長虹

參考文獻(xiàn)：Gubert, C., Hannan, A.J. Exercise mimetics: harnessing the therapeutic effects of physical activity. Nat Rev Drug Discov 20, 862–879 (2021).   

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