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《左旋多巴(L-多巴)簡(jiǎn)介》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。

1、生物酶催化生產(chǎn)L-多巴簡(jiǎn)介一、L-多巴簡(jiǎn)介左旋多巴（3,4-dihydroxyphenyl-L-ananine，簡(jiǎn)稱(chēng)L-DOPA）的化學(xué)名稱(chēng)為3,4-二羥基苯基丙氨酸，其結(jié)構(gòu)式為：作為一種重要的生物活性物質(zhì)，L-DOPA是從L-酪氨酸到兒茶酚或黑色素的生化代謝途徑過(guò)程中的重要中間產(chǎn)物。L-DOPA的衍生物—多巴胺是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，由于多巴胺不能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，所以不能通過(guò)補(bǔ)充多巴胺來(lái)治療帕金森氏病，而L-DOPA可以通過(guò)血腦屏障，并在腦組織中脫羧形成多巴胺，從而使腦組織中多巴胺含量增加而達(dá)到治療的

2、目的。Birkmayer于1961年用左旋多巴治療PD獲得明顯療效。由羅氏公司開(kāi)發(fā)，其制劑美多巴于1973年7月在瑞士首次上市。迄今為止，仍是治療帕金森病最有效的藥物之一。L-DOPA還可用來(lái)治療弱視；利用酪氨酸酶將L-酪氨酸轉(zhuǎn)化，經(jīng)L-DOPA形成黑色素，可用于毛發(fā)染色；此外，人們還發(fā)現(xiàn)L-DOPA有抗衰老的功效。二、L-多巴的合成方法1911年，CasimirFunk在實(shí)驗(yàn)室中第一次成功合成D,L-DOPA。1913年，MarcusGuggenheim從蠶豆豆莢中第一次分離提取到天然存在于植物體內(nèi)的L-D

3、OPA。目前，L-DOPA主要通過(guò)從植物中提取、化學(xué)法合成以及微生物酶法轉(zhuǎn)化等方法生產(chǎn)獲得。雖然貓豆等植物中存在的多巴都是左旋的，提取過(guò)程中免去了與手性異構(gòu)體D-DOPA的拆分工藝，并且L-DOPA的提取得率也相應(yīng)得到了一些提高，但由于受到原料來(lái)源少、產(chǎn)量小的限制，因而生產(chǎn)成本較高，從植物中提取L-DOPA難以大規(guī)模生產(chǎn)，遠(yuǎn)不能滿足市場(chǎng)需求。上世紀(jì)70年代初，國(guó)外化學(xué)法合成L-DOPA的年產(chǎn)量已達(dá)150噸，但由化學(xué)法所合成出來(lái)的產(chǎn)物是D-型和L-型的混合物，而D-DOPA會(huì)引起人體毒性反應(yīng)，因此應(yīng)用于醫(yī)學(xué)臨床

4、之前必須通過(guò)控制旋光度的方法來(lái)減少D-DOPA的影響。解決此問(wèn)題的最好辦法是使D-型和L-型多巴完全分開(kāi)，但D-型和L-型多巴的拆分非常困難。與從植物中提取及化學(xué)合成相比，微生物酶法生物合成L-DOPA,具有生產(chǎn)周期短、可連續(xù)大批量生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。2005年世界L-DOPA年產(chǎn)量為250噸左右，其中大部分是通過(guò)微生物酶法生物合成的。一、本項(xiàng)目技術(shù)介紹酪氨酸酚裂解酶，又名β-酪氨酸酶，以PLP為輔酶，TPL可以催化L-酪氨酸發(fā)生β-消去反應(yīng)生成苯酚、丙酮酸和氨。由于這個(gè)反應(yīng)是可逆的，將鄰苯二酚代替苯酚后，可由鄰苯二

5、酚、丙酮酸和氨可在TPL催化下生成L-DOPA。本項(xiàng)目技術(shù)將編碼TPL的基因片段轉(zhuǎn)入大腸桿菌中進(jìn)行高密度發(fā)酵表達(dá)，從而獲得大量酪氨酸酚裂解酶。以鄰苯二酚、丙酮酸和氨為底物，經(jīng)TPL催化反應(yīng)生成L-多巴。目前本項(xiàng)目技術(shù)指標(biāo)發(fā)酵24h左右濕菌重100g/L左右，生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)20h左右，產(chǎn)物濃度50g/L左右。工程菌的構(gòu)建和發(fā)酵、轉(zhuǎn)化工藝均還在優(yōu)化中，技術(shù)指標(biāo)仍有提升空間。一、成本估算指標(biāo)：轉(zhuǎn)化反應(yīng)投菌量為6%，產(chǎn)物濃度50g/L，轉(zhuǎn)化率90%，純化收率80%。發(fā)酵菌體濕重（粗酶）為120kg/t左右。1t發(fā)酵液成

6、本（包括原料、人工及能耗）為2400元左右。表11T轉(zhuǎn)化反應(yīng)液成本估算試劑單價(jià)（元/Kg）用量（Kg）總價(jià)（元）鄰苯二酚27.531.02853.05丙酮酸5024.811240.5硫酸銨1.037.2337.23濕菌體20601200合計(jì)3330.78L-多巴40如上表，最后得到40kg產(chǎn)品，成本約為83.27元/kg（包括發(fā)酵全部成本、轉(zhuǎn)化反應(yīng)原料成本），其余包括分離純化成本及能耗、人工等成本也按83.27元/kg計(jì)算，即L-多巴的生產(chǎn)成本估算為166.54元/kg。

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