2023-04-23 從醫(yī)路漫漫 MedSci原創(chuàng) 發(fā)表于上海

除了改變生活方式外，二甲雙胍也是2型糖尿病(T2DM)患者控制血糖的一線治療藥物。對(duì)于單用二甲雙胍治療未能達(dá)到HbA1c目標(biāo)水平的T2DM患者，建議使用不同作用機(jī)制的降糖藥。

背景：糖尿病以碳水化合物代謝異常和高血糖為特征。在幾種不同類型的糖尿病中，2型糖尿病占成人糖尿病的90%以上。糖尿病最終導(dǎo)致微血管損傷(如視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病變)和大血管事件(如心肌梗死和中風(fēng))。高血漿葡萄糖濃度是糖尿病并發(fā)癥最決定性的危險(xiǎn)因素。因此，控制血糖是控制糖尿病的主要手段。血糖控制的一般目標(biāo)是維持血紅蛋白A1c (HbA1c)水平< 6.5%。然而，到目前為止，在韓國(guó)，只有24.5%的糖尿病患者達(dá)到了預(yù)期的血糖控制。

除了改變生活方式外，二甲雙胍也是2型糖尿病(T2DM)患者控制血糖的一線治療藥物。對(duì)于單用二甲雙胍治療未能達(dá)到HbA1c目標(biāo)水平的T2DM患者，建議使用不同作用機(jī)制的降糖藥。然而，各種臨床終點(diǎn)，如療效、心血管風(fēng)險(xiǎn)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重減輕，都應(yīng)該被考慮在內(nèi)。二甲雙胍主要通過多種分子機(jī)制直接作用于肝臟，從而抑制糖異生。恩格列凈是一種鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2)抑制劑，可抑制腎臟對(duì)葡萄糖的吸收，從而增加尿中葡萄糖的排泄。對(duì)于以二甲雙胍為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，可以添加二線藥物，如噻唑烷二酮(TZDs)和二肽基肽酶-4抑制劑。這些藥物也可以作為單一療法使用。洛貝格列酮是一種新型TZD，通過作為過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑增強(qiáng)胰島素敏感性，它通過選擇性地增加與糖異生相關(guān)的基因表達(dá)來改善肌肉和脂肪組織的胰島素抵抗。TZDs和SGLT2抑制劑具有不同的作用機(jī)制，均具有較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)這兩類藥物同時(shí)使用時(shí)，它們可以減緩早期糖尿病腎病的進(jìn)展。使用二甲雙胍+ TZD或二甲雙胍+ SGLT2抑制劑治療T2DM的人數(shù)逐漸增加。此外，SGLT2抑制劑和TZDs聯(lián)合治療是T2DM bb0的首選治療方案之一。因此，預(yù)測(cè)二甲雙胍、TZDs和SGLT2抑制劑聯(lián)合治療的數(shù)量將會(huì)增加。2型糖尿病是一種慢性進(jìn)行性疾病，需要多種治療方案。

從理論上講，如果使用具有不同作用機(jī)制的藥物，可以預(yù)期藥物協(xié)同作用。因此，臨床上經(jīng)常聯(lián)合使用多種T2DM治療藥物。本研究結(jié)果可作為恩格列凈、二甲雙胍和洛貝格列酮聯(lián)合治療T2DM患者的安全依據(jù)。

先前的研究報(bào)道恩格列凈與二甲雙胍之間沒有臨床顯著的藥物相互作用。此外，與二甲雙胍或達(dá)格列凈一起給藥時(shí)，洛貝格列酮的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)沒有明顯變化。然而，當(dāng)恩格列凈、二甲雙胍和洛貝格列酮同時(shí)使用時(shí)，可能發(fā)生的藥物相互作用仍然未知。

目的：因此，本研究旨在評(píng)估洛貝格列酮、恩格列凈和二甲雙胍三聯(lián)療法的安全性和PK相互作用。

方法：獨(dú)立進(jìn)行了兩項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多劑量、兩治療、兩期、兩序列交叉臨床試驗(yàn)(第一部分和第二部分)。在第一部分中，給予洛貝列酮單藥治療或洛貝格列酮、恩格列凈和二甲雙胍三聯(lián)治療5天。在第2部分中，恩格列凈和二甲雙胍雙重治療或上述三聯(lián)治療給予5天。在每個(gè)周期最后一次給藥后24小時(shí)收集連續(xù)血液樣本進(jìn)行PK評(píng)估。計(jì)算比較各研究部分各處理方案的主要PK參數(shù)AUCtau、ss、Cmax、ss。

結(jié)果：對(duì)于洛貝格列酮，三聯(lián)治療比單藥治療的幾何平均比(GMRs)的90%置信區(qū)間(CI)為Cmax,ss為1.08 (1.03-1.14)，AUCtau,ss為0.98(0.90-1.07)。對(duì)于恩格列凈，三聯(lián)治療的GMRs和90% CI分別為0.87(0.78-0.97)和0.97 (0.93-1.00)，Cmax,ss和AUCtau,ss。對(duì)于二甲雙胍，三聯(lián)治療的GMRs和90% CI分別為Cmax,ss的1.06(0.95 - 1.17)和AUCtau,ss的1.04(0.97-1.12)。所有報(bào)告的不良事件都是輕微的。

圖1 洛貝格列酮作為單一療法和三聯(lián)療法的一部分使用時(shí)，穩(wěn)定狀態(tài)下的平均(標(biāo)準(zhǔn)偏差)血漿濃度-時(shí)間曲線。(A)線性比例尺;(B)半對(duì)數(shù)尺度。LOB:給予洛貝列酮0.5 mg，每日1次，連用5天;LOB + EMP + MET，給予洛貝格列酮10 mg，恩帕列凈25 mg，二甲雙胍1000 mg 2片，每日1次，連用5天。

圖2 恩格列凈作為雙重治療和三聯(lián)治療的一部分使用時(shí)，穩(wěn)定狀態(tài)下的平均(標(biāo)準(zhǔn)偏差)血漿濃度-時(shí)間曲線。(A)線性比例尺;(B)半對(duì)數(shù)尺度。EMP + MET，給予恩帕列凈25 mg，二甲雙胍1000 mg 2片，每日1次，連用5天;LOB + EMP + MET，給予洛貝格列酮10mg，恩帕列凈25mg，二甲雙胍1000mg 2片，每日1次，連用5天。

圖3 二甲雙胍作為雙重治療和三聯(lián)治療的一部分時(shí)，穩(wěn)定狀態(tài)下的平均(標(biāo)準(zhǔn)偏差)血漿濃度-時(shí)間曲線。(A)線性比例尺;(B)半對(duì)數(shù)尺度。EMP + MET，給予恩帕列凈25 mg，二甲雙胍1000 mg 2片，每日1次，連用5天;LOB + EMP + MET，給予洛貝格列酮10mg，恩帕列凈25mg，二甲雙胍1000mg 2片，每日1次，連用5天。

表1 洛貝格列酮、恩格列凈和二甲雙胍各治療組血漿PK參數(shù)總結(jié)

表2 按系統(tǒng)器官分類的不良事件總結(jié)

結(jié)論：由洛貝格列酮、恩格列凈和二甲雙胍組成的三聯(lián)療法在PKs和每種藥物的安全性方面沒有顯示出任何臨床相關(guān)的藥物相互作用。

原文出處： Kim H,  Kim CO,  Park H,et al.Evaluation of pharmacokinetic interactions between lobeglitazone, empagliflozin, and metformin in healthy subjects.Transl Clin Pharmacol 2023 Mar;31(1)

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網(wǎng)址: Transl Clin Pharmacol：在健康受試者中評(píng)價(jià)洛貝格列酮、恩格列凈和二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 http://m.u1s5d6.cn/newsview871333.html