隨著中國全面邁入小康社會(huì)，國民經(jīng)濟(jì)收入水平得到較大提升。

經(jīng)濟(jì)發(fā)展不僅使人們的生活方式發(fā)生了顯著變化，也使疾病譜出現(xiàn)了特征性改變，糖尿病是其中最為突出的一個(gè)疾病，發(fā)病率逐年增加，尤其是生育年齡群體的發(fā)病率增加，導(dǎo)致了妊娠合并糖尿病的患者日趨增多，給圍產(chǎn)領(lǐng)域帶來新的課題與挑戰(zhàn)。

妊娠合并糖尿病不僅會(huì)導(dǎo)致多種不良母兒結(jié)局，而且還嚴(yán)重危害母兒遠(yuǎn)期健康，如何開展妊娠合并糖尿病患者圍孕期的科學(xué)化管理已經(jīng)成為母胎醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱門話題。

妊娠合并糖尿病發(fā)病率增加

對(duì)產(chǎn)科臨床的挑戰(zhàn)

妊娠合并糖尿病包括妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）和糖尿病合并妊娠（pregestational diabetes mellitus，PGDM）兩大類型。

妊娠合并糖尿病是目前最常見的產(chǎn)科合并癥，其發(fā)生率隨著篩查策略和診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷呈現(xiàn)變化與波動(dòng)，這種變化與波動(dòng)也會(huì)受地區(qū)、種族、生活方式和飲食習(xí)慣的影響，但總體的發(fā)生率呈上升趨勢［1］。

（一）GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷

自1964年O‘Sullivan建立了第一個(gè)GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)至今已56年有余，期間對(duì)于妊娠合并糖尿病的篩查策略一直被關(guān)注著，目前被廣為接受的GDM篩查標(biāo)準(zhǔn)是來自2010年國際妊娠與糖尿病研究組（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）根據(jù)2008年高血糖與妊娠不良結(jié)局（hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes，HAPO）的研究制定的GDM新診斷標(biāo)準(zhǔn)［2-3］，由于輕度高血糖可以造成母兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加，該診斷標(biāo)準(zhǔn)采用了較以往的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)更低的診斷閾值。

根據(jù)IADPSG診斷標(biāo)準(zhǔn)，2013年我國多中心、大數(shù)據(jù)的臨床研究結(jié)果顯示，GDM的發(fā)病率高達(dá)17.5%［4］，意味著臨床上需要更多的醫(yī)療資源去管理這些患者。

（二）糖尿病合并妊娠患者明顯增加

糖尿病是世界范圍內(nèi)常見的一種嚴(yán)重威脅人類生命健康的慢性疾病。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）估計(jì)，2017年各型糖尿病患者(20～79歲)共計(jì)4.25億［5］，2019年的統(tǒng)計(jì)表明該人群已增加到4.63億，如果不采取有效的措施，至2030年全球糖尿病人數(shù)將增加到5.78億［6］。

在這些糖尿病的人群中不乏生育年齡的女性，隨著我國二孩政策的實(shí)施和生育觀念的改變，高齡、超重和肥胖產(chǎn)婦的增加，預(yù)計(jì)妊娠合并糖尿病的發(fā)病率會(huì)呈明顯的上升趨勢，糖尿病合并妊娠與GDM相比病情更復(fù)雜，病程長的孕婦往往會(huì)伴發(fā)各種慢性并發(fā)癥，母兒的不良結(jié)局會(huì)更加嚴(yán)重，明顯增加妊娠期間的管理難度。

妊娠合并糖尿病

規(guī)范管理的水平有待提升

妊娠合并糖尿病對(duì)母兒的影響及其程度取決于糖尿病病情及血糖控制水平，若孕期管理不當(dāng)，則會(huì)導(dǎo)致羊水過多、早產(chǎn)、巨大兒、難產(chǎn)、產(chǎn)傷、剖宮產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒窘迫、胎死宮內(nèi)以及新生兒呼吸窘迫綜合征和新生兒低血糖等不良妊娠結(jié)局，從長期影響來看，有GDM史的女性將來發(fā)生肥胖、糖尿病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加，GDM患者的子代發(fā)展為2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加，嚴(yán)重威脅母兒健康［7-9］。

（一）孕前咨詢及血糖管理亟需加強(qiáng)

隨著我國孕期保健指南的指導(dǎo)推廣和妊娠期糖尿病篩查策略的普及，在早孕期建檔行產(chǎn)前檢查（簡稱“產(chǎn)檢”）的孕婦中可檢出越來越多的孕前糖尿病患者，檢出率的增高為后續(xù)管理提供了干預(yù)的機(jī)遇，但也有不少高血糖患者是在胎兒發(fā)育的關(guān)鍵敏感期檢出的，增加了胎兒出生缺陷的檢出率。

理想的狀態(tài)是所有計(jì)劃妊娠的婦女，尤其是患有糖尿病或有GDM高危因素者，在妊娠前主動(dòng)進(jìn)行咨詢及血糖評(píng)估，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)干預(yù)（包括藥物和生活方式），在血糖控制和各器官功能狀態(tài)良好的情況下計(jì)劃妊娠，以取得良好的母兒結(jié)局。但目前存在的困惑有以下幾個(gè)方面。

1.生育年齡女性的保健意識(shí)淡漠：

并不是所有生育年齡的女性尤其是高齡婦女均了解自身的代謝狀況，以至于妊娠后常規(guī)產(chǎn)檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)有血糖異常的情況。

2.健康知識(shí)不足：

臨床上糖尿病患者的健康知識(shí)不足，非計(jì)劃妊娠并不少見，意外受孕后才到?？茩z查。

3.多學(xué)科協(xié)調(diào)溝通機(jī)制不健全：

糖尿病患者非孕期往往在內(nèi)分泌科就診，計(jì)劃妊娠前如果能實(shí)行包括內(nèi)分泌、心血管、產(chǎn)科、眼科、營養(yǎng)科等多學(xué)科會(huì)診，全面評(píng)估患者病情，及時(shí)調(diào)整藥物、膳食、運(yùn)動(dòng)以及合適的受孕時(shí)機(jī)指導(dǎo)，可以明顯減少出生缺陷和妊娠期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。但在目前的臨床實(shí)踐中，應(yīng)該由哪個(gè)?？苼碇鲗?dǎo)多學(xué)科會(huì)診還是不明確的，同時(shí)也不是這些專科的醫(yī)生都能給患者以全面正確的指導(dǎo)，因此建立行之有效的多學(xué)科會(huì)診非常必要。

4.醫(yī)患掌握的信息量不平衡：

專業(yè)團(tuán)隊(duì)有科學(xué)的資訊但往往無暇去宣傳，且醫(yī)生端獲得的專業(yè)知識(shí)亦有參差；患者端的信息更加零散和缺乏科學(xué)性，因此如何在權(quán)威性的公共媒體加大健康宣教力度和普及相關(guān)專業(yè)知識(shí)，也是大家面臨的挑戰(zhàn)之一。

（二）加強(qiáng)孕期糖代謝異常高危人群的早期識(shí)別能力

2019年加拿大婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（The Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada，SOGC）指南提及，年齡＞35歲、肥胖［體重指數(shù)(body mass index，BMI)＞30 kg/m2］、種族（土著、非洲、亞洲、西班牙、南亞）、糖尿病家族史、多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）、黑棘皮病、皮質(zhì)類固醇的使用、GDM史或巨大兒分娩史是GDM的高危因素［10］。

2018年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Obstetrics and Gynecology，ACOG）指南指出，肥胖或超重、缺乏體能運(yùn)動(dòng)、高危種族（亞裔美國人、非裔美國人等）、巨大兒分娩史、GDM史、高血壓、高密度脂蛋白＜0.9 mmol/L、甘油三酯＞2.82 mmol/L、糖化血紅蛋白（HbA1c）≥5.7%、糖耐量減低或空腹血糖受損、PCOS等是GDM的高危因素［11］。

2015年美國國立衛(wèi)生保健研究院（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）指南指出，GDM的高危因素包括BMI≥30 kg/m2，巨大兒史（≥4500 g），GDM史，糖尿病家族史（尤其是直系親屬）或高危種族［12］。

2014年我國妊娠合并糖尿病診治指南中明確提出，高齡、肥胖、一級(jí)親屬患2型糖尿病、巨大兒分娩史及GDM史、PCOS、妊娠早期空腹尿糖反復(fù)陽性等是GDM的高危因素［13］。其中肥胖是GDM的重要危險(xiǎn)因素，脂肪組織代謝十分活躍且其中胰島素受體含量低，可導(dǎo)致相對(duì)胰島素不足，機(jī)體對(duì)胰島素敏感性減弱，形成胰島素抵抗［14］。另外GDM的發(fā)生與孕前肥胖及孕期體重增加也有一定的相關(guān)性［15］。

2017年一項(xiàng)關(guān)于15家大型醫(yī)院的調(diào)查研究指出，孕婦年齡、孕前高BMI、糖尿病家族史、巨大兒分娩史也是PGDM的高危因素［16］。

Lee等［17］在2018年發(fā)表的薈萃分析中歸納了各危險(xiǎn)因素，如GDM病史、巨大兒分娩史、BMI≥25 kg/m2、妊娠高血壓、糖尿病家族史、PCOS等作用于GDM發(fā)生的優(yōu)勢比，為臨床工作中詳細(xì)詢問病史、早期進(jìn)行糖脂代謝的相關(guān)檢查、能提升GDM高危人群的早期識(shí)別能力和及時(shí)干預(yù)提供了非常有價(jià)值的信息。

（三）強(qiáng)化孕期血糖管理目標(biāo)的認(rèn)知

妊娠合并糖尿病對(duì)母兒的影響取決于孕期血糖控制水平和糖尿病的病情。

2020年美國糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）指南的亮點(diǎn)之一就是將PGDM與GDM孕婦孕期血糖控制目標(biāo)歸二為一，且表明早孕期控制HbA1c＜6%～6.5%，中晚孕期HbA1c＜6%，可使胎兒不良事件發(fā)生率最低；夜間、空腹、餐后1 h和2 h血糖的標(biāo)準(zhǔn)，分別是3.3、5.3、7.8和6.7 mmol/L［18］。

而2014年我國指南中提出GDM和PGDM的標(biāo)準(zhǔn)有所不同，GDM患者HbA1c＜5.5%，PGDM患者HbA1c＜6.0%；GDM的夜間、空腹、餐后1 h和2 h血糖的控制標(biāo)準(zhǔn)與2020年ADA的標(biāo)準(zhǔn)是一致的，但PGDM控制的標(biāo)準(zhǔn)為夜間和空腹血糖在3.3～5.6 mmol/L，餐后血糖在5.6～7.1 mmol/L［13］。

（四）把握好高血糖孕婦的分娩時(shí)機(jī)

妊娠合并糖尿病患者的分娩時(shí)機(jī)取決于臨床上的母嬰因素，如血糖水平、母兒并發(fā)癥、不良孕產(chǎn)史及潛在的不良后果風(fēng)險(xiǎn)，但具體的分娩時(shí)機(jī)一直是臨床上關(guān)注的熱點(diǎn)，且爭議較大。

我國2014年妊娠合并糖尿病診治指南明確了GDM患者分娩時(shí)機(jī)：血糖控制不佳、有血管并發(fā)癥或不良孕產(chǎn)史者應(yīng)及時(shí)收入院觀察，根據(jù)病情決定終止妊娠時(shí)機(jī)；在血糖控制良好且無母兒并發(fā)癥前提下，無需胰島素治療的GDM孕婦可期待妊娠至40周；PGDM及胰島素治療的GDM孕婦，在妊娠39周后可終止妊娠［13］。

2018年ACOG指南指出，對(duì)于血糖控制良好且沒有并發(fā)癥的孕婦，可在39～39+6周終止妊娠；對(duì)血糖控制不佳、有血管并發(fā)癥或死胎史的孕婦，可在36～38+6周終止妊娠［11］。

2016年SOGC指南推薦，應(yīng)根據(jù)血糖控制情況和其他合并癥因素共同決定是否在妊娠38～40周選擇性引產(chǎn)［19］，而2019年SOGC的指南更新為飲食控制的GDM者不應(yīng)遲于40周分娩，應(yīng)用胰島素治療者應(yīng)在39周考慮引產(chǎn)［10］。

國內(nèi)外大量文獻(xiàn)都支持GDM妊娠婦女在孕38～40周之間分娩可得到良好新生兒結(jié)局的觀點(diǎn)。

國際GDM患者管理會(huì)議上臨床醫(yī)生發(fā)表的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅通過飲食控制的GDM患者，10％在38周分娩，14％在39周分娩，57％在40周分娩，16％在41周分娩；需要通過藥物控制的GDM患者，28％在38周分娩，46％在39周分娩，19％在40周分娩［20］。

2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)在妊娠并發(fā)癥和合并癥終止妊娠時(shí)機(jī)的專家共識(shí)中提出，血糖控制良好且無母兒并發(fā)癥時(shí)，無需胰島素的GDM者推薦在40～41 周終止妊娠；PGDM及需要胰島素GDM者，推薦在39～40 周終止妊娠；伴血管病變、血糖控制不佳或有不良產(chǎn)史者，無論GDM或者PGDM，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況決定終止妊娠的時(shí)機(jī)［21］。

上述關(guān)于孕期高血糖孕婦分娩時(shí)機(jī)的問題一直存在爭議，還需大樣本多中心的臨床研究來解決。

（五）GDM的產(chǎn)后隨訪，任重而道遠(yuǎn)

有GDM史的女性將來發(fā)生肥胖、糖尿病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加，GDM患者的子代發(fā)展為2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。

研究表明，GDM患者及其子代均是2型糖尿病的高危人群，具有GDM史的人群中有多達(dá)15%～70%的人會(huì)發(fā)展為糖尿病，主要是2型糖尿?。?, 22］。

GDM患者的女性后代將來患GDM的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加，且有GDM史的女性未來患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較無GDM史者高7倍［23］。

因此，2014年我國指南推薦在產(chǎn)后6～12周對(duì)GDM患者進(jìn)行隨訪和復(fù)查口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。

對(duì)首次復(fù)查正常者，仍需每1～3年復(fù)查1次；對(duì)于首次產(chǎn)后復(fù)查異常、有再次妊娠意愿、存在高危因素者，需增加復(fù)查頻率；產(chǎn)后隨訪時(shí)應(yīng)告知GDM患者產(chǎn)后隨訪的意義并指導(dǎo)其改變生活方式、合理飲食及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，但是該指南并未提出產(chǎn)后干預(yù)的具體策略［13］。

2018年ACOG指南和2020年美國ADA指南，也推薦在產(chǎn)后4～12周對(duì)GDM患者進(jìn)行隨訪和復(fù)查口服葡萄糖耐量試驗(yàn)［11，18］。

薈萃分析顯示，在妊娠15周前進(jìn)行生活方式干預(yù)可以顯著降低GDM的發(fā)生率，且干預(yù)的越早，干預(yù)效果越好［24］。

關(guān)于GDM患者產(chǎn)后生活干預(yù)的研究也表明，生活方式干預(yù)，如控制飲食和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)（包括有氧運(yùn)動(dòng)、水上和陸地運(yùn)動(dòng)）不僅可以減少過度的體重增加，還可以有效的減少GDM患者產(chǎn)后2型糖尿病的發(fā)生和胰島素抵抗，但是有關(guān)運(yùn)動(dòng)的類型、頻率、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度目前尚無明確定論［25-27］。

同時(shí)，患者因受時(shí)間壓力、經(jīng)濟(jì)壓力以及對(duì)GDM產(chǎn)后隨訪重要性認(rèn)識(shí)不足等因素的影響，我國GDM產(chǎn)后隨訪工作不容樂觀，仍是今后需要努力的方向。

加強(qiáng)妊娠合并糖尿病的

臨床與基礎(chǔ)研究

（一）GDM早期預(yù)測與基礎(chǔ)研究

目前對(duì)GDM發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究較為有限，涉及到遺傳、飲食結(jié)構(gòu)、高危因素、炎癥、腸道菌群以及包括代謝應(yīng)激在內(nèi)的其他胰島素分泌缺陷等多個(gè)方面［28］。

正常妊娠時(shí)，胰島素敏感性較妊娠前下降，胰島素對(duì)血糖的處理能力也較前下降，機(jī)體通過胰島素的代償性分泌增加來維持正常的血糖水平，為胎兒的生長發(fā)育提供有利條件，因此妊娠期處于生理性的胰島素抵抗（insulin resistance，IR)狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體不能分泌足夠的胰島素來代償異常加重的IR時(shí)，即發(fā)生GDM［29］。

各種導(dǎo)致GDM致病的病理因素之間的相互關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，所致的糖代謝異常使機(jī)體長期處于慢性炎癥狀態(tài)［30］，但對(duì)母兒發(fā)生不良結(jié)局的具體機(jī)制是不明確的。

GDM早期預(yù)測是目前研究的熱點(diǎn)之一。最近的一項(xiàng)研究表明，GDM可能是由于胰腺β細(xì)胞功能失調(diào)以及與葡萄糖穩(wěn)態(tài)相關(guān)的分泌性妊娠激素和肽的改變而引起的，脂聯(lián)素、性激素結(jié)合球蛋白、成纖維細(xì)胞生長因子-21/23、5-羥色胺系統(tǒng)等可能有助于GDM的生物標(biāo)志物的預(yù)測或早期診斷［31］。

Guerin等［32］研究顯示，妊娠14周前孕婦血漿空腹血糖、甘油三脂和游離脂肪酸水平升高與GDM發(fā)生具有一定的相關(guān)性，這些早期HbA1c、血糖、血脂指標(biāo)對(duì)早期GDM的預(yù)測有一定意義。

GDM患者再次妊娠時(shí)有30%～80%的幾率會(huì)再次發(fā)生GDM［33-34］，其中種族、妊娠時(shí)間間隔是影響GDM再發(fā)的重要因素。GDM患者產(chǎn)后也有15%～70%的幾率發(fā)展為2型糖尿?。?1, 35］。

國內(nèi)學(xué)者的研究報(bào)道GDM的再發(fā)率為43.75%～55%［36-37］。李珠玉等［38］的薈萃分析顯示，GDM史患者產(chǎn)后發(fā)展為2型糖尿病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為26.20/1000人，且隨訪時(shí)間的延長，糖尿病的患病率呈線性升高。

國內(nèi)外學(xué)者針對(duì)GDM再發(fā)問題的研究結(jié)論不完全一致，而且現(xiàn)有的研究多為針對(duì)國外人群，針對(duì)中國人群的研究較少且樣本量偏小，大大影響了其臨床指導(dǎo)效能。故迫切需要多中心、大數(shù)據(jù)的研究，以更好地指導(dǎo)臨床工作。

（二）GDM藥物治療

妊娠期高血糖的藥物治療方面，口服降糖藥物二甲雙胍和格列本脲的有效性和安全性尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

目前首選的降糖藥物為胰島素，使用方式多為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐前超短效或短效胰島素皮下注射，但應(yīng)用過程中的復(fù)雜性和副作用等嚴(yán)重影響了患者的依從性，針對(duì)胰島素治療存在需注射給藥、易發(fā)生低血糖、劑量調(diào)整、長期注射處皮下脂肪增生等不足之處，智能化的新型胰島素泵正逐漸應(yīng)用于臨床。

胰島素泵是21世紀(jì)初開始廣泛應(yīng)用的一種新型給藥方式，其優(yōu)勢在于可連續(xù)、穩(wěn)定、精確、微量地輸注胰島素［39］，可減少胰島素用量和縮短血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，有效控制血糖水平。

而今，實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)胰島素泵系統(tǒng)的出現(xiàn)和低血糖閾值自動(dòng)停泵技術(shù)的發(fā)明，使得胰島素泵更加智能化，但在妊娠期間使用的有效性和安全性還需更多臨床數(shù)據(jù)的支持。

（三）信息化管理

在互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代的背景下，妊娠期高血糖的血糖監(jiān)測在未來GDM孕期管理中將更多的以互聯(lián)網(wǎng)+圍產(chǎn)期營養(yǎng)門診模式為主要趨勢。

醫(yī)生通過遠(yuǎn)程網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)指導(dǎo)患者每日記錄各項(xiàng)膳食指標(biāo)，準(zhǔn)確的對(duì)孕婦各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析并提出整改措施，使孕期血糖控制在理想范圍。

血糖的監(jiān)測將不再局限于采用末梢血，連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測和無創(chuàng)的血糖監(jiān)測技術(shù)將會(huì)逐步發(fā)展代替既往的有創(chuàng)監(jiān)測。

綜上所述

當(dāng)前我國妊娠合并糖尿病已成為孕期最常見的合并癥，且在全球范圍內(nèi)處于發(fā)病率較高的國家。

二孩政策實(shí)行后高齡產(chǎn)婦增多，產(chǎn)科醫(yī)生面臨前所未有的挑戰(zhàn)。雖然部分患者在產(chǎn)后可恢復(fù)正常血糖水平，但如果孕期管理不當(dāng)，可嚴(yán)重威脅母嬰健康，且隨著高齡產(chǎn)婦增多等原因，妊娠合并糖尿病發(fā)病率不斷攀升，產(chǎn)科醫(yī)生需對(duì)其給予足夠重視。

存在高危因素的患者與無高危因素患者在GDM的產(chǎn)前預(yù)防、規(guī)范管理和產(chǎn)后隨訪所采取的措施是有差別的，因此在臨床工作中，充分掌握GDM的高危因素有助于醫(yī)務(wù)人員做出正確的診治。

隨著妊娠合并糖尿病研究的不斷進(jìn)展，我們需要及時(shí)更新相關(guān)知識(shí)，提高臨床診療能力。

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