二甲雙胍真的很「忙」。除了降血糖的作用，還有多項(xiàng)研究不斷提示二甲雙胍在更多治療領(lǐng)域有值得挖掘的地方。其中，“抗衰老”“延長(zhǎng)壽命”是被越來(lái)越多人提及的潛在功能，但更接近于是一種傳言，近日有中國(guó)學(xué)者提供了遺傳角度的證據(jù)，證實(shí)二甲雙胍可促進(jìn)健康衰老。

最新發(fā)布的《二甲雙胍臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》（2023版）也肯定了其降血糖以外的的部分新作用。與此同時(shí)，還有恒瑞、越洋醫(yī)藥等藥企押寶更多二甲雙胍復(fù)方制劑。

2023 年 7 月，香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院等單位的研究人員 The Lancet Healthy Longevity 雜志發(fā)表了題為 Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomization study using data from the UK Biobank 的文章，探索二甲雙胍是否可以用于促進(jìn)健康老齡化。這是全球范圍內(nèi)首個(gè)全面探索二甲雙胍對(duì)衰老生物標(biāo)志物的靶點(diǎn)特異性效應(yīng)的孟德?tīng)栯S機(jī)化研究之一。

論文題圖

他們對(duì)英國(guó)生物庫(kù)超過(guò)32萬(wàn)人的數(shù)據(jù)進(jìn)行孟德?tīng)柗治?，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的兩個(gè)作用靶點(diǎn)GPD1和AMPKγ2誘導(dǎo)的糖化血紅蛋白（HbA1c）降低與較年輕的表型年齡有關(guān)。這提供了遺傳角度的證據(jù)，證實(shí)二甲雙胍可以促進(jìn)健康衰老。

柳葉刀子刊：足夠在臨床實(shí)踐中推薦二甲雙胍

衰老的標(biāo)志物，其實(shí)還沒(méi)有一個(gè)最優(yōu)的公論，研究者們確定的主要結(jié)局為表型年齡（PhenoAge），次要結(jié)局為白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度。表型年齡會(huì)隨實(shí)際年齡增加，白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度隨年齡縮短。

研究共納入了321412名受試者，平均年齡56.9歲，其中46.4%為男性。一般來(lái)說(shuō)，女性的健康狀況比男性更好，表型年齡更年輕、白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度更長(zhǎng)。

研究考慮了來(lái)自二甲雙胍四個(gè)假定靶點(diǎn)的 10 個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，在10個(gè)編碼基因中，有7個(gè)的組織特異性順式作用表達(dá)數(shù)量形狀位點(diǎn)（cis-eQTL）與HbA1c有關(guān)聯(lián)（ETFDH，GPD1，PSENEN，PRKAA1，PRKAG1，PRKAG2，PRKAG3）。

進(jìn)一步分析表示，GPD1誘導(dǎo)的HbA1c降低與較年輕的表型年齡、較長(zhǎng)的白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度有關(guān)；AMPKγ2誘導(dǎo)的HbA1c與較年輕的表型年齡有關(guān)，但與白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度無(wú)關(guān)。這些影響可能部分是由于二甲雙胍的降糖特性。與此同時(shí)，使用傾向評(píng)分匹配分析來(lái)，他們還探索了二甲雙胍使用與衰老生物標(biāo)記物的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍使用者比其他抗糖尿病藥物使用者具有更年輕的表型。

神藥“二甲雙胍”，新功能不斷解鎖

其實(shí)，二甲雙胍在抗衰作用方面的研究還有很多。

今年5月，《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology發(fā)表重磅綜述，其中關(guān)于“延長(zhǎng)壽命”，針對(duì)大量針對(duì)不同物種的研究，小到秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)和黑腹果蠅，大到一些嚙齒類(lèi)動(dòng)物，結(jié)果均顯示：二甲雙胍能夠延長(zhǎng)中位和最高壽命，或有望成為抗衰老藥物。

而來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在人群隊(duì)列中收集了表觀遺傳數(shù)據(jù)，以此來(lái)確定“二甲雙胍對(duì)人類(lèi)衰老和長(zhǎng)壽的影響”。結(jié)果顯示，二甲雙胍會(huì)影響人類(lèi)DNA甲基化，使其往有助于長(zhǎng)壽的分子機(jī)制發(fā)展。

今年4月《衰老》（Aging）雜志的一篇封面文章，就重點(diǎn)介紹了低劑量的二甲雙胍和亮氨酸聯(lián)用時(shí)，可以預(yù)防骨骼肌萎縮引起的細(xì)胞衰老和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)破壞現(xiàn)象。

圖片來(lái)源：Aging雜志

該研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠的肌管萎縮會(huì)導(dǎo)致炎癥，并改變蛋白質(zhì)合成相關(guān)的轉(zhuǎn)錄分子表達(dá)量，但是經(jīng)過(guò)二甲雙胍和亮氨酸處理的小鼠，肌管損傷癥狀大大減少了，并且阻止了后續(xù)的肌肉萎縮，效果甚至與專(zhuān)門(mén)治療的藥物相當(dāng)。

此外，近年來(lái)還有許多研究顯示，二甲雙胍除了具有降血糖作用外，還有減肥、預(yù)防新冠后遺癥、治療認(rèn)知障礙、防霧霾、協(xié)助戒煙、抗炎、改善多囊卵巢綜合征、心血管保護(hù)作用、改善腸道菌群以及心血管疾病等數(shù)十種潛在療效。

早前，《二甲雙胍臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》（2023版）發(fā)布。共識(shí)一方面強(qiáng)調(diào)了二甲雙胍的臨床地位，另一方面也肯定了二甲雙胍的心血管保護(hù)作用、降低糖尿病前期人群進(jìn)展為T(mén)2DM風(fēng)險(xiǎn)、輕度減輕體重的作用，以及在多囊卵巢綜合征、PCOS相關(guān)不孕治療及生育保護(hù)、改善老年T2DM患者認(rèn)知功能方面的作用。二甲雙胍還將走得更遠(yuǎn)。

大批藥企入局，押寶更多復(fù)方劑型

據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)，目前國(guó)內(nèi)獲批上市的二甲雙胍相關(guān)制劑已有40余種，包括單組分/多組分的普通片劑、緩釋片、膠囊等，目前已有鹽酸二甲雙胍片、鹽酸二甲剩下緩釋片、二甲雙胍維格列汀片（II）被陸續(xù)納入第三批、第七批國(guó)家集采。2022年，二甲雙胍總體院內(nèi)銷(xiāo)售額為31.6億元。

截圖來(lái)源：藥融云全國(guó)醫(yī)院銷(xiāo)售數(shù)據(jù)庫(kù)

與此同時(shí)，有不少企業(yè)布局更多二甲雙胍復(fù)方制劑，并已有成果，包括“二甲雙胍+磺胺類(lèi)尿素衍生物”、“二甲雙胍+DPP-4抑制劑”、“二甲雙胍+SGLT2抑制劑”等。部分藥物如下。

2022年5月，恒瑞醫(yī)藥子公司山東盛迪醫(yī)藥研發(fā)的新藥 HR20033片（脯氨酸恒格列凈二甲雙胍復(fù)方緩釋片）上市許可申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理，目前在審評(píng)審批中。這是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT2）抑制劑恒格列凈與二甲雙胍的固定劑量復(fù)方緩釋制劑。

2022版國(guó)家醫(yī)保目錄中，百洋醫(yī)藥集團(tuán)旗下青島百洋制藥生產(chǎn)的滲透泵控釋劑型鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅲ）奈達(dá)談判成功；

2023年4月，久安醫(yī)藥聯(lián)合玻思韜開(kāi)發(fā)的鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅳ）（唐柏?。ㄒ?guī)格：1000毫克）獲批上市，這是我國(guó)第一個(gè)獲得國(guó)家藥監(jiān)局藥品注冊(cè)證書(shū)的二甲雙胍胃漂浮型緩釋劑；

2023年1月，恒瑞醫(yī)藥子公司山東盛迪醫(yī)藥遞交1類(lèi)新藥瑞格列汀二甲雙胍片（Ⅰ）和瑞格列汀二甲雙胍片（Ⅱ）的新藥上市申請(qǐng)，并獲得受理。公開(kāi)資料顯示，這是恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑磷酸瑞格列汀與鹽酸二甲雙胍固定劑量復(fù)方制劑。

越洋醫(yī)藥的2類(lèi)新藥阿格列汀鹽酸二甲雙胍緩釋片、恩格列凈西格列汀二甲雙胍緩釋片已獲批臨床，其2類(lèi)新藥維格列汀二甲雙胍緩釋片（24h）正在開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)。

參考資料：

1.藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)

2.梅斯醫(yī)學(xué)《“神藥”二甲雙胍又添新用途！同濟(jì)、上交等多項(xiàng)新研究：二甲雙胍能改善認(rèn)知功能、抗衰老》

3.生物谷《《柳葉刀》子刊：二甲雙胍抗衰的潛在通路找到了！港大團(tuán)隊(duì)對(duì)32萬(wàn)余人開(kāi)展分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過(guò)GDP1和AMPKγ2促進(jìn)健康衰老》

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