上海中醫(yī)藥大學附屬 曙光醫(yī)院麻醉科 

慢性便秘是一種以排便次數(shù)減少、硬便、排便費力、腹脹或疼痛，持續(xù)時間不少于3個月為特征的疾病。它影響了全球約16%的人口，是大多數(shù)功能性胃腸道疾病的就診原因。嚴重慢性便秘(SCC)的特征是每周的完全自發(fā)性排便(CSBM)≤2次，其患者的生活質量下降程度與高血壓、糖尿病、心臟病或抑郁癥相當。近50%的患者對常規(guī)治療療效不完全滿意，其中SCC患者對瀉藥的反應性很差，是由于瀉藥沒有解決便秘的潛在病理生理學問題，可能無法緩解除排便減少的相關其他癥狀。

普蘆卡必利是一種高親和力的選擇性5-羥色胺4受體激動劑，具有強的腸道動力學效應，可以加速胃排空，誘導巨大的遷移性收縮，促進健康人和SCC患者的近端結腸運動。普蘆卡必利最初由世界胃腸病學會推薦，現(xiàn)已被歐洲藥品管理局和美國食品和藥物管理局批準用于治療SCC。普蘆卡必利是現(xiàn)有治療便秘的藥物中最有效的藥物。然而，普蘆卡必利會引起惡心（13.6%）、腹瀉（11.8%）、腹痛（13.7%）和頭痛（17.5%）等副作用。

針灸已被用于治療各種胃腸道疾病，尤其是在東亞國家。各種薈萃分析的結果表明，針灸對慢性便秘可能是有效的。該研究組前期的試驗結果表明，8周的電針治療在增加SCC患者CSBMs方面優(yōu)于假電針，且電針具有良好的安全性和持續(xù)效應。而由于目前的研究證據(jù)有限，與藥物相比，針灸治療慢性便秘的效果仍不確定。該研究旨在比較電針與普蘆卡必利的療效和安全性。該研究的假設是電針在提高第3-8周平均每周CSBMs≥3次的受試者的百分比方面不遜于普蘆卡必利。

方法  

研究設計和研究對象

本多中心、隨機、對照、非劣效性試驗于2014年4月至2016年8月在中國的14家醫(yī)院進行（NCT02047045）。

納入標準是根據(jù)羅馬III診斷標準被診斷為功能性便秘，在過去3個月內(nèi)每周排便少于3次，且癥狀出現(xiàn)至少6個月。

其他納入標準包括年齡在18-75歲，診斷為SCC（在過去3個月和2周的磨合期中平均每周CSBMs≤2次），以及對瀉藥治療不滿意。CSBM定義為自發(fā)排便(SBM，在過去24小時內(nèi)無輔助排便)并伴有完全排泄感覺。主要排除標準為腸易激綜合征(IBS)；器質性疾病、內(nèi)分泌、代謝、神經(jīng)、手術或藥物所致便秘；在磨合期間有超過一次糊狀或水樣便；嚴重的心血管疾病。

干預措施

電針組選穴包括雙側天樞（ST25）、腹結（SP25）、上居虛（ST37）。對于排便嚴重費力患者增加雙側中髎穴(BL33)；對有焦慮和抑郁癥狀患者(無精神病學會診) 增加百會(DU20)和神庭穴(DU24)。電針組患者共接受28次治療(30分鐘/次)：前2周每周5次，后6周每周3次。

在普蘆卡必利組中，參與者連續(xù)32周在早餐前口服琥珀酸普魯卡洛必利，每日2 mg(1片)。在第8周行心電圖檢查；心電圖較基線有顯著變化的參與者可以在任何時候停止服用普蘆卡洛必利。

連續(xù)3天以上未排便的患者可服用1-2片比沙可啶腸溶片（5-10mg）和/或使用110ml的甘油灌腸。但在第一次治療前后的48小時內(nèi)，禁止使用治療便秘的藥物。

結局指標

主要結局指標是第3-8周平均每周CSBMs次數(shù)≥3次的患者的百分比。評估每周CSBMs和在第3-8周的基線變化。對8周治療期間的總體CSBMs反應(至少6周內(nèi)，每周CSBMs≥3次和比基線增加CSBMs≥1次)和持續(xù)的CSBMs反應(在最后4周治療中至少有3周符合標準)進行了分析。

次要結果包括：在其他評估期間，平均每周CSBMs次數(shù)≥3次的參與者比例；平均每周CSBMs比基線增加≥1次的參與者比例；平均每周CSBM的基線變化，平均每周SBM的基線變化和每個SBM費力平均分(0-3表示不困難到非常困難) 基線變化；使用補救藥物的參與者比例; 在第1-2周和3-8周，用Bristol糞便性狀量表評價每個SBM平均分（1-7表示不同的大便類型）的變化；第一次CSBM的時間，定義為從第一次治療后（治療前后48小時不使用補救藥物）到第一次CSBM發(fā)生的天數(shù)；以及第4和第8周PAC-QOL得分的基線變化，得分越高表示生活質量越差，0.5為最小臨床重要差異。

在整個試驗過程中，對不良事件(AEs)進行了適當?shù)脑u估、管理和記錄。針灸師和醫(yī)生決定這些AEs是否為治療-緊急的AEs(TEAEs)。

結果

在篩選出的799名參與者中，有560人（每組280人）被隨機化分入電針組和普蘆卡普利組。在第3-8周，平均每周CSBM次數(shù)≥3次者的比例在電針組為36.2%，普蘆卡普利組為37.8%（差異：-1.6%；95%[CI]，-8% - 4.7%，P＜0.001為非劣效；90% CI，-6.6%- 3.3%）；在符合方案數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)類似的結果（差異-0.15%；95%CI，-6.52% - 6.21%，P＜0.001為非劣效；90%CI，-5.10% - 4.80%）。這些差異都在預設的非劣效界值-10%之內(nèi)，表明電針治療療效不低于普蘆卡必利（圖1a）。在第3-8周期間，平均每周CSBMs的基線變化，在電針組為1.96，普蘆卡洛必利組為1.97（差異：-0.01；95%CI，-0.17 - 0.15，P=0.910）。CSBM整體反應者的比例組間無差異(電針vs普魯卡洛比:24.91% vs25.54%，差異:-0.63% [95% CI, -7.86% - 6.60%]，P=0.864)或持續(xù)CSBM反應者比例無差異(電針vs普魯卡洛比:24.91% vs24.46%，差異:0.45% [95% CI, -6.73% - 7.62]，P=0.902)。

在電針組，每周CSBMs的數(shù)量逐漸增加，在第3周＞2次，在第8周達到高峰，在24周的隨訪期間保持在2以上。值得注意的是，電針組平均每周CSBMs在第7和第8周明顯高于普蘆卡必利（P＜0.05）。普蘆卡必利的治療效果（每周CSBMs＞2）從第1周開始，在整個32周的時間里保持穩(wěn)定（圖1b）。

在第1-2周，普蘆卡必利組在大多數(shù)次要結局指標中的結果明顯更好，包括平均每周CSBMs≥3次的參與者比例、平均每周CSBMs增加≥1次的參與者比例、平均每周CSBMs基線變化，以及排便費力和糞便性狀的平均分。普蘆卡必利在所有評估期的平均每周SBMs以及在第1-2周和第19-20周使用補救藥物的參與者比例方面也顯示出更好的效果（表1）。

圖1 主要結局和每周CSBMs

表1 次要結局

表1 次要結局(續(xù)) 

電針組AEs發(fā)生率（49/277，17.69%）比普蘆卡必利組（123/278，44.24%）低（表2）。電針組常見的TEAEs是針刺部位周圍有血腫（16.61%），普蘆卡必利組常見腹痛（13.67%）、腹瀉（12.95%）和頭痛（12.23%）。在第8周，服用普蘆卡必利的參與者沒有發(fā)生明顯的心電圖變化（表2）。電針組有一個非治療相關的嚴重AE（心肌梗死）。

表2 治療-緊急不良事件

結論

電針治療SCC的療效不劣于普蘆卡必利，且為期8周的電針治療停止后，其療效可持續(xù)24周。  因此對于SCC而言，電針為一項頗具潛力的治療方法。

中西合璧述評    

這項試驗是第一個在SCC患者中，對電針和普蘆卡必利進行的大規(guī)模的，設計嚴格的，頭對頭比較的研究。在這項試驗中，電針療法在增加第3-8周平均每周CSBM次數(shù)≥3次的參與者百分比方面并不遜色于普蘆卡必利，且具有持續(xù)效應和更好的安全性。該研究的優(yōu)勢在于采用具有臨床意義的CSBM作為結局指標，并有前期實驗作為研究基礎，數(shù)據(jù)低脫落率。

該研究同時發(fā)現(xiàn)電針和普蘆卡必利的一些特點。如電針具有更好的安全性，治療效果隨治療時間累積，表現(xiàn)為療效在第6-8周超過了普蘆卡必利，在第8周達高峰，在整個隨訪期維持與普蘆卡必利相似的效果；而普蘆卡必利起效較快，在2周內(nèi)起效，在整個試驗期間療效穩(wěn)定。電針組在治療期間和隨訪期效果穩(wěn)定（平均每周CSBMs≥3的患者比例為36.2%，隨訪期間為37.6%）。此外，電針可能較好的緩解SCC患者的不完全排空感，表現(xiàn)為在第3-32周，平均每周SBMs的基線變化在電針組與普蘆卡必利組間差異較大（差異: -0.47 - -0.74）；而平均每周CSBMs的基線變化在組間差異變?。ú町? -0.01 - -0.14）。主觀感受是CSBM的主要構成，該研究中的受試者未采用盲法。因此，完全排空感可能是針刺的非特異性效應，比如針刺治療中醫(yī)生病人的緊密互動，患者對針灸的更高期望等。然而，針刺的非特異性效應和特異性效應不可分割。此外，在排便嚴重費力患者中選取中髎穴(BL33)，這可能刺激骨盆神經(jīng)的自主神經(jīng)纖維，產(chǎn)生完全排空感和增加CSBMs。

該研究的局限之處如下：首先，根據(jù)Rome III 標準區(qū)分腸易激綜合征和服用瀉藥的功能性便秘患者顯著困難，該研究中部分患者實際上患有IBS。其次，正常傳輸型便秘、慢傳輸型便秘或排空障礙型便秘沒有被區(qū)分，某些亞型可能對電針的治療反應好。第三，對于SCC臨床試驗中廣泛接受的非劣效性標準仍有待建立。第四，受試者和臨床醫(yī)生采用非盲法。盡管該研究中選取的主要結局指標（排便頻率）是客觀的，對完全排便感覺的主觀結果的偏差不能完全排除。第五， 既往的治療史僅限于磨合期前2周，針灸治療史不詳。既往的針刺暴露可能通過影響參與者的期望和信念來影響安慰劑效應的大小。與藥物相比，諸如針灸之類的程序性干預措施可能會增強安慰劑效應。第六，參與者的期望和信念對結果的影響程度沒有被評估。第七，28次的電針治療，對某些病人來說可能是個負擔。

總之，電針在第3-8周增加CSBMs/wk≥3的患者百分比方面不遜于普蘆卡必利，且其具有更好的安全性。電針的效應在8周的治療期間逐漸累積，持續(xù)24周。對于SCC患者，在緩解不適和改善生活質量方面電針和普蘆卡必利的效果相似。因此對于SCC而言，電針為一項頗具潛力的治療方法。 

譯稿：盧禮悅 周亞蘭

中西合璧述評：宋建鋼

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