撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

營養(yǎng)物質(zhì)塑造免疫細(xì)胞功能和亞群分化，但我們對(duì)不同組織微環(huán)境中營養(yǎng)所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的理解仍然有限。腫瘤微環(huán)境（TME）會(huì)發(fā)生營養(yǎng)和代謝物質(zhì)的改變，這也影響了腫瘤-免疫相互作用。例如，葡萄糖或氨基酸組成的改變會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞效應(yīng)功能或髓細(xì)胞活性失調(diào)。 經(jīng)典樹突狀細(xì)胞 （cDC）包括cDC1和cDC2兩個(gè)亞群，它們分別促進(jìn)CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞的啟動(dòng)。cDC1也將腫瘤相關(guān)抗原與細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞交叉呈遞，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫。此外，cDC1還有助于免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）療法和過繼T細(xì)胞療法（ACT）的成功。 細(xì)胞內(nèi)代謝通路在介導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的靜息和激活中發(fā)揮了新興作用，但營養(yǎng)物質(zhì)或代謝過程是否以及如何調(diào)控樹突狀細(xì)胞的功能和異質(zhì)性，特別是在腫瘤微環(huán)境（TME）中，仍然在很大程度上是未知的。揭示腫瘤微環(huán)境（TME）中介導(dǎo)樹突狀細(xì)胞（DC）功能及功能障礙的機(jī)制，對(duì)于開發(fā)有效的癌癥免疫療法至關(guān)重要。 

2023年7月5日，圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院遲洪波教授團(tuán)隊(duì)（郭傳生博士為第一作者）在 Nature 期刊發(fā)表了題為： SLC38A2 and glutamine signalling in cDC1s dictate anti-tumour immunity  的研究論文。 該研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞（1型經(jīng)典樹突狀細(xì)胞，cDC1）和癌細(xì)胞爭奪營養(yǎng)物質(zhì)谷氨酰胺（glutamine），如果癌細(xì)胞獨(dú)占谷氨酰胺，它們就能夠?qū)崿F(xiàn)免疫逃逸。該研究揭示了FLCN-TFEB信號(hào)軸介導(dǎo)谷氨酰胺對(duì)cDC1抗原呈遞及其對(duì)CD8+T細(xì)胞的激活作用。 直 接 向腫瘤提供 谷氨酰胺 有助于 啟動(dòng) 免疫系統(tǒng)的抗癌活性， 還能與 免疫檢查點(diǎn)阻斷療法發(fā)揮 協(xié)同作用。 這些研究結(jié)果表明，靶向腫瘤中的谷氨酰胺水平或cDC1中的谷氨酰胺依賴信號(hào)，對(duì)于改善癌癥治療和克服腫瘤的免疫抑制具有重要意義。

論文通訊作者遲洪波教授表示， 癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間存在著營養(yǎng)拉鋸戰(zhàn)，如果癌細(xì)胞使用了所有可用的谷氨酰胺，就會(huì)導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞缺乏谷氨酰胺，從而導(dǎo)致抗腫瘤免疫功能受損。但如果我們向腫瘤微環(huán)境補(bǔ)充足夠的谷氨酰胺，就會(huì)抑制腫瘤生長，因?yàn)闃渫粻罴?xì)胞會(huì)利用補(bǔ)充的谷氨酰胺并激活T細(xì)胞的抗癌免疫反應(yīng)。

論文第一作者郭傳生博士（左），通訊作者遲洪波教授（右） 

癌細(xì)胞通過腫瘤-免疫相互作用逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷，其具體機(jī)制我們尚不完全清楚。樹突狀細(xì)胞（DC），特別是1型經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDC1），介導(dǎo)T細(xì)胞的啟動(dòng)和對(duì)腫瘤的治療效果。營養(yǎng)物質(zhì)是適應(yīng)性免疫的新興介質(zhì)，但營養(yǎng)物質(zhì)是否影響樹突狀細(xì)胞的功能或先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞之間的通訊，在很大程度上尚不清楚。 

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺（Glutamine）作為一種細(xì)胞間代謝檢查點(diǎn)，它指示腫瘤-cDC1串?dāng)_并允許cDC1激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞。 以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)（Immune Checkpoint）的發(fā)現(xiàn)及免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）為代表的腫瘤免疫療法的出現(xiàn)，徹底改變了癌癥治療格局，為眾多癌癥患者帶來了生的希望。免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，能夠松開癌細(xì)胞向免疫細(xì)胞踩下的“剎車”，這種療法非常有效，然而，這只對(duì)少數(shù)癌癥患者有效。 

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺，能夠通過增強(qiáng)cDC1介導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞免疫來抑制腫瘤生長，并克服腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）療法和過繼T細(xì)胞療法（ACT）的抵抗。

這項(xiàng)研究建立了谷氨酰胺、癌癥治療效果和樹突狀細(xì)胞之間的聯(lián)系。遲洪波教授表示，這項(xiàng)研究提供了一個(gè)概念證明——營養(yǎng)物質(zhì)可以與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法協(xié)同作用，作為一種聯(lián)合治療的新策略。 從機(jī)制上來說，腫瘤細(xì)胞和cDC1通過氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC38A2競爭谷氨酰胺的攝取，以調(diào)控抗腫瘤免疫。營養(yǎng)篩選和綜合分析表明，谷氨酰胺是促進(jìn)cDC1功能的主要氨基酸。此外，谷氨酰胺信號(hào)通過 FLCN 蛋白影響轉(zhuǎn)錄因子TFEB的功能。樹突狀細(xì)胞中FLCN的缺失會(huì)以TFEB依賴的方式選擇性地?fù)p害體內(nèi)cDC1功能，消除谷氨酰胺補(bǔ)充帶來的抗腫瘤治療作用，表現(xiàn)出了SLC38A2缺失的表型。

這些研究結(jié)果證實(shí)了谷氨酰胺介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞和cDC1之間的細(xì)胞間代謝串?dāng)_是腫瘤免疫逃逸的基礎(chǔ)，并揭示了cDC1中的谷氨酰胺營養(yǎng)獲取和信號(hào)傳導(dǎo)是樹突狀細(xì)胞激活的限制事件和癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。 許多癌癥研究都集中在T細(xì)胞上，這是因?yàn)門細(xì)胞發(fā)揮著直接的癌細(xì)胞殺傷作用。而這項(xiàng)最新研究，是最早的探索腫瘤微環(huán)境如何影響樹突狀細(xì)胞（DC）對(duì)T細(xì)胞激活的研究之一。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，如果沒有谷氨酰胺，那么樹突狀細(xì)胞將無法激活直接殺傷癌細(xì)胞的T細(xì)胞。 對(duì)于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)， 遲洪波教授形象地解釋道， T細(xì)胞是抗癌免疫的基石，但它們并不能自己獨(dú)立完成這項(xiàng)工作。我們可以把樹突狀細(xì)胞比作司機(jī)，把T細(xì)胞比作汽車，如果沒有司機(jī)，汽車自然不會(huì)動(dòng)，而谷氨酰胺等營養(yǎng)物質(zhì)就像駕照一樣。這項(xiàng)研究展示了營養(yǎng)物質(zhì)如何介導(dǎo)細(xì)胞間通訊的概念，這也是免疫代謝領(lǐng)域中一個(gè)未被充分研究的概念。

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