核心提示：如今人口快速增長(zhǎng)，妊娠糖尿?。℅DM）患病人數(shù)越來(lái)越多，全球每7名孕婦中就有1名患有GDM，隨著胰島素成本上升以及患者負(fù)擔(dān)能力不足等諸多因素的影響，二甲雙胍等口服降糖藥運(yùn)用于妊娠糖尿病患者存在很大的需求，事實(shí)上一些機(jī)構(gòu)已經(jīng)開(kāi)始支持將二甲雙胍作為胰島素的替代品運(yùn)用于GDM人群，然而關(guān)于二甲雙胍運(yùn)用于這類特殊人群對(duì)其后代長(zhǎng)期影響是如何的呢？目前所得到的結(jié)果并不一致。

　　導(dǎo)讀

　　如今人口快速增長(zhǎng)，妊娠糖尿?。℅DM）患病人數(shù)越來(lái)越多，全球每7名孕婦中就有1名患有GDM，隨著胰島素成本上升以及患者負(fù)擔(dān)能力不足等諸多因素的影響，二甲雙胍等口服降糖藥運(yùn)用于妊娠糖尿病患者存在很大的需求，事實(shí)上一些機(jī)構(gòu)已經(jīng)開(kāi)始支持將二甲雙胍作為胰島素的替代品運(yùn)用于GDM人群，然而關(guān)于二甲雙胍運(yùn)用于這類特殊人群對(duì)其后代長(zhǎng)期影響是如何的呢？目前所得到的結(jié)果并不一致。

　　孕期二甲雙胍使用或許會(huì)帶來(lái)遠(yuǎn)期不良反應(yīng)

　　在現(xiàn)有研究中，GDM患者孕期使用二甲雙胍的安全記錄可以和胰島素和格列本脲相媲美。然而，最近發(fā)表的研究三個(gè)中就有兩個(gè)是關(guān)于GDM母親或者PCOS女性長(zhǎng)期的代謝問(wèn)題對(duì)4-9歲孩子的影響，這使得一些臨床研究者和組織暫停對(duì)二甲雙胍的推薦和使用支持。

　　短期使用安全：關(guān)于短期內(nèi)使用二甲雙胍的安全證據(jù)非常多，因此在GDM患者中使用二甲雙胍能得到和胰島素與格列本脲同樣的獲益。在妊娠頭三個(gè)月的安全數(shù)據(jù)可以得知二甲雙胍沒(méi)有致畸作用，在幾個(gè)meta分析中，妊娠糖尿病女性的隨機(jī)對(duì)照研究中，二甲雙胍組相比胰島素組和格列本脲組其妊娠期體重增加較少，妊娠高血壓、大于胎齡兒或者巨大兒（出生體重大于4000克）發(fā)生率都降低，另外，新生兒低血糖發(fā)生率低于隨機(jī)分配到胰島素組和格列本脲組的人。

　　控糖效果略低：然而，二甲雙胍的無(wú)效率較高，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，二甲雙胍組中有46%的女性需要聯(lián)合胰島素來(lái)控制血糖。相比而言，在一個(gè)大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，胰島素和格列本脲應(yīng)用于GDM患者中，格列本脲的無(wú)效率為18%。

　　最近兩項(xiàng)Cochrane 薈萃分析得出結(jié)論，胰島素與二甲雙胍或者格列美脲聯(lián)合應(yīng)用都能達(dá)到低到中度的控糖水平，而且兩個(gè)藥沒(méi)有明顯優(yōu)劣勢(shì)。妊娠結(jié)果成敗與醫(yī)療和妊娠本身關(guān)系更大，以及GDM的嚴(yán)重程度以及藥物劑量使用情況。和胰島素不同，二甲雙胍不能降低母體的甘油三酯水平，而且當(dāng)胎盤(pán)功能不全、高血壓、先兆子癇等缺血環(huán)境下，不宜使用。但有趣的是，一些數(shù)據(jù)表明二甲雙胍可能可以通過(guò)改善血管生成防止先兆子癇的發(fā)生發(fā)展。

　　聯(lián)合用藥能否降低新生兒不良結(jié)局：目前，有兩個(gè)針對(duì)2型糖尿病患者孕期應(yīng)用二甲雙胍的相關(guān)研究，一個(gè)是2型糖尿病患者孕期研究（MiTy），另一個(gè)是2型糖尿病患者懷孕的醫(yī)療優(yōu)化管理，如果在使用胰島素的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍，可以減少新生兒的不良結(jié)局，降低孕婦的胰島素用量及體重增長(zhǎng)情況。有5項(xiàng)針對(duì)二甲雙胍的RCTs研究，給予肥胖或者PCOS妊娠期女性二甲雙胍，可以適當(dāng)降低妊娠期體重增加，但是二甲雙胍對(duì)于預(yù)防GDM、大于胎齡兒、早產(chǎn)、剖腹產(chǎn)或高血壓方面沒(méi)有獲益。

　　孕期二甲雙胍使用會(huì)增加后代體重？

　　關(guān)于后代暴露于二甲雙胍藥物的長(zhǎng)期影響尚缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)。到目前為止最大的RCT研究就是MiG試驗(yàn)，有750名GDM患者被隨機(jī)分配為二甲雙胍組和胰島素組，在孕期給予以上兩種藥物，分別跟蹤其后代2歲和7-9歲時(shí)的相關(guān)數(shù)據(jù)。在2歲時(shí)，MiG試驗(yàn)中的318名后代（隊(duì)列總數(shù)的42%）有較高的皮下脂肪，但在總體人群中脂肪總量差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究沒(méi)有給出內(nèi)臟脂肪的相關(guān)數(shù)據(jù)，而且在神經(jīng)發(fā)育方面也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常結(jié)果。在7-9歲年齡組，208名（原始隊(duì)列總數(shù)的28%）被追蹤評(píng)估，總的數(shù)據(jù)沒(méi)有差異，然而針對(duì)澳大利亞的阿德萊德和新西蘭的奧克蘭的數(shù)據(jù)表明，阿德萊德組二甲雙胍組相比胰島素組大于胎齡兒的發(fā)生率更大（20.7%比5.9%），而且他們的母親孕期空腹血糖水平更高，宮內(nèi)高血糖改善情況較差。然而，7歲時(shí)，阿德萊德組（109名）后代中顯現(xiàn)出體重和體型的差異。相反，奧克蘭組在出生時(shí)，二甲雙胍和胰島素組大于胎齡兒的發(fā)生率沒(méi)有差異，然而到后代9歲時(shí)，二甲雙胍組體重更重，他們的手臂和腰圍更粗，傾向于有更高的BMI，同時(shí)其肱三頭肌皮褶厚度以及機(jī)體脂肪含量更多。這些組里面，血糖、血脂、胰島素抵抗和肝功能等沒(méi)有差異。

　　另外，最近2項(xiàng)關(guān)于PCOS女性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，孕期子宮內(nèi)胎兒暴露于1700-2000g/d二甲雙胍患者的后代未來(lái)會(huì)有更高的體重和BMI，與對(duì)照組相比存在2倍的風(fēng)險(xiǎn)，不過(guò)這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)沒(méi)有調(diào)整潛在的混雜因素。另一個(gè)系統(tǒng)meta分析顯示（其中包含10項(xiàng)病例對(duì)照試驗(yàn)，778名GDM或PCOS孕婦及后代），二甲雙胍與后代體重增加有關(guān)，但是和后代的身高以及BMI的改變沒(méi)有直接關(guān)系。

　　可能的機(jī)制

　　孕期使用二甲雙胍可增加后代體重增長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，是什么機(jī)制導(dǎo)致這樣的結(jié)果呢？

　　二甲雙胍有抗癌的功效，可抑制生長(zhǎng)，另外還可抑制線粒體呼吸。二甲雙胍通過(guò)有機(jī)物轉(zhuǎn)運(yùn)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可大量存于胎兒和胎盤(pán)，因此胎兒的二甲雙胍水平與母體水平相似。在妊娠早期，胚胎很少，線粒體相對(duì)不成熟，有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)量低，因此孕早期三個(gè)月的二甲雙胍使用相對(duì)安全。相比之下，胎盤(pán)和胎兒是高需氧量的，在孕中期和孕晚期依賴于成熟線粒體，轉(zhuǎn)運(yùn)胎兒生長(zhǎng)需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。二甲雙胍抑制線粒體呼吸復(fù)合物電子傳遞鏈，使得ATP產(chǎn)量下降，并增加AMP：ATP比率。此外，二甲雙胍激活A(yù)MPK并抑制雷帕霉素（mTOR）的機(jī)制靶點(diǎn)途徑，導(dǎo)致增殖減少，蛋白質(zhì)合成被抑制，并增加細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯。mTOR是胎盤(pán)中主要營(yíng)養(yǎng)素傳感器，其抑制可以減少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通量和胎兒生長(zhǎng)。二甲雙胍本身也可以對(duì)抗生長(zhǎng)，對(duì)胰腺β細(xì)胞發(fā)生作用，同時(shí)抑制糖酵解和三羧酸循環(huán)，這些作用可能對(duì)胎兒生長(zhǎng)，細(xì)胞分化產(chǎn)生影響，而且，在子宮內(nèi)相對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的限制以及藥物暴露可能都是之后肥胖的影響因素。而且二甲雙胍還可以對(duì)微生物群有所作用，改變腸道血清素水平，增加乳酸鹽輸送到肝臟的量，增加胰高血糖素樣肽1的分泌。這些機(jī)制的共同作用可能引起其后代體重增加。

　　小結(jié)

　　二甲雙胍具有潛在抑制線粒體活性和導(dǎo)致相對(duì)營(yíng)養(yǎng)限制的功能，因此會(huì)對(duì)胎盤(pán)組織分化和胎兒生長(zhǎng)產(chǎn)生不良影響。這可能會(huì)增加其后代肥胖風(fēng)險(xiǎn)。

　　但是因?yàn)榻Y(jié)論不一致性，二甲雙胍對(duì)人類胎兒的長(zhǎng)期影響目前也尚不清楚。從血糖控制的角度來(lái)說(shuō)，二甲雙胍和格列本脲沒(méi)有胰島素那么高效，尤其對(duì)于GDM診斷較早以及血糖較高、BMI較高或年齡較大的人群來(lái)說(shuō)，往往不能很好地控制血糖。然而，目前，對(duì)于輕度GDM患者使用二甲雙胍在短期內(nèi)還是可以獲得較好的妊娠結(jié)果，從根本上說(shuō)，如果高血糖控制不利，或者母體低血糖的發(fā)生，不能安全控糖，胎兒和母親都將面臨更大的危險(xiǎn)。

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