飲食限制（DR）可以減輕體重、改善健康和延長壽命。通過控制食物供應(yīng)量和/或時(shí)間，以及調(diào)整營養(yǎng)成分可實(shí)現(xiàn)DR。由于這些因素通常在DR期間結(jié)合在一起，尚不清楚哪些是有益效果所必需的。許多靶向營養(yǎng)敏感基因通路的藥物在一天中的表達(dá)有變化，表明給藥時(shí)機(jī)至關(guān)重要。2021年5月德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員于《Nature Communications》雜志發(fā)表了一篇名為“Importance of circadian timing for aging and longevity”的綜述，作者對飲食和藥物干預(yù)如何通過影響能量攝入和晝夜節(jié)律促進(jìn)健康壽命進(jìn)行了討論。

衰老是慢性病（包括肥胖、糖尿病、癌癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾?。┑闹饕ｋU(xiǎn)因素。目前，老齡化研究的重點(diǎn)是縮短壽命與健康壽命之間的差距。健康壽命的生物標(biāo)記物包括：代謝物（葡萄糖、膽固醇、脂肪酸）水平、生物學(xué)過程（炎癥、自噬、衰老、血壓）和生物學(xué)功能（行為、認(rèn)知、心血管表現(xiàn)、健康和虛弱）。動(dòng)物研究表明，衰老過程可通過遺傳基因、營養(yǎng)和藥理學(xué)干預(yù)來實(shí)現(xiàn)。

飲食限制可以廣泛地提高壽命和健康水平，可能通過晝夜節(jié)律系統(tǒng)介導(dǎo)。本文回顧了動(dòng)物模型和人體試驗(yàn)的文獻(xiàn)，評估了喂養(yǎng)模式和食物質(zhì)量對晝夜節(jié)律、健康和壽命的影響。最后，討論了晝夜節(jié)律醫(yī)學(xué)的概念，認(rèn)為這是制定抗衰老措施的一個(gè)機(jī)會(huì)。

晝夜節(jié)律與衰老

哺乳動(dòng)物中，晝夜節(jié)律系統(tǒng)控制每日（約24小時(shí)）的行為和生理節(jié)律。位于下丘腦視上核（SCN）的中央生物鐘通過體液和神經(jīng)信號同步全身組織中的外周生物鐘。葡萄糖、脂肪酸和膽固醇代謝通路受晝夜節(jié)律控制，生物鐘基因的破壞會(huì)使健康狀況惡化。此外，由于與中央生物鐘基因的直接串?dāng)_，與衰老相關(guān)的營養(yǎng)敏感通路的組件表現(xiàn)出組織特異性振蕩（圖1-2）。

圖1.晝夜節(jié)律生物鐘、營養(yǎng)敏感和代謝通路的分子組成之間的串?dāng)_

圖2.受飲食干預(yù)調(diào)節(jié)的衰老相關(guān)通路呈晝夜節(jié)律振蕩

內(nèi)分泌系統(tǒng)也受晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。人類胰島素、生長激素釋放肽、脂聯(lián)素和皮質(zhì)醇在上/下午升高，而褪黑素、促甲狀腺素、泌乳素、瘦素、生長激素（GH）和成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF-21）在夜間升高。這些激素調(diào)節(jié)進(jìn)食和睡眠，并同步內(nèi)源性生物鐘。

晝夜節(jié)律的系統(tǒng)性影響與衰老直接相關(guān)。高振幅的晝夜節(jié)律有利于健康和延長壽命，而隨著正常衰老，晝夜節(jié)律的振幅降低，常表現(xiàn)出相移。此外，老齡動(dòng)物在光/暗周期的周期轉(zhuǎn)換/同步性方面存在缺陷，損害了生物體預(yù)測和適應(yīng)環(huán)境變化的能力。

內(nèi)部生物鐘和環(huán)境變化不匹配對生存有害。生物鐘基因有缺陷的嚙齒類壽命短。而使晝夜節(jié)律恢復(fù)正常的措施可以改善壽命。衰老如何干擾內(nèi)部生物鐘功能是一個(gè)懸而未決的問題，但了解生理和代謝的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)可能為設(shè)計(jì)和實(shí)施抗衰老措施提供新見解。

動(dòng)物模型中的喂養(yǎng)模式

除了熱量成分，喂食時(shí)間和禁食時(shí)間也會(huì)影響健康。晝夜節(jié)律系統(tǒng)與代謝、表觀遺傳特征和年齡相關(guān)疾病之間的聯(lián)系機(jī)制仍有待闡明。此外，外周生物鐘在衰老過程中調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)的作用尚不清楚。理解飲食干預(yù)中晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)之間的機(jī)制聯(lián)系，可能會(huì)為我們提供如何在一生中實(shí)現(xiàn)最佳健康益處的見解。本文討論了動(dòng)物模型中最常用的DR范式：熱量限制（CR）、時(shí)間限制（TR）和間歇性禁食（IF）及飲食成分的變化對健康和壽命的影響（圖3）。 

圖3.飲食干預(yù)可預(yù)防慢性病并延長壽命

熱量限制（CR）

CR可延長壽命，改善組織健康。CR改善了衰老的幾個(gè)特征，包括對營養(yǎng)敏感通路的調(diào)控放松、線粒體功能障礙、自噬受損、干細(xì)胞衰老、DNA損傷和炎癥。

CR通過靶向高度保守的通路延長壽命。包括抑制IGF-1和mTOR，以及激活SIRT1、NAMPT、AMPK、FGF-21和PGC-1α信號通路（圖2a）。這些分子表現(xiàn)出組織特異性晝夜節(jié)律振蕩（圖2b和補(bǔ)充表1），其中一些反饋到生物鐘的分子成分（圖1）。

抑制胰島素/IGF-1信號通路延長了從線蟲到小鼠的壽命。IGF-1水平隨正常和過早衰老而下降，可能是對能量不足的防御反應(yīng)。IGF-1在小鼠組織中的表達(dá)振蕩。此外，在缺乏核心時(shí)鐘基因（Cry1/2-/-）小鼠中，肝臟和血液中的IGF-1節(jié)律被消除。IGF-1的下游靶點(diǎn)也顯示出組織特異性振蕩，表明全身的IGF-1信號處于晝夜節(jié)律控制之下。IGF-1可能是使外周生物鐘與喂食時(shí)間同步的信號之一；然而，IGF-1通路在整個(gè)生命周期中的晝夜調(diào)節(jié)在很大程度上未被探索。

mTOR在能量代謝中起關(guān)鍵作用，并調(diào)節(jié)蒼蠅和小鼠的晝夜節(jié)律。CR可能通過進(jìn)食/禁食周期，恢復(fù)小鼠即食喂養(yǎng)時(shí)丟失的mTOR節(jié)律性活動(dòng)。此外，禁食時(shí)核心時(shí)鐘蛋白PER2的誘導(dǎo)驅(qū)動(dòng)mTOR抑制。這表明，內(nèi)源性生物鐘和CR均調(diào)節(jié)mTOR的節(jié)律活動(dòng)。

衰老過程對核心時(shí)鐘機(jī)制影響最小，反而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄組的組織特異性重排。有趣的是，BMAL1缺陷小鼠不僅壽命縮短，還表現(xiàn)出早衰表型。令人驚訝的是，CR降低了Bmal1?/?小鼠的存活率，但未降低IGF-1和胰島素水平或改善生物鐘基因的晝夜節(jié)律。目前尚不清楚這是否是BMAL1的特異性作用，或CR是否對其他生物鐘突變小鼠也有不利影響。

對CR的組織特異性反應(yīng)增加了理解營養(yǎng)敏感通路對壽命的相對貢獻(xiàn)的復(fù)雜性。例如，有人提出激活SIRT1來調(diào)節(jié)CR對壽命的影響。然而，盡管CR增加了大多數(shù)組織中的SIRT1，但卻降低了肝臟中的SIRT1。此外，雖然SIRT1的腦特異性表達(dá)足以延長小鼠壽命，但全身SIRT1的過表達(dá)沒有這種益處。因此，關(guān)于CR對不同組織的有益作用，仍存在許多問題，其中組織特異性晝夜節(jié)律可能起重要作用（圖2和補(bǔ)充表1）。

CR方案通常受人日程安排限制，早晨提供食物。由于獲得食物的機(jī)會(huì)有限，嚙齒動(dòng)物往往會(huì)在有食物時(shí)就吃掉，從而強(qiáng)加每天的進(jìn)食和禁食周期。因?yàn)閿z入食物會(huì)同步全身的代謝功能和激素產(chǎn)生，所以進(jìn)食時(shí)機(jī)至關(guān)重要。一項(xiàng)有趣的研究發(fā)現(xiàn)，CR的長期影響可能與進(jìn)食時(shí)間無關(guān)。食物獲取時(shí)間本身的影響已成為新的探索領(lǐng)域。

時(shí)間限制（TR）

包括食物在內(nèi)的環(huán)境信號可以充當(dāng)強(qiáng)大的生物鐘誘引劑。當(dāng)將食物接觸限制在白天幾小時(shí)內(nèi)，嚙齒類動(dòng)物會(huì)增加活動(dòng)。這種TR模式也會(huì)在外周生物鐘中將晝夜節(jié)律的相位改變數(shù)小時(shí)，而對SCN沒有顯著影響。然而，TR與CR或食物的結(jié)合會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)大的刺激，能重置中樞和外周生物鐘。

小鼠在夜間（活動(dòng)期）消耗75–85%的熱量，而高脂飲食（HFD）在休息期增加約50%的攝入，這種喂食行為擾亂會(huì)導(dǎo)致HFD小鼠肥胖和糖尿病的發(fā)展。一天中只在錯(cuò)誤時(shí)間進(jìn)食會(huì)增加體重增長及對肥胖、糖尿病和心血管疾病的易感性，也會(huì)對學(xué)習(xí)和記憶產(chǎn)生負(fù)面影響。相反，將食物攝入限制在活動(dòng)期可防止HFD引起的肥胖、肝脂肪變性、高胰島素血癥和炎癥。但TR對壽命的影響有待確定。

禁食

慢性間歇性禁食（IF）包括交替24小時(shí)少量食物攝入和24小時(shí)無限制攝入，或周期性禁食（PF）幾天。在嚙齒類動(dòng)物中，IF延長壽命，可以防止肥胖、心血管疾病、高血壓、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病。GH/IGF-1信號似乎是IF效應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。IF改變了肝臟生物鐘基因的相位，但對中樞和外周生物鐘的長期影響尚不清楚。

兩餐之間的禁食期能延長小鼠壽命。當(dāng)提供與無限制喂食攝入相當(dāng)?shù)拿咳找徊停∕F）時(shí)，MF小鼠比24小時(shí)進(jìn)食的小鼠活得更長。記錄無限制地進(jìn)食模式作為每只小鼠的基線，將有助于確定強(qiáng)制喂食方案（CR、TR或IF）對其他進(jìn)食參數(shù)的影響程度。因此，需進(jìn)一步的研究來闡明食物攝入量和時(shí)間對存活率的影響。

一種模擬禁食的飲食（FMD）可以提供與長期禁食相似的益處，而不需饑餓。FMD是一種低熱量/低蛋白飲食，增強(qiáng)小鼠認(rèn)知功能，減少肥胖，改善骨質(zhì)流失，降低腫瘤發(fā)生率，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，但不延長最長壽命。FMD恢復(fù)1型糖尿?。═1D）患者的胰島素分泌，并逆轉(zhuǎn)小鼠模型中的T1D和T2D表型。此外，它還會(huì)降低循環(huán)中IGF-1、胰島素和葡萄糖水平，同時(shí)增加血漿中IGF結(jié)合蛋白1和酮體的濃度及原干細(xì)胞的數(shù)量。因此，這種模擬禁食的方法有效延長了健康期。

改變食物成分

飲食限制依從性往往會(huì)隨時(shí)間推移而降低。作為替代方案，研究探索了減少特定飲食成分，而不減少總體食物攝入量。其中兩個(gè)例子是生酮飲食（KD）和蛋白質(zhì)限制（PR）。

KD是一種低碳水化合物、高脂肪飲食。KD可延長小鼠健康壽命，并增加中位壽命，但不延長最長壽命。與HFD不同，KD不會(huì)改變進(jìn)食模式，小鼠主要在夜間進(jìn)食。這可能會(huì)增強(qiáng)組織特異性節(jié)律，有助于改善整體健康。

限制飲食中的蛋白質(zhì)或某些氨基酸也可以降低年齡相關(guān)疾病的發(fā)病率，延長壽命。在嚙齒類動(dòng)物和人類中，蛋白質(zhì)限制增加了肝臟因子FGF-21。小鼠FGF-21的過度表達(dá)通過抑制肝臟中的GH/IGF-1信號通路來延長壽命。過度表達(dá)FGF-21的小鼠具有高度的節(jié)律性。除PR外，蛋氨酸限制（MR）可以延長正常衰老和加速衰老小鼠模型的健康和壽命。補(bǔ)充甘氨酸可以模擬MR并延長嚙齒類動(dòng)物的壽命。這些研究表明，限制特定的飲食成分是在不持續(xù)CR的情況下改善代謝功能的另一可行選擇。進(jìn)一步研究需確定在一天中的最佳時(shí)間限制或補(bǔ)充是否可以擴(kuò)大其對健康和壽命的益處。

對人類健康的影響

人類的熱量限制和模擬禁食飲食

長期CR改善了人類的幾種健康標(biāo)志物，包括體重、代謝率和氧化損傷降低，心血管疾病和癌癥的發(fā)病率降低，胰島素－AKT－FOXO信號通路活性降低。

臨床試驗(yàn)表明，交替禁食可以減輕體重、改善血脂狀況、降低血壓和增加胰島素敏感性。禁食增加癌癥患者對某些化療藥的敏感性。此外，HER2陰性II/III期乳腺癌患者化療期間禁食耐受性良好，血液毒性降低。

KD可以使睡眠模式正常化，減輕體重。在健康、非肥胖、正常的睡眠者中，KD會(huì)增加慢波睡眠，減少REM睡眠。低甲硫氨酸飲食也通過增加人體循環(huán)中的FGF-21水平而帶來代謝益處。

時(shí)間限制（TR）

與瘦人相比，非瘦人在更接近褪黑素起效（標(biāo)志著每個(gè)人夜晚的開始）的1.1小時(shí)內(nèi)消耗了大部分熱量，表明食物攝入時(shí)間也是新陳代謝的關(guān)鍵方面。

限時(shí)進(jìn)食可以降低人體脂肪、空腹血糖及胰島素水平、胰島素抵抗、高脂血癥和炎癥。在一天中較早進(jìn)食，會(huì)有進(jìn)一步的好處。早吃晚餐改善了葡萄糖耐量，支持了人類晝夜節(jié)律性褪黑素和血糖控制之間的聯(lián)系。

在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中，人類的分子生物鐘可能受進(jìn)食時(shí)間調(diào)節(jié)，并可能影響血漿葡萄糖。與高熱量晚餐相比，健康者在吃高熱量早餐時(shí)表現(xiàn)出較低的葡萄糖水平，減少饑餓感，并增加飲食誘導(dǎo)的產(chǎn)熱。

晝夜節(jié)律系統(tǒng)失調(diào)的后果

基因多態(tài)性使一些人表現(xiàn)為早鳥（早睡型）或夜貓子（晚睡型）。晚睡型可能有害，因?yàn)檫@些人通常會(huì)經(jīng)歷輕微的晝夜節(jié)律失調(diào)。

研究發(fā)現(xiàn)，晚睡型與糖尿病患者更高的炎癥相關(guān)。在時(shí)差和輪班工作中，晝夜節(jié)律與環(huán)境的被迫失調(diào)會(huì)增加患2型糖尿病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

在另一項(xiàng)研究中，14名健康瘦削的年輕男性接受了更劇烈的12小時(shí)輪班失調(diào)方案。結(jié)果表明，即使在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中發(fā)生短期晝夜節(jié)律失調(diào)，人類的糖耐量也可以改變。

睡眠限制

睡眠總時(shí)間也會(huì)影響新陳代謝和健康。睡眠剝奪導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增加，夜間皮質(zhì)醇升高，白天GH水平升高。限制睡眠后，瘦素水平較低，胃饑餓素水平較高。部分睡眠剝奪后，受試者的能量攝入增加了約385千卡。由于總能量消耗或靜息代謝率沒有顯著變化，睡眠剝奪導(dǎo)致正性能量平衡，可能有助于體重增加。睡眠限制還會(huì)延長進(jìn)食時(shí)間，增加對富含能量的零食的偏好。

晝夜節(jié)律醫(yī)學(xué)：優(yōu)化治療時(shí)機(jī)

國家老齡干預(yù)研究所測試項(xiàng)目（ITP）旨在評估可能延長小鼠壽命、延緩疾病發(fā)作和功能障礙的治療方法。成功的治療包括FDA批準(zhǔn)的治療癌癥和糖尿病的藥物，如雷帕霉素（mTOR抑制劑）和二甲雙胍（AMPK激活劑）。這些藥物被歸類為熱量限制類似物（CRMs），因?yàn)樗鼈冊诓幌拗剖澄飻z入的情況下賦予CR的健康益處（圖2）。超過80%的FDA批準(zhǔn)藥物的靶點(diǎn)表現(xiàn)出每日節(jié)律。因此，劑量定時(shí)可能有助于優(yōu)化抗衰老藥物的益處（圖2,4）。

出于實(shí)際原因，在小鼠身上測試的大多藥物都是夜間給藥，可能不是最佳時(shí)機(jī)，因?yàn)檫@些藥物的靶點(diǎn)具有晝夜節(jié)律的表達(dá)。晝夜節(jié)律醫(yī)學(xué)基于以下證據(jù)：（1）晝夜節(jié)律隨年齡增加而減弱，（2）擾亂晝夜節(jié)律導(dǎo)致代謝紊亂和壽命縮短，而恢復(fù)晝夜節(jié)律促進(jìn)健康和長壽，（3）與衰老相關(guān)的通路全天都在振蕩。因此，可假設(shè)有最佳給藥時(shí)間，可以恢復(fù)目標(biāo)的適當(dāng)節(jié)律，最終導(dǎo)致壽命延長（圖4），而次優(yōu)給藥時(shí)間不會(huì)有任何益處。因此，有必要開發(fā)新的工具，在特定時(shí)間實(shí)施干預(yù)措施，同時(shí)控制頻率和數(shù)量。

圖4.晝夜節(jié)律醫(yī)學(xué)如何作為改善晝夜節(jié)律和潛在促進(jìn)壽命的優(yōu)化干預(yù)模型

許多治療衰老相關(guān)疾病的例子，如在一天中特定時(shí)間服藥，會(huì)更有效，包括癌癥、T2D和高血壓。阿司匹林被用作人類心血管疾?。–VD）的二級預(yù)防，其有效性和療效很大程度上取決于給藥時(shí)機(jī)。試驗(yàn)表明，阿司匹林在睡前比在早上服用更有效地減少人類血液凝結(jié)。65歲以上的健康老人在早餐期間服用阿司匹林會(huì)增加出血、CVD風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率。

多胺強(qiáng)調(diào)了藥學(xué)干預(yù)如何介導(dǎo)生物鐘、代謝途徑和壽命之間的串?dāng)_。補(bǔ)充亞精胺和高多胺飲食都能延長嚙齒動(dòng)物的壽命。多胺表現(xiàn)出晝夜節(jié)律振蕩，并通過調(diào)節(jié)PER2/CRY1相互作用影響晝夜節(jié)律周期。值得注意的是，多胺振蕩表現(xiàn)出衰老依賴性周期延長，可以通過飲食中補(bǔ)充多胺來逆轉(zhuǎn)。

其他延緩衰老相關(guān)疾病的潛在藥物是針對內(nèi)源性生物鐘的。在小鼠中，一種叫川陳皮素（NOB）的天然黃酮類化合物可以在不改變食物攝入、刺激能量消耗和晝夜節(jié)律活動(dòng)的情況下減少體重增加，增強(qiáng)葡萄糖和胰島素耐受性，降低脂質(zhì)含量，并改善線粒體呼吸。表明維持生物體內(nèi)強(qiáng)大的晝夜節(jié)律組織可以防止代謝紊亂。

推斷個(gè)體內(nèi)部計(jì)時(shí)的方法

已經(jīng)開發(fā)了幾種算法來識別體內(nèi)時(shí)間標(biāo)記。第一種稱為分子時(shí)間表，由大約100個(gè)從老鼠肝臟芯片數(shù)據(jù)集中識別出來的時(shí)間指示基因組成。大多數(shù)組織的全基因組數(shù)據(jù)集很少包括采集樣本的時(shí)間，為此開發(fā)了一些算法：CYCLOPS能揭示人類轉(zhuǎn)錄節(jié)律；BodyTime，用于確定人在一天中任何時(shí)候從單個(gè)血樣中采集的內(nèi)部時(shí)間；以及TimeSignature，旨在使用約40個(gè)基因來預(yù)測從血樣（±2h）中采集的內(nèi)部時(shí)間。這些都為轉(zhuǎn)化研究和個(gè)體化晝夜節(jié)律醫(yī)學(xué)提供了有希望的工具（圖4）。

晝夜節(jié)律系統(tǒng)對重置信號非常敏感。此外，延長小鼠壽命的藥物干預(yù)通常表現(xiàn)出性別二態(tài)性，并取決于治療開始的年齡，因此，也是需要考慮的重要因素。

“論腫道麻”述評

隨著人口老齡化，慢性病風(fēng)險(xiǎn)增加已成為全球公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。飲食干預(yù)，包括調(diào)節(jié)食物攝入數(shù)量和時(shí)間以及禁食期長短，已成為緩解年齡相關(guān)身體衰退和慢性病的方法。展望未來，重要的是闡明熱量限制方案的影響歸因于熱量、禁食和進(jìn)食時(shí)間的程度。此外，靶向經(jīng)DR改善的通路的藥物干預(yù)有望成為限制性飲食的替代品。了解代謝通路在一天中如何變化，可能有助于了解何時(shí)以及多久治療一次，以盡量減少耐藥性和副作用（圖4）。需要進(jìn)行系統(tǒng)研究，以確定在什么年齡治療可提供最大益處。將組織特異性晝夜節(jié)律振蕩整合到這些通路中，對于確定實(shí)施干預(yù)措施的最佳時(shí)間也至關(guān)重要。

編譯：劉配配；述評：翁梅琳

審校：張軍，繆長虹

參考文獻(xiàn)：Acosta-Rodríguez VA, Rijo-Ferreira F, Green CB, et al. Importance of circadian timing for aging and longevity. Nat Commun. (2021) 12: 2862. https://doi.org/10.1038/s41467-021-22922-6.  

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