本發(fā)明屬于香精香料和制藥工程領域，具體涉及到一種非對映體成鹽拆分法制備左旋麝香酮的方法。

背景技術：

麝香酮，即3-甲基環(huán)十五烷酮，是天然麝香珍奇香味的主要來源，在香精中能起到優(yōu)異的定香、烘托和圓潤等作用，調(diào)香上極為珍貴。同時，麝香酮還具有開竅、辟穢、通絡、散淤之功能，能主治中風、痰厥、驚癇、中惡煩悶、心腹暴痛、跌打損傷、癰疽腫毒。麝香酮具有一個手性中心，天然的麝香酮是左旋構(gòu)型，而人工合成的麝香酮基本都是外消旋體，即左旋麝香酮和右旋麝香酮的等量混合物。左旋麝香酮是天然麝香的主要藥物活性成分，是天然麝香的理想藥用替代品。左旋麝香酮也是麝香香氣的主要來源，能與各種香料很好的調(diào)和，留香持久，可作高級化妝品的定香劑。綜上所述，開發(fā)左旋麝香酮的合成對于香精香料和相關藥物具有重要的意義，同時經(jīng)濟效益明顯，因此相關研究一直以來都是藥物化學研究的熱點。

環(huán)十二酮是一種大宗且價格相對低廉的原料，以環(huán)十二酮為起始原料合成麝香酮是一條非常經(jīng)濟可行的合成路線。目前，人們已經(jīng)開發(fā)了多條從環(huán)十二酮出發(fā)合成r-麝香酮的路線，這些路線可以大致分為兩類，一種是直接引入手性側(cè)鏈，然后擴環(huán)、官能團轉(zhuǎn)化等合成r-麝香酮，另一類是引入非手性側(cè)鏈，然后通過不對稱轉(zhuǎn)化，合成手性麝香酮。由于第一種方法路線較長，且無法實現(xiàn)手性增值，所以第二種方法較多的引起人們興趣。通過烯丙基化、環(huán)化、切斷雙鍵等三步轉(zhuǎn)化(cn102786398a、wo2016184948a、wo2016193330a、wo2016104474a)，環(huán)十二酮可以高收率轉(zhuǎn)化為3-甲基-1,5-環(huán)十五烷二酮，后者是目前一種非常理想的r-麝香酮合成前體。

例如，文獻anefficientenantioselectivesynthesisof(+)-(r,z)-5-musce-noneand(-)-(r)-muscone—anexampleofakineticresolutionandenantioconvergenttransformation,eur.j.org.chem.2004,1953-1957中，以氫氧化鉀為催化劑，催化3-甲基1,15-十五烷二酮分子內(nèi)羥醛縮合，得到消旋14-甲基-二環(huán)[9,4,0]十五-1-烯-12-酮，隨后部分還原該中間體，動力學拆分得到手性14-甲基-二環(huán)[9,4,0]十五-1-烯-12-酮，收率35％，ee值97％。手性14-甲基-二環(huán)[9,4,0]十五-1-烯-12-酮經(jīng)歷開環(huán)、氫化得到r-麝香酮，共計五步反應，總收率僅有23％。文獻enantioselectiveintramolecularaldoladdition/de-hydrationreactionofamacrocyclicdiketone:synthesisofthemuskodorants(r)-musconeand(r,z)-5-muscenone,angew.chem.2007,119,1329-1332中，采用高達4當量的n-甲基麻黃堿醇鈉鹽作為催化劑，促進3-甲基-1,5-環(huán)十五烷二酮發(fā)生分子內(nèi)的羥醛縮合反應，僅能以64％的ee值得到手性中間體，經(jīng)過兩次重結(jié)晶后，中間體達到光學純，最后通過開環(huán)、加氫得到r-麝香酮。

專利cn1918100a公開了一系列的手性鈉、鉀或銫的醇鹽促進下，3-甲基1,15-十五烷二酮分子內(nèi)羥醛縮合，得到手性的14-甲基-二環(huán)[9,4,0]十五-1-烯-12-酮。最好的催化劑是麻黃堿醇鈉鹽，催化劑用量高達8當量，產(chǎn)物收率99％，但是ee值只有74％。專利cn101932545a公布手性氨基酸促進的3-甲基1,15-十五烷二酮分子內(nèi)羥醛縮合反應，最佳催化劑為d-甲硫氨酸，催化劑用量0.5當量，手性14-甲基-二環(huán)[9,4,0]十五-1-烯-12-酮收率77％，ee值63％。

綜上所述，目前由3-甲基1,15-十五烷二酮合成r-麝香酮的主要方法是分子內(nèi)不對稱羥醛縮合或者動力學拆分法，這些方法普遍存在催化劑用量大，反應步驟多、總收率低等缺點，不適宜r-麝香酮的工業(yè)化生產(chǎn)。然而現(xiàn)實中消旋麝香酮的合成工藝已十分成熟，因此若能高選擇性高收率的實現(xiàn)將消旋麝香酮進行拆分得到左旋麝香酮，則可進行大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種制備左旋麝香酮的方法。以消旋麝香酮為起始原料，手性羥基苯化合物作為拆分劑，通過特定波長激光的選擇性激發(fā)作用，使左旋麝香酮與拆分劑單獨成鹽，再經(jīng)過結(jié)晶分離，水解純化等步驟，最終得到左旋麝香酮產(chǎn)品。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的和達到上述技術效果，本發(fā)明的技術方案如下：

一種制備左旋麝香酮的方法，包括以下步驟：

(1)消旋麝香酮中的左旋麝香酮與手性羥基苯化合物在激光照射下生成左旋對映體鹽；

(2)左旋對映體鹽經(jīng)過結(jié)晶分離，水解，得到左旋麝香酮產(chǎn)品。

作為優(yōu)選的方案，本發(fā)明所述的步驟(2)中水解之后，進行分離純化等步驟得到左旋麝香酮產(chǎn)品。

手性羥基苯化合物以(r)-(-)-扁桃酸甲酯為例，下式為制備左旋麝香酮的反應式：

本發(fā)明所述的手性羥基苯化合物選自以下化合物中的一種或多種：(r)-(-)-1-苯基乙醇、(r)-(-)-扁桃酸、l-(-)-3-苯基乳酸、(r)-(-)-扁桃酸甲酯、(r)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯，優(yōu)選(r)-(-)-扁桃酸甲酯和/或(r)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯。

本發(fā)明所述手性羥基苯化合物與消旋麝香酮的摩爾比為2～3：1，優(yōu)選2～2.4：1。

本發(fā)明所述步驟(1)在布朗斯特酸催化劑的存在下進行，所述布朗斯特酸催化劑優(yōu)選對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、磷酸和氫溴酸中的一種或多種，更優(yōu)選對甲苯磺酸；所述布朗斯特酸催化劑的用量為消旋麝香酮的0.1～20.0wt％，優(yōu)選1.0～10.0wt％，更優(yōu)選2.0～5.0wt％。

作為優(yōu)選的方案，本發(fā)明所述步驟(1)在溶劑的存在下進行，所述溶劑為四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二氯乙烷和1,4-二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選乙酸乙酯；所述消旋麝香酮在溶劑中的濃度為0.5～1.0mol/l。

本發(fā)明所述的激光可選波長范圍0.7-9.2μm的紅外激光，優(yōu)選波長5.2-6μm的中紅外激光。

在不使用激光照射的前提下，消旋麝香酮(包含左旋麝香酮和右旋麝香酮)中羰基與手性羥基苯化合物中羥基，在布朗斯特酸催化劑作用下發(fā)生縮合反應成鹽，該鹽在低溫下為固體，可以通過結(jié)晶法與液相分離，從而達到分離的目的；在本發(fā)明所述的步驟(1)中，在縮合成鹽反應過程中使用特定波長激光照射，使左旋麝香酮與手性羥基苯化合物成鹽選擇性大幅增加，而右旋麝香酮則很少反應，故而實現(xiàn)對左旋麝香酮的選擇性分離。

本發(fā)明的步驟(1)中，采用激光照射能夠提高左旋對映體鹽的選擇性?？赡艿臋C理為：不同原子、分子中的電子、分子振動以及轉(zhuǎn)動的能級結(jié)構(gòu)都是各不相同的，且其能級不相重疊，消旋麝香酮中左旋與右旋的能級結(jié)構(gòu)僅有微小的差別，普通的能量激發(fā)范圍廣，無法進行選擇性的激發(fā)，本發(fā)明所述的激光對消旋麝香酮與手性羥基苯化合物生成左旋對映體鹽具有很強的誘導選擇性，其他波長的激光則無此特點。推測的機理為，在消旋麝香酮與手性羥基苯化合物成鹽的過程中，使用特定頻率的激光進行照射，即將特定的能量有選擇地輸入選定的原子或分子中，形成混合物中分子類型和能量激發(fā)狀態(tài)的選擇性，這種選擇性能夠非常有效地引發(fā)左旋麝香酮與手性羥基苯化合物成鹽而右旋麝香酮則不發(fā)生反應或者參與反應的很少。

本發(fā)明所述步驟(1)的反應溫度為40～100℃，優(yōu)選60～80℃；反應時間為1～10小時，優(yōu)選2～4小時。

本發(fā)明所述步驟(2)中，左旋對映體鹽結(jié)晶及重結(jié)晶的溫度為-10～10℃，優(yōu)選-5～0℃。

作為優(yōu)選的方案，本發(fā)明所述步驟(2)中，水解反應在水解催化劑的存在下進行，所述水解催化劑選自h2so4、h3po4、hclo4、hcl、hbr和hi中的一種或多種，優(yōu)選hcl。所述水解催化劑可以水溶液的形式提供。

作為優(yōu)選的方案，本發(fā)明所述步驟(2)中，所述水解催化劑的用量為左旋對映體鹽的0.1～20.0wt％，優(yōu)選0.5～10.0wt％，更優(yōu)選1.0～5.0wt％。

本發(fā)明所述步驟(2)中，水解反應在有機溶劑和水組成的混合溶劑中進行，其中有機溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和1,4-二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選乙醇；左旋對映體鹽在混合溶劑中的濃度為0.5～0.8mol/l。

本發(fā)明所述步驟(2)中，所述水解反應的溫度為40～100℃，優(yōu)選60～80℃；反應時間為0.5～5小時，優(yōu)選1～2小時。

本發(fā)明中，所述壓力均為表壓。

相對于其它左旋麝香酮生產(chǎn)工藝，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

(1)使用生產(chǎn)工藝成熟的消旋麝香酮為原料，適合批量生產(chǎn)；

(2)采用激光照射法極大的提高產(chǎn)品選擇性，綠色無污染三廢少；

(3)手性羥基苯化合物回收方便，可重復利用，原子經(jīng)濟性高；

(4)產(chǎn)品ee值達到99.7％，適合生物、醫(yī)療、藥物、香料、化妝品等領域使用。

具體實施方式

原料及設備來源：

消旋麝香酮，大連兆羿生物酮技術有限公司；

(r)-(-)-1-苯基乙醇、(r)-(-)-扁桃酸、l-(-)-3-苯基乳酸、(r)-(-)-扁桃酸甲酯、(r)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯，百靈威試劑有限公司；

二氧化碳激光儀-ut系列，連續(xù)一氧化碳激光儀-pl3，高能量一體化opo激光器，美國par公司(先鋒科技股份有限公司)；

氣相色譜測試條件如下：

儀器型號：beta-dex-225(30m×0.25mm×0.25μm)，柱溫：起始溫度120℃，以20℃/min升溫至240℃，保持35min，進樣口溫度：220℃，fid檢測器溫度：280℃，分流進樣，分流比100:1，進樣量：0.2μl，n2流量：88.7ml/min，h2流量：35.0ml/min。

旋光儀測試條件如下：

儀器：digipol-p930全自動數(shù)字旋光儀，測量模式：旋光度，光源：led冷光源+高精度的干涉濾光片，工作波長：589.3nm，最小讀數(shù)：0.001°/0.0001°，溫度：20℃，控溫精度：±0.1℃。

實施例1

在裝有冷凝管的3000ml圓底燒瓶中，加入238.4g消旋麝香酮、332.2g(r)-(-)-扁桃酸甲酯、0.24g對甲苯磺酸及2000.0ml四氫呋喃，氮氣置換三次后，在氮氣保護下使用波長為0.7μm的激光照射下，溫度40℃反應1h。將反應液冷卻至室溫，用na2co3飽和溶液(1000.0ml)及nacl飽和溶液(1000.00ml)各洗滌兩次，無水na2so4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到液態(tài)的含未參與反應的右旋麝香酮的粗產(chǎn)品，經(jīng)內(nèi)標測定右旋麝香酮含量為110.87g。

將粗產(chǎn)品放入500ml結(jié)晶器中，在-5℃下進行結(jié)晶后，過濾得到粗左旋對映體鹽295.61g，收率53.49％。

在裝有冷凝管的2000ml圓底燒瓶中，加入295.61g粗左旋對映體鹽，0.8g鹽酸(37wt％)及1070ml乙醇水混合溶劑(其中水100ml)，氮氣置換三次后，在氮氣保護下溫度40℃反應0.5h，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，過濾將固液相分開，固相回收套用，液相通過精餾分離得到目標產(chǎn)物，其中含左旋麝香酮117.84g，右旋麝香酮8.29g，左旋麝香酮的純度93.43％，產(chǎn)物ee值經(jīng)旋光儀測定為86.85％。

實施例2

在裝有冷凝管的3000ml圓底燒瓶中，加入238.4g消旋麝香酮、293.04g(r)-(-)-1-苯基乙醇、2.38g甲磺酸及1000.0ml乙腈，氮氣置換三次后，在氮氣保護下使用波長為5.2μm的激光照射下，溫度60℃反應2h。將反應液冷卻至室溫，用na2co3飽和溶液(1000.0ml)及nacl飽和溶液(1000.00ml)各洗滌兩次，無水na2so4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到液態(tài)的含未參與反應的右旋麝香酮的粗產(chǎn)品,經(jīng)內(nèi)標測定右旋麝香酮含量為103.23g。

將粗產(chǎn)品放入500ml結(jié)晶器中，在-10℃下進行結(jié)晶后，過濾得到粗左旋對映體鹽263.43g，收率56.70％。

在裝有冷凝管的2000ml圓底燒瓶中，加入263.43g粗左旋對映體鹽，1.35g硫酸(98wt％)及709ml四氫呋喃水混合溶劑(其中水100ml)，氮氣置換三次后，在氮氣保護下溫度60℃反應1h，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，過濾將固液相分開，固相回收套用，液相通過精餾分離得到目標產(chǎn)物，其中含左旋麝香酮118.43g，右旋麝香酮15.95g，左旋麝香酮純度88.13％，產(chǎn)物ee值經(jīng)旋光儀測定為76.26％。

實施例3

在裝有冷凝管的3000ml圓底燒瓶中，加入238.4g消旋麝香酮、498.3gl-(-)-3-苯基乳酸、4.77g三氟甲磺酸及1666.67ml乙酸乙酯，氮氣置換三次后，在氮氣保護下使用波長為6μm的激光照射下，溫度80℃反應4h。將反應液冷卻至室溫，用na2co3飽和溶液(1000.0ml)及nacl飽和溶液(1000.00ml)各洗滌兩次，無水na2so4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到液態(tài)的含未參與反應的右旋麝香酮的粗產(chǎn)品,經(jīng)內(nèi)標測定右旋麝香酮含量為113.10g。

將粗產(chǎn)品放入500ml結(jié)晶器中，在-5℃下進行結(jié)晶后，過濾得到粗左旋對映體鹽290.44g，收率52.56％。

在裝有冷凝管的2000ml圓底燒瓶中，加入290.44g粗左旋對映體鹽，2.92g磷酸及955ml乙醇水混合溶劑(其中水100ml)，氮氣置換三次后，在氮氣保護下溫度80℃反應2h，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，過濾將固液相分開，固相回收套用，液相通過精餾分離得到目標產(chǎn)物，其中含左旋麝香酮118.25g，右旋麝香酮6.09g，左旋麝香酮純度95.10％，產(chǎn)物ee值經(jīng)旋光儀測定為90.21％。

實施例4

在裝有冷凝管的3000ml圓底燒瓶中，加入238.4g消旋麝香酮、319.41g(r)-(-)-扁桃酸、11.92g三氟乙酸及1428.57ml甲苯，氮氣置換9.2μm的激光照射下，溫度100℃反應10h。將反應液冷卻至室溫，用na2co3飽和溶液(1000.0ml)及nacl飽和溶液(1000.00ml)各洗滌兩次，無水na2so4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到液態(tài)的含未參與反應的右旋麝香酮的粗產(chǎn)品，經(jīng)內(nèi)標測定右旋麝香酮含量為107.28g。

將粗產(chǎn)品放入500ml結(jié)晶器中，在0℃下進行結(jié)晶后，過濾得到粗左旋對映體鹽288.53g，收率55.00％。

在裝有冷凝管的2000ml圓底燒瓶中，加入288.53g粗左旋對映體鹽，20.73g高氯酸(70wt％)及916ml乙腈水混合溶劑(其中水100ml)，氮氣置換三次后，在氮氣保護下溫度100℃反應5h，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，過濾將固液相分開，固相回收套用，液相通過精餾分離得到目標產(chǎn)物，其中含左旋麝香酮118.22g，右旋麝香酮11.89g，左旋麝香酮純度90.86％，產(chǎn)物ee值經(jīng)旋光儀測定為81.72％。

實施例5

在裝有冷凝管的3000ml圓底燒瓶中，加入238.4g消旋麝香酮、458.04g(r)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯、23.84g磷酸及1250.0ml1,2-二氯乙烷，氮氣置換三次后，在氮氣保護下使用波長為0.98μm的激光照射下，溫度50℃反應3h。將反應液冷卻至室溫，用na2co3飽和溶液(1000.0ml)及nacl飽和溶液(1000.00ml)各洗滌兩次，無水na2so4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到液態(tài)的含未參與反應的右旋麝香酮的粗產(chǎn)品，經(jīng)內(nèi)標測定右旋麝香酮含量為117.10g。

將粗產(chǎn)品放入500ml結(jié)晶器中，在10℃下進行結(jié)晶后，過濾得到粗左旋對映體鹽324.02g，收率50.88％。

在裝有冷凝管的2000ml圓底燒瓶中，加入324.02g粗左旋對映體鹽、67.94g氫溴酸(48wt％)及783ml丙酮水混合溶劑(其中水100ml)，氮氣置換三次后，在氮氣保護下溫度50℃反應0.8h，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，過濾將固液相分開，固相回收套用，液相通過精餾分離得到目標產(chǎn)物，其中含左旋麝香酮118.06g，右旋麝香酮2.10g，左旋麝香酮純度98.26％，產(chǎn)物ee值經(jīng)旋光儀測定為96.51％。

實施例6

在裝有冷凝管的3000ml圓底燒瓶中，加入238.4g消旋麝香酮、520.5g(r)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯、99.33g氫溴酸(48wt％)及1111.0ml1,4-二氧六環(huán)，氮氣置換三次后，在氮氣保護下使用波長為2.2μm的激光照射下，溫度90℃反應5h。將反應液冷卻至室溫，用na2co3飽和溶液(1000.0ml)及nacl飽和溶液(1000.00ml)各洗滌兩次，無水na2so4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到液態(tài)的含未參與反應的右旋麝香酮的粗產(chǎn)品，經(jīng)內(nèi)標測定右旋麝香酮含量為116.96g。

將粗產(chǎn)品放入500ml結(jié)晶器中，在-3℃下進行結(jié)晶后，過濾得到粗左旋對映體鹽324.39g，收率50.94％。

在裝有冷凝管的2000ml圓底燒瓶中，加入324.39g粗左旋對映體鹽，118.84g氫碘酸(55wt％)及728ml1,4-二氧六環(huán)水混合溶劑(其中水100ml)，氮氣置換三次后，在氮氣保護下溫度70℃反應3h，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，過濾將固液相分開，固相回收套用，液相通過精餾分離得到目標產(chǎn)物，其中含左旋麝香酮117.93g，右旋麝香酮2.23g，左旋麝香酮純度98.14％，產(chǎn)物ee值經(jīng)旋光儀測定為96.28％。

實施例7

在裝有冷凝管的3000ml圓底燒瓶中，加入238.4g消旋麝香酮、398.64g(r)-(-)-扁桃酸甲酯、9.54g對甲苯磺酸及1250.0ml四氫呋喃，氮氣置換三次后，在氮氣保護下使用波長為5.5μm的激光照射下，溫度70℃反應4h。將反應液冷卻至室溫，用na2co3飽和溶液(1000.0ml)及nacl飽和溶液(1000.00ml)各洗滌兩次，無水na2so4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到液態(tài)的含未參與反應的右旋麝香酮的粗產(chǎn)品，經(jīng)內(nèi)標測定右旋麝香酮含量為119.05g。

將粗產(chǎn)品放入500ml結(jié)晶器中，在-2℃下進行結(jié)晶后，過濾得到粗左旋對映體鹽276.66g，收率50.06％。

在裝有冷凝管的2000ml圓底燒瓶中，加入276.66g粗左旋對映體鹽，22.34g鹽酸(37wt％)及668ml乙醇水混合溶劑(其中水100ml)，氮氣置換三次后，在氮氣保護下溫度65℃反應1.8h，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，過濾將固液相分開，固相回收套用，液相通過精餾分離得到目標產(chǎn)物，其中含左旋麝香酮118.59g，右旋麝香酮0.15g，左旋麝香酮純度99.87％，產(chǎn)物ee值經(jīng)旋光儀測定為99.74％。對比例1(反應過程未使用激光進行照射)

在裝有冷凝管的3000ml圓底燒瓶中，加入238.4g消旋麝香酮、398.64g(r)-(-)-扁桃酸甲酯、9.54g對甲苯磺酸及1250.0ml四氫呋喃，氮氣置換三次后，在氮氣保護下，溫度70℃反應4h。將反應液冷卻至室溫，用na2co3飽和溶液(1000.0ml)及nacl飽和溶液(1000.00ml)各洗滌兩次，無水na2so4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到液態(tài)的含未參與反應的右旋麝香酮的粗產(chǎn)品，經(jīng)內(nèi)標測定右旋麝香酮含量為4.14g。

將粗產(chǎn)品放入500ml結(jié)晶器中，在-2℃下進行結(jié)晶后，過濾得到粗左旋對映體鹽543.01g，收率98.27％。

在裝有冷凝管的2000ml圓底燒瓶中，加入543.01g粗左旋對映體鹽，44.2g鹽酸(37wt％)及1310ml乙醇水混合溶劑(其中水100ml)，氮氣置換三次后，在氮氣保護下溫度65℃反應1.8h，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，過濾將固液相分開，固相回收套用，液相通過精餾分離得到目標產(chǎn)物，其中含左旋麝香酮118.40g，右旋麝香酮114.74g，左旋麝香酮純度50.79％，產(chǎn)物ee值經(jīng)旋光儀測定為1.57％。

結(jié)論：不使用激光照射，左旋、右旋麝香酮均與(r)-(-)-扁桃酸甲酯反應成鹽，無法進行分離。

對比例2(使用波長超過9.2μm的激光進行照射)

裝有冷凝管的3000ml圓底燒瓶中，加入238.4g消旋麝香酮、398.64g(r)-(-)-扁桃酸甲酯、9.54g對甲苯磺酸及1250.0ml四氫呋喃，氮氣置換三次后，在氮氣保護下使用波長為10.8μm的激光照射下，溫度70℃反應4h。將反應液冷卻至室溫，用na2co3飽和溶液(1000.0ml)及nacl飽和溶液(1000.00ml)各洗滌兩次，無水na2so4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到液態(tài)的含未參與反應的右旋麝香酮的粗產(chǎn)品，經(jīng)內(nèi)標測定右旋麝香酮含量為76.50g。

將粗產(chǎn)品放入500ml結(jié)晶器中，在-2℃下進行結(jié)晶后，過濾得到粗左旋對映體鹽375.28g，收率67.91％。

在裝有冷凝管的2000ml圓底燒瓶中，加入375.28g粗左旋對映體鹽，30.58g鹽酸(37wt％)及906ml乙醇水混合溶劑(其中水100ml)，氮氣置換三次后，在氮氣保護下溫度65℃反應1.8h，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，過濾將固液相分開，固相回收套用，液相通過精餾分離得到目標產(chǎn)物，其中含左旋麝香酮118.06g，右旋麝香酮42.50g，左旋麝香酮純度73.53％，產(chǎn)物ee值經(jīng)旋光儀測定為47.06％。

結(jié)論：使用超過9.2μm波長的激光進行照射，會有部分右旋麝香酮進行反應成鹽，導致選擇性下降。

對比例3(使用波長小于0.7μm的激光進行照射)

在裝有冷凝管的3000ml圓底燒瓶中，加入238.4g消旋麝香酮、398.64g(r)-(-)-扁桃酸甲酯、9.54g對甲苯磺酸及1250.0ml四氫呋喃，氮氣置換三次后，在氮氣保護下使用波長為0.3μm的激光照射下，溫度70℃反應4h。將反應液冷卻至室溫，用na2co3飽和溶液(1000.0ml)及nacl飽和溶液(1000.00ml)各洗滌兩次，無水na2so4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到液態(tài)的含未參與反應的右旋麝香酮的粗產(chǎn)品，經(jīng)內(nèi)標測定右旋麝香酮含量為50.15g。

將粗產(chǎn)品放入500ml結(jié)晶器中，在-2℃下進行結(jié)晶后，過濾得到粗左旋對映體鹽436.36g，收率78.96％。

在裝有冷凝管的2000ml圓底燒瓶中，加入436.36g粗左旋對映體鹽，35.51g鹽酸(37wt％)及1053ml乙醇水混合溶劑(其中水100ml)，氮氣置換三次后，在氮氣保護下溫度65℃反應1.8h，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，過濾將固液相分開，固相回收套用，液相通過精餾分離得到目標產(chǎn)物，其中含左旋麝香酮118.34g，右旋麝香酮68.80g，左旋麝香酮純度63.24％，產(chǎn)物ee值經(jīng)旋光儀測定為26.47％。

結(jié)論：使用小于0.7μm波長的激光進行照射，也會有部分右旋麝香酮進行反應成鹽，導致選擇性下降。

對比例4(使用手性胺作為拆分劑)

在裝有冷凝管的3000ml圓底燒瓶中，加入238.4g消旋麝香酮、290.64g(r)-α-甲基芐胺、9.54g對甲苯磺酸及1250.0ml四氫呋喃，氮氣置換三次后，在氮氣保護下使用波長為5.5μm的激光照射下，溫度70℃反應4h。將反應液冷卻至室溫，用na2co3飽和溶液(1000.0ml)及nacl飽和溶液(1000.00ml)各洗滌兩次，無水na2so4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到液態(tài)的含未參與反應的右旋麝香酮的粗產(chǎn)品，經(jīng)內(nèi)標測定右旋麝香酮含量為7.18g。

將粗產(chǎn)品放入500ml結(jié)晶器中，在-2℃下進行結(jié)晶后，過濾得到粗左旋對映體鹽448.66g，收率96.99％。

在裝有冷凝管的2000ml圓底燒瓶中，加入448.66g粗左旋對映體鹽，36.64g鹽酸(37wt％)及1293ml乙醇水混合溶劑(其中水100ml)，氮氣置換三次后，在氮氣保護下溫度65℃反應1.8h，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，過濾將固液相分開，固相回收套用，液相通過精餾分離得到目標產(chǎn)物，其中含左旋麝香酮118.05g，右旋麝香酮111.74g，左旋麝香酮純度51.37％，產(chǎn)物ee值經(jīng)旋光儀測定為2.75％。

結(jié)論：使用手性胺(r)-α-甲基芐胺做拆分劑，在相同條件下反應，左旋、右旋麝香酮均與(r)-α-甲基芐胺反應成鹽，無法進行分離。

最后應當說明的是，以上實施例僅用以本發(fā)明的優(yōu)選實施方式進行描述，而非對本發(fā)明保護范圍的限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，對本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換作出的各種變型和改進，均應落入本發(fā)明的權(quán)利要求書確定的保護范圍內(nèi)。

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