《Journal of Internal Medicine》 雜志2021年10月 3日在線發(fā)表瑞典University of Gothenburg的 Gudmundur Johannsson,和Oskar Ragnarsson撰寫的綜述《患有垂體功能低下的成人生長(zhǎng)激素缺乏癥-有什么風(fēng)險(xiǎn)，可以通過治療消除嗎？Growth hormone deficiency in adults with hypopituitarism-What are the risks and can they be eliminated by therapy?》（doi: 10.1111/joim.13382.）。

下丘腦-垂體疾病患者在早期回出現(xiàn)生長(zhǎng)激素(GH)缺乏，因此在這些患者中很常見。成人生長(zhǎng)激素缺乏與并存疾病患病率增加（increased morbidity）、體脂量增加（ increased body fat mass）、腹部肥胖（abdominal obesity）、血脂異常（dyslipidaemia）、運(yùn)動(dòng)能力下降（reduced exercise capacity）、心功能受損（impaired cardiac function）以及自我報(bào)告的健康下降和生活質(zhì)量受損（reduced self-reported well-being and impaired quality of life）有關(guān)。自25年前重組人生長(zhǎng)激素作為替代療法問世以來，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長(zhǎng)期研究以及薈萃分析顯示，接受生長(zhǎng)激素治療的成人垂體低下患者的療效有所改善。在成人中，許多與生長(zhǎng)激素缺乏相關(guān)的特征得到改善，甚至正常化，而且安全性是令人放心的。增加對(duì)下丘腦垂體疾病成人患者GH缺乏的興趣，也有助于確定對(duì)預(yù)后有重要影響的其他因素，如替代其他垂體激素缺乏，以及潛在的下丘腦-垂體疾病(最常見的是垂體腫瘤)的管理。在這篇敘述性綜述中，我們總結(jié)了生長(zhǎng)激素缺乏對(duì)患有垂體功能減退的成人的負(fù)荷，生長(zhǎng)激素替代對(duì)預(yù)后的影響，以及安全性。。根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，生長(zhǎng)激素替代應(yīng)被認(rèn)為是成人垂體功能減退癥的常規(guī)治療。

引言

成人垂體功能減退癥是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌失調(diào)，其臨床表型取決于垂體前葉激素缺失的程度和數(shù)量。生長(zhǎng)激素(GH)是其中一種激素，通常是第一個(gè)受影響的患者下丘腦-垂體障礙。兩大事件極大地增加了對(duì)成人GH缺乏癥診斷和治療的興趣，即20世紀(jì)80年代重組人GH的可用性，以及兩篇具有開創(chuàng)性的關(guān)于未接受GH替代的成人垂體割能減退的不良結(jié)果的發(fā)表文獻(xiàn)。兩者的死亡率都是背景人群的兩倍，主要是由于心血管疾病。在這項(xiàng)研究工作中，我們回顧了未經(jīng)治療的成人生長(zhǎng)激素缺乏的負(fù)荷，以及替代療法如何有助于改善結(jié)果。

GH——?dú)v史的里程碑

Joseph Babinski 和Alfred Fr?hlich在19世紀(jì)初對(duì)兩位伴有肥胖和外生殖器未充分發(fā)育的男性第一次描述了垂體功能減退癥（Hypopituitarism was first described at the beginning of the 19th century by Joseph Babinski and Alfred Fr?hlich in two men with obesity and underdeveloped external genitalia）(圖1)。在1920年代,對(duì)切除垂體的（hypophysectomized）動(dòng)物使用垂體前葉的提取物證明有刺激作用,而從尸體垂體提純后的人類GH（生長(zhǎng)激素），在20世紀(jì)50年代晚期被證明能增加GH缺乏癥兒童的線性生長(zhǎng)。第一例成人GH用藥報(bào)告可追溯到1962年，當(dāng)時(shí)一名35歲的女性接受了2個(gè)月的治療，并有“精力、雄心和健康感增強(qiáng)”的應(yīng)答反應(yīng)（responded with “increased vigour, ambition and sense of well-being” ）。兩年后，F(xiàn)alkheden和Sj?gren說明了生長(zhǎng)激素缺乏和生長(zhǎng)激素超量對(duì)細(xì)胞外液量和腎功能的影響，提示生長(zhǎng)激素對(duì)成人有重要的生物學(xué)作用。后來證實(shí)，人生長(zhǎng)激素是由191個(gè)氨基酸組成的單一多肽，有兩個(gè)二硫化物橋接（wo disulphide bridges）。在20世紀(jì)80年代中期，重組人生長(zhǎng)激素被用于治療成人的生長(zhǎng)激素缺乏。

圖1.生長(zhǎng)激素(GH)歷史里程碑

正常的GH生理學(xué)

GH的分泌呈脈動(dòng)性，主要在空腹?fàn)顟B(tài)和夜間睡眠時(shí)。生長(zhǎng)激素分泌在青春期前后達(dá)到高峰，隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。絕經(jīng)前女性比男性分泌更多的生長(zhǎng)激素，肥胖，特別是腹部肥胖，對(duì)生長(zhǎng)激素的分泌有很強(qiáng)的負(fù)面影響，這種影響甚至比年齡和性別的影響更大。隨著年齡的增長(zhǎng)和肥胖，尚不完全清楚GH分泌減少的機(jī)制，盡管它可能與循環(huán)中游離脂肪酸的增加和循環(huán)中IGF-I的變化有關(guān)。這一生理現(xiàn)象對(duì)于疑似生長(zhǎng)激素缺乏的成人的診斷非常重要，特別是腹部肥胖的成人，假陽性結(jié)果(將生長(zhǎng)激素充足的患者診斷為生長(zhǎng)激素缺乏)是常見的，特別是在一些可用的生長(zhǎng)激素興奮試驗(yàn)中(表1)。

表1.傾向GH缺乏癥的診斷建議

生長(zhǎng)激素的作用是通過其受體介導(dǎo)的，該受體存在于人體的所有組織中。生長(zhǎng)激素還增加了IGF-I的合成和分泌，IGF-I通過內(nèi)分泌或旁分泌作用介導(dǎo)了生長(zhǎng)激素的許多作用。生長(zhǎng)激素是具有分解脂肪的、蛋白質(zhì)合成代謝的和胰島素拮抗作用的一種有力的代謝激素。在正常生理中，GH在禁食狀態(tài)下通過脂類分解從脂肪儲(chǔ)存中調(diào)動(dòng)能量，并通過誘導(dǎo)肝臟糖異生來發(fā)揮代謝作用（GH exerts its metabolic action in the fasting state by mobilizing energy from fat stores by lipolysis, and by inducing gluconeogenesis in the liver）。同時(shí)也保存了大量的蛋白質(zhì)。因此，在餐后狀態(tài)下，生長(zhǎng)激素在許多方面的作用與胰島素相反。GH和IGF-I對(duì)大腦、心臟、骨骼、骨骼肌、肝臟和腎臟也有重要影響。因此，在生長(zhǎng)激素缺乏和生長(zhǎng)激素替代期間，機(jī)體組成、糖代謝、脂防代謝、骨代謝以及腦功能都將預(yù)期會(huì)發(fā)生變化。

成人GH缺乏癥的流行病學(xué)

尚不清楚垂體功能減退癥(包括GH缺乏癥)的患病率和發(fā)病率。然而，在西班牙的一項(xiàng)研究中，在1992年，垂體功能減退癥的發(fā)病率為每10萬居民29例，1999年增加到每10萬居民45.5例。年平均發(fā)病率為每10萬人4.2例，并在整個(gè)研究中保持穩(wěn)定。在丹麥的一項(xiàng)全國性研究中，1980年至1999年期間，生長(zhǎng)激素缺乏癥的年發(fā)病率為(每10萬人)男孩2.6例，女孩1.7例，男性1.9例，女性1.4例。即使在這項(xiàng)研究中，發(fā)病率在研究期間也沒有變化。

何時(shí)考慮以及如何診斷成人GH缺乏癥

生長(zhǎng)激素缺乏癥是兒童身材矮小的原因之一，自20世紀(jì)50年代末以來，生長(zhǎng)激素治療一直是標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療。今天，生長(zhǎng)激素缺乏癥兒童的生長(zhǎng)激素替代可導(dǎo)致生長(zhǎng)速率正常化和正常的最終身高。

許多不同的下丘腦-垂體疾患可導(dǎo)致成人垂體功能減退和GH缺乏。最常見的是良性垂體腫瘤及其治療。生長(zhǎng)激素通常是垂體疾病患者，特別是垂體腫瘤患者，或下丘腦-垂體區(qū)域放療后第一個(gè)受影響的激素。因此，在垂體功能減退的受試者中，當(dāng)一種或多種垂體前葉激素受到影響時(shí)，可能存在GH缺乏。因此，在所有下丘腦-垂體功能障礙的患者和所有某種形式的垂體功能減退的患者中，應(yīng)該懷疑GH缺乏。

兒童期起病的生長(zhǎng)激素缺乏癥和生長(zhǎng)遲緩?fù)ǔＪ翘匕l(fā)性和孤立的。然而，也確實(shí)存在如遺傳、垂體腫瘤和腦腫瘤及其(手術(shù)和放療)治療等其他原因。由于許多兒童期起病的生長(zhǎng)激素缺乏癥患者在成年后可能恢復(fù)正常的生長(zhǎng)激素分泌，所有過渡到成人醫(yī)療的患者都應(yīng)該重新評(píng)估生長(zhǎng)激素缺乏。事實(shí)上，特發(fā)性兒童期生長(zhǎng)激素缺乏癥患者發(fā)生慢性生長(zhǎng)激素缺乏癥的可能性較低，而結(jié)構(gòu)性病變、遺傳原因和多發(fā)性垂體激素缺乏癥患者發(fā)生慢性生長(zhǎng)激素缺乏癥的可能性更大，需要持續(xù)補(bǔ)充生長(zhǎng)激素。

創(chuàng)傷性腦部損傷(TBI)一直被認(rèn)為是垂體功能減退的一個(gè)被低估和通常未被認(rèn)識(shí)的原因，特別是孤立的GH缺乏癥。然而，最近的研究使用了嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)代的GH檢測(cè)方法，表明創(chuàng)傷性腦部損傷(TBI)后GH缺乏癥并不像之前認(rèn)為的那樣常見。因此，嚴(yán)格的生長(zhǎng)激素標(biāo)準(zhǔn)，包括驗(yàn)證性檢測(cè)（confirmatory testing），應(yīng)該用于TBI患者，以及其他先天生長(zhǎng)激素缺乏可能性低（with a low a priori likelihood of GH deficiency）的隊(duì)列。

診斷GH缺乏癥

由于GH的分泌是脈動(dòng)性的（pulsatile），并且健康成人和GH缺乏癥成人血清IGF-I濃度有很大的重疊，因此GH缺乏癥的診斷主要依賴于GH興奮試驗(yàn)(表1)。然而，也有不需要驗(yàn)證性試驗(yàn)的例外情況，如遺傳性兒童期發(fā)病的生長(zhǎng)激素缺乏癥的患者（patients with inherited childhood-onset GH deficiency），以及低血清IGF-I濃度和多項(xiàng)垂體激素缺乏的患者（patients with low serum IGF-I concentrations and multiple pituitary hormone deficiencies）。

被認(rèn)為對(duì)診斷GH缺陷癥具有最高有效性的試驗(yàn)是胰島素耐受性試驗(yàn)（the insulin tolerance test）、精氨酸-GH釋放激素(GHRH)聯(lián)合試驗(yàn)（the combined arginine-GH-releasing hormone (GHRH) test），和胰高血糖素興奮試驗(yàn)（the glucagon-stimulation test）。這些測(cè)試應(yīng)該在正確的臨床背景下進(jìn)行，即在有明確下丘腦-垂體疾病和/或有其他垂體激素缺乏的患者中進(jìn)行。胰島素耐受性試驗(yàn)被認(rèn)為是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，其他試驗(yàn)也得到驗(yàn)證（to which the other tests have been validated）。GH缺乏癥的診斷臨界值為3-6.1 μg/L，在<35 - 40歲的)年輕受試者中限值較高（with the higher limit in young subjects (<35–40 years)）。許多其他檢測(cè)的局限性在于，生長(zhǎng)激素峰值會(huì)隨著BMI的增加而減弱（A limitation with many of the other tests is that the GH peak is attenuated by increasing BMI）。因此聯(lián)合精氨酸-生長(zhǎng)激素釋放激素（arginine-GHRH）興奮試驗(yàn)的臨界值取決于BMI（the cut-off for the combined arginine-GHRH stimulation test is BMI-dependent）,對(duì)于胰高血糖素興奮試驗(yàn)（ glucagon-stimulation test）,已經(jīng)建議超重和肥胖的受試者,尤其是對(duì)預(yù)測(cè)試有可能的GH缺乏個(gè)體（in particular in individuals with a low span-test probability of having GH deficiency），其臨界值應(yīng)該從3μg / L降低到 1μg / L。

最近，口服促生長(zhǎng)激素分泌劑macimoralin被批準(zhǔn)作為生長(zhǎng)激素興奮試驗(yàn)劑用于診斷成人的生長(zhǎng)激素缺乏癥。Macimoralin耐受性良好，試驗(yàn)性能與胰島素耐受性試驗(yàn)相似，當(dāng)以2.8 μg/L為界限來定義GH缺乏癥時(shí)，具有很高的重復(fù)性。本試驗(yàn)可簡(jiǎn)化成人GH缺乏癥的診斷程序。然而，對(duì)其是否會(huì)受到肥胖的影響，還沒有研究過。

未經(jīng)治療的成人生長(zhǎng)激素缺乏癥的后果

早在1921年，從垂體前葉中提取的激素就顯示出了促進(jìn)生長(zhǎng)的作用，后來當(dāng)這種激素被分離出來并確定其結(jié)構(gòu)時(shí)，最知名的臨床作用是促進(jìn)生長(zhǎng)，因此被命名為生長(zhǎng)激素。(圖2)

圖2.未經(jīng)治療的成人生長(zhǎng)激素(GH)缺乏癥的后果和生長(zhǎng)激素替代的影響。

大約40年后，開創(chuàng)性研究（seminal studies）中描述了GH的代謝作用，包括誘導(dǎo)胰島素抵抗（the induction of insulin resistance）、節(jié)省蛋白（protein-sparing）和脂類分解（lipolysis）。盡管對(duì)垂體功能減退的成人的早期臨床研究表明，未經(jīng)替代的生長(zhǎng)激素可能對(duì)健康有重要影響，但直到生長(zhǎng)激素可用來替代成人生長(zhǎng)激素，人們才對(duì)成人生長(zhǎng)激素缺乏的后果產(chǎn)生了巨大的興趣。在此背景下的其他重要研究是兩個(gè)獨(dú)立的研究，顯示未接受GH替代治療的垂體功能低下患者的死亡率高出2倍。

身體成分和心血管特征（Body composition and cardiovascular features）

許多研究已經(jīng)描述了未經(jīng)治療的成人生長(zhǎng)激素缺乏癥的臨床特征。這些研究一致表明，身體成分受到影響，其中瘦體重下降（reduced lean body mass），腹部?jī)?yōu)勢(shì)體脂肪增加（increased body fat mass ），細(xì)胞外水減少（reduced extra-cellular water）。成人生長(zhǎng)激素缺乏癥也與伴有低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低（with increased LDL-cholesterol and reduced HDL-cholesterol concentrations）的血脂異常（dyslipidaemia）有關(guān)。相比于對(duì)胰島素敏感的生長(zhǎng)激素缺乏癥兒童，生長(zhǎng)激素缺乏癥成人有胰島素抵抗，這可能是由腹部脂肪量增加引起的。其他不良心血管特征，如內(nèi)皮功能障礙（endothelial dysfunction）、交感神經(jīng)活動(dòng)增加（increased sympathetic nervous activity）、外周阻力降低（reduced peripheral resistance）、心輸出量減少（reduced cardiac output）等也在GH缺乏癥患者中有所描述。

骨代謝

生長(zhǎng)激素通過刺激成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，提高了骨的重塑率和重塑空間（GH increases the remodelling rate and the remodelling space in bones by stimulating both osteoblasts and osteoclast）。此外，早期動(dòng)物研究表明，生長(zhǎng)激素治療可增加新骨形成（increased new bone formation）。身材矮小和骨成熟延遲(Short stature and delayed bone maturation）是眾所周知的兒童期發(fā)病生長(zhǎng)激素缺乏癥的后果。因此，患有兒童期生長(zhǎng)激素缺乏癥的成年人骨密度(BMD)的降低可以解釋為，在達(dá)到達(dá)到最終身高高度數(shù)年后才達(dá)到骨量峰值（the peak bone mass is not achieved until several years after the final height has been reached）。雖然比兒童期發(fā)病的患者少得多，在成年期發(fā)病的GH缺乏癥患者中骨密度也降低。此外，一些研究表明生長(zhǎng)激素缺乏癥患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。

生存質(zhì)量和健康（Quality of life and well-being）

患者對(duì)生長(zhǎng)激素替代感興趣的最常見原因是生長(zhǎng)激素缺乏癥患者的總體健康感（general well-being）降低，通常會(huì)出現(xiàn)精力減退（reduced energy）、缺乏主動(dòng)性（lack of initiative），有時(shí)還會(huì)有社交孤立（sometimes social isolation）。造成這種情況的原因可能有幾個(gè)，包括肌肉力量下降和運(yùn)動(dòng)能力降低（reduced muscle strength and reduced exercise capacity），但也有認(rèn)知能力減退（reduced cognitive performance），這可以用GH和IGF-I對(duì)大腦的直接影響來解釋。早期研究表明，與對(duì)照組相比，患有兒童期生長(zhǎng)激素缺乏癥的成年人更會(huì)有社交孤立（more socially isolated），身體活動(dòng)能力受損（impaired physical mobility），結(jié)婚和持有駕照的可能性更低（less likely to be married, and to have a drivers licence）。事實(shí)上，一般和特定疾病的調(diào)查問卷都表明，患有非替代性生長(zhǎng)激素缺乏癥的成年人的生活質(zhì)量(QoL)比健康對(duì)照組更差。

潛在疾病和垂體功能減退程度的影響（Impact of underlying disease and degree of hypopituitarism）

要記住大部分有關(guān)成人GH缺乏癥的信息來源于對(duì)有不同程度的垂體功能減退患者作病例對(duì)照研究，一些臨床特征可能是由于其他垂體前葉激素替代不足或非生理性（non-physiological）替代所致（be caused by the inadequate or non-physiological replacement of other anterior pituitary hormone deficiencies）。繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不全患者的生存質(zhì)量受到影響，這比原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全患者的生活質(zhì)量更差，并且與較高的糖皮質(zhì)激素劑量有關(guān)。此外，在垂體功能低下患者中感染的致死致殘率顯著增加（morbidity and mortality from infections are markedly increased in patients with hypopituitarism），支持腎上腺機(jī)能不全及其治療對(duì)預(yù)后有顯著影響。另一方面，原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全患者雖經(jīng)超病理替代劑量治療，但并未出現(xiàn)腹部肥胖（patients with primary adrenal insufficiency do not have abdominal obesity despite supraphysiological replacement doses），提示在這種情況下GH更為重要。對(duì)于中樞性甲狀腺功能減退，不適當(dāng)?shù)牡蛣┝縇(左旋）-甲狀腺素替代也可能對(duì)心血管危險(xiǎn)因素產(chǎn)生不良影響，即較高的BMI、腹部肥胖和較高的總膽固醇和較高的低密度脂蛋白膽固醇（higher BMI, abdominal obesity, and higher total- and LDL-cholesterol）。

GH缺乏和垂體功能減退的潛在原因也對(duì)結(jié)果有影響。例如，生長(zhǎng)激素缺乏的顱咽管瘤、庫欣病和肢端肥大癥患者的死亡率高于無功能垂體腺瘤患者的。此外，GH缺乏癥患者的生存質(zhì)量通常與腫瘤本身及其治療有關(guān)，例如，經(jīng)顱入路手術(shù)的患者生存質(zhì)量比經(jīng)蝶入路手術(shù)的患者的差。

生長(zhǎng)激素替代的作用

第一項(xiàng)針對(duì)生長(zhǎng)激素缺乏癥成人的隨機(jī)安慰劑對(duì)照治療試驗(yàn)是在20世紀(jì)80年代末和90年代進(jìn)行的(圖2)。在生長(zhǎng)激素替代過程中一致的發(fā)現(xiàn)是，瘦體質(zhì)量和肌肉質(zhì)量增加（ increased lean body mass and muscle mass），身體總脂肪質(zhì)量減少（reduction in total body fat mass），特別是內(nèi)臟脂肪質(zhì)量（visceral fat mass），以及舒張壓和低密度脂蛋白膽固醇濃度的有益影響。后來，在更大的、有良好對(duì)照的試驗(yàn)中反復(fù)顯示了同樣有益的效果，說明GH替代的穩(wěn)健性。

脂質(zhì)和脂蛋白代謝（Lipid and lipoprotein metabolism）

生長(zhǎng)激素替代過程中LDL（低密度脂蛋白） -膽固醇和載脂蛋白B（apolipoprotein B）的降低可以通過生長(zhǎng)激素直接肝臟效應(yīng)，上調(diào)LDL（低密度脂蛋白）受體的表達(dá)來解釋。生長(zhǎng)激素還能刺激外周脂肪的分解和肝臟中VLDL-膽固醇的合成和分泌。因此VLDL-和LDL-膽固醇的周轉(zhuǎn)增加，加之GH對(duì)血漿卵磷脂的作用:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶和脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白活性的影響，可能是某些研究中HDL（高密度脂蛋白）-膽固醇濃度升高的原因。盡管GH替代對(duì)脂質(zhì)代謝有廣泛的影響，但甘油三酯的血清凝集不受影響（serum concertation of triglycerides is unaffected）。

肌肉質(zhì)量和功能

GH替代增加肌肉質(zhì)量。然而，尚不清楚其對(duì)肌力（muscle strength）的影響。肌力與肌肉橫截面積有關(guān)，然而，個(gè)體差別很大，可以用神經(jīng)激活、收縮特性和力傳遞方面的個(gè)體差異來解釋（with large individual variations explained by individual differences in neural activation, contractile properties and force transmission）。

細(xì)胞外液量在生長(zhǎng)激素替代期間增加，特別是在最初幾周，可能導(dǎo)致肌肉僵硬和關(guān)節(jié)痛（muscle stiffness and arthralgia）。

隨后，生長(zhǎng)激素替代后肌肉強(qiáng)度最初可能會(huì)下降，但隨后等長(zhǎng)肌肌力和等速肌肌力都會(huì)增加。此外，在長(zhǎng)期的替代過程中，肌力恢復(fù)正常，主要是由于肌肉質(zhì)量的增加，而不是由于肌肉神經(jīng)激活的增加。

運(yùn)動(dòng)能力（Exercise capacity）

在首次發(fā)表的成人生長(zhǎng)激素替代安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)能力顯示增加。事實(shí)上，在大多數(shù)成人GH替代安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，這是一致的發(fā)現(xiàn)，表明VO2 max（最大耗氧量）和最大功率輸出（maximum power output）都增加了。其中一個(gè)可能的機(jī)制是脂肪分解增加，為心臟和肌肉功能提供能量底物（providing energy substrate for cardiac and muscle function ）。GH還改善內(nèi)皮功能，降低外周阻力，增加心臟輸出（increases cardiac output ），增加肌肉力量（increases muscle strength），這可能有助于提高運(yùn)動(dòng)能力。生長(zhǎng)激素的這些作用也可能解釋了一些患者自我感知的獲益（the self-perceived benefits experienced by the patients）。

生存質(zhì)量和健康感（QoL and well-being）

社會(huì)心理（Psychosocial）、情感（emotional）、認(rèn)知（cognitive）和身體功能（physical functioning）是生存質(zhì)量的主要決定因素。生存質(zhì)量受損不僅與總體健康感下降有關(guān)，還可能影響長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生率，包括心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加。

一些研究表明，生長(zhǎng)激素替代可改善生存質(zhì)量。然而，由于生長(zhǎng)激素替代期間的安慰劑效應(yīng)很大（since the placebo effect during GH replacement is large），真正的影響很難估計(jì)（the true effect can be difficult to estimate）。然而，一項(xiàng)獨(dú)特的隨機(jī)、前瞻性、安慰劑對(duì)照交叉試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，GH替代可改善生存質(zhì)量。有趣的是，親密的家庭成員經(jīng)?？梢宰R(shí)別出患者分別在哪個(gè)時(shí)期接受了安慰劑治療和積極的生長(zhǎng)激素治療。事實(shí)上，在臨床評(píng)價(jià)GH治療效果時(shí)，通過近親屬的觀察往往是有幫助的。后來，在一項(xiàng)大型前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中也有類似改善生存質(zhì)量的發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期研究中，這種效果似乎是持續(xù)的。

生長(zhǎng)激素替代過程中自我感覺的改善（The self-perceived improvement）可能是通過對(duì)肌肉質(zhì)量和功能以及對(duì)心血管系統(tǒng)的有益影響介導(dǎo)的。也有研究表明，GH替代過程中，腦脊液中GH和IGF-I增加，多巴胺代謝物高香草酸（homovanillic acid ）的濃度降低，β -內(nèi)啡肽增加。有研究表明，與安慰劑相比，GH治療期間認(rèn)知功能得到改善，腹外側(cè)前額葉皮層的激活減少（a decreased activation in the ventrolateral spanfrontal cortex），這進(jìn)一步支持了GH治療對(duì)大腦的直接作用。事實(shí)上，對(duì)大腦的影響可以解釋自我感覺的生存質(zhì)量和健康感的一些積極影響。

骨礦物質(zhì)密度

生長(zhǎng)激素替代通過刺激成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞增加骨重塑率。由此可見，GH替代后6 - 12個(gè)月，骨密度下降，說明重塑空間先增大，且大于骨礦化程度。然而，在長(zhǎng)期的GH替代過程中，骨密度逐漸增加。一個(gè)一致的觀察是，女性的骨密度比男性的增加得少。可能的原因是GH給藥劑量不足，絕經(jīng)年齡的垂體功能減退的婦女雌激素缺乏減弱了其對(duì)GH的反應(yīng)。

兩項(xiàng)大型試驗(yàn)證實(shí)，長(zhǎng)期使用GH替代可以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。然而，當(dāng)生長(zhǎng)激素替代開始時(shí)，已經(jīng)患有骨質(zhì)疏松癥的患者，以及兒童期發(fā)病生長(zhǎng)激素缺乏的婦女，在長(zhǎng)期替代期間骨折的風(fēng)險(xiǎn)似乎沒有降低。

在最終身高高度的年輕成人中停止使用生長(zhǎng)激素

在患有兒童期嚴(yán)重生長(zhǎng)激素缺乏癥的青少年，他們已經(jīng)達(dá)到了最終的身高，停止生長(zhǎng)激素替代會(huì)導(dǎo)致總脂肪量和腹部脂肪量增加，瘦體重降低，低密度脂蛋白膽固醇增加和高密度脂蛋白膽固醇減少。此外，如果停止GH替代，則無法獲得峰值肌肉質(zhì)量和肌肉力量。由于身材矮小而接受生長(zhǎng)激素治療的生長(zhǎng)激素分泌充足的患者沒有觀察到同樣的不良變化。同樣，如果兒童期發(fā)病的嚴(yán)重GH缺乏癥患者在達(dá)到最終身高后繼續(xù)進(jìn)行GH替代，則機(jī)體成分保持不變，骨密度繼續(xù)增加。因此，目前的指南建議對(duì)已經(jīng)達(dá)到最終身高的年輕人應(yīng)重新評(píng)估生長(zhǎng)激素狀況，而有持續(xù)生長(zhǎng)激素缺乏的患者應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行替代治療。

長(zhǎng)期替代生長(zhǎng)激素的安全性

對(duì)長(zhǎng)期生長(zhǎng)激素替代的主要擔(dān)憂是基于肢端肥大癥患者的數(shù)據(jù)。肢端肥大癥患者在被發(fā)現(xiàn)和充分治療之前，多年已大大增加生長(zhǎng)激素暴露，患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，并可能增加發(fā)生某些惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。在許多腫瘤中大量表達(dá)GH和IGF-I受體。因此，由于生長(zhǎng)激素和IGF-I都能刺激細(xì)胞增殖并減少細(xì)胞凋亡，因此生長(zhǎng)激素治療理論上可能會(huì)增加患者發(fā)生新生癌癥和垂體腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（increase the risk of de-novo cancer, and tumour recurrence in patients with pituitary tumours）。此外，隨著年齡的增長(zhǎng)，生長(zhǎng)激素替代可能影響增加老年人患癌癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。由于這些原因，生長(zhǎng)激素替代已在各種上市后藥物安全性研究、獨(dú)立注冊(cè)研究和單中心試驗(yàn)中得到廣泛研究（GH replacement has been studied extensively in various post-marketing pharmacovigilance studies, as well as in independent register studies and single centre trials）。到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)與長(zhǎng)期生長(zhǎng)激素替代相關(guān)的重要安全問題。

新生腫瘤和繼發(fā)性腫瘤（De-novo and secondary neoplasia）

在兩個(gè)大的獨(dú)立的藥物安全數(shù)據(jù)庫中研究了生長(zhǎng)激素替代與生長(zhǎng)激素缺乏患者發(fā)生新腫瘤之間的關(guān)系。來自這兩個(gè)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，與背景人群相比，接受生長(zhǎng)激素治療患者的新腫瘤發(fā)生率沒有增加，與未接受生長(zhǎng)激素替代的缺乏癥成人相比，新腫瘤發(fā)生率也沒有增加。

許多GH缺乏癥患者，尤其是兒童，其病因是惡性疾病。因此，GH替代期間潛在疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是否增加已引起關(guān)注。然而，最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，與未治療的兒童相比，生長(zhǎng)激素治療期間的復(fù)發(fā)和新腫瘤發(fā)生率均未增加。在成人中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，盡管數(shù)據(jù)不像在兒童中那么可靠。

垂體腫瘤

良性垂體腫瘤是導(dǎo)致成人垂體功能減退和生長(zhǎng)激素缺乏的最常見原因之一。遺憾的是，許多患者在垂體手術(shù)后仍有腫瘤殘留，長(zhǎng)期生長(zhǎng)激素替代是否會(huì)增加垂體腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)一直是人們所關(guān)注的問題。然而，一些研究評(píng)估接受生長(zhǎng)激素治療患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并將其與未治療患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了比較，在長(zhǎng)達(dá)10年的時(shí)間里，垂體腺瘤和顱咽管瘤患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展與生長(zhǎng)激素替代之間的關(guān)聯(lián)。

葡萄糖代謝

生理上，生長(zhǎng)激素具有抗胰島素作用，即在禁食時(shí)，生長(zhǎng)激素通過外周組織釋放游離脂肪酸來調(diào)動(dòng)能量，而胰島素的作用導(dǎo)致能量在餐后儲(chǔ)存。因此，生長(zhǎng)激素替代會(huì)導(dǎo)致空腹血糖和胰島素濃度升高。此外，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在開始使用生長(zhǎng)激素替代后，糖尿病發(fā)病率首次增加，特別是在有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的患者中。然而，在長(zhǎng)期治療期間，患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)再次降低，甚至可能被降低（may even be reduced）。

死亡率

最近的研究表明，接受GH替代治療的垂體功能減退患者的死亡率低于早期未接受GH替代治療的垂體功能減退患者額外死亡率的2倍（the mortality rate in hypopituitary patients who receive GH replacement is lower than the 2-fold excess mortality that was observed in the early studies in hypopituitary patients without GH replacement）。有趣的是，死亡率的降低在男性中似乎比女性更為明顯。數(shù)據(jù)還表明，與生長(zhǎng)激素缺乏但未接受生長(zhǎng)激素替代治療的患者相比，接受生長(zhǎng)激素替代治療的患者死亡率較低。然而，尚不清楚GH替代與這些觀察結(jié)果之間是否存在因果關(guān)系。然而，長(zhǎng)期的生長(zhǎng)激素替代應(yīng)該被認(rèn)為是安全的，并且與死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加無關(guān)。

總而言之，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，目前的國際指南指出，生長(zhǎng)激素替代對(duì)生長(zhǎng)激素缺乏的成年人是安全的。然而，當(dāng)開始使用生長(zhǎng)激素替代時(shí)，應(yīng)注意易感患者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

癌癥篩查和對(duì)垂體腫瘤監(jiān)測(cè)應(yīng)根據(jù)最佳臨床實(shí)踐，不應(yīng)受到GH替代的影響

如何提高療效和安全性

盡管GH替代療法已用于治療成人GH缺乏癥近40年，但仍有許多挑戰(zhàn)有待解決，包括診斷檢查、治療和隨訪(圖3)。具體挑戰(zhàn)涉及繁瑣的檢測(cè)、每日注射的依從性和長(zhǎng)期治療的依從性。以及對(duì)潛在疾病、垂體功能減退程度、共存疾病評(píng)估和患者教育的充分隨訪。

圖3.提高垂體瘤患者生長(zhǎng)激素替代的有效性和安全性

正確診斷患者

最重要的是選擇正確的受試者進(jìn)行生長(zhǎng)激素替代。事實(shí)上，只有明確的下丘腦-垂體紊亂的患者才應(yīng)該進(jìn)行檢測(cè)，即檢測(cè)前很可能患有GH缺乏癥的患者。主要原因是療效和安全性數(shù)據(jù)來自于明確的垂體功能減退患者的隊(duì)列。即使是下丘腦-垂體功能障礙患者，但沒有明顯的垂體功能減退，也應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，因?yàn)閱为?dú)生長(zhǎng)激素缺乏癥患者的生長(zhǎng)激素替代反應(yīng)與多項(xiàng)激素缺乏癥患者相似。生長(zhǎng)激素缺乏的后果似乎在兒童期發(fā)病的患者和生長(zhǎng)激素缺乏治療時(shí)間較長(zhǎng)的患者中更為突出。這也可能影響對(duì)GH替代的反應(yīng)，但還沒有到達(dá)影響選擇治療對(duì)象的程度。

起始和劑量滴定（Initiation and dose titration）

生長(zhǎng)激素替代應(yīng)以低劑量(0.1 mg /天)開始，每2 - 8周連續(xù)滴定一次，直到血清IGF-I正?；蜃詈眠_(dá)到正常上限。由于女性，尤其是口服雌激素的女性，對(duì)生長(zhǎng)激素的敏感性低于男性，因此初始劑量應(yīng)該較高(0.2 - 0.3 mg /天)，劑量滴定步驟應(yīng)該較大，較頻繁。年齡較大的受試者生長(zhǎng)激素分泌較年輕受試者低，因此初始劑量應(yīng)較低，劑量滴定步驟較小(0.5 - 0.1 mg)。在每個(gè)劑量滴定步驟中，應(yīng)評(píng)估體液相關(guān)的副作用，如關(guān)節(jié)痛、肌肉僵硬和外周水腫。此外，由于生長(zhǎng)激素誘導(dǎo)胰島素抵抗，應(yīng)監(jiān)測(cè)葡萄糖代謝，特別是對(duì)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加(肥胖、家族史)的受試者。

激素-激素相互作用

當(dāng)開始生長(zhǎng)激素替代時(shí)，人們應(yīng)該注意生長(zhǎng)激素可能引起的各種激素-激素相互作用。在臨床上，最明顯的相互作用見于口服雌激素的女性，雌激素的高的首次肝臟代謝導(dǎo)致生長(zhǎng)激素抵抗和血清IGF-I濃度降低。因此，口服雌激素的女性需要較高的生長(zhǎng)激素劑量，以獲得正常的血清IGF-I濃度和足夠的臨床反應(yīng)。在未替代生長(zhǎng)激素缺乏癥中，血清游離T4濃度可能錯(cuò)誤地高。因此，部分中樞性甲狀腺功能減退患者可能有正常的游離T4濃度，錯(cuò)誤地顯示下丘腦-垂體-甲狀腺功能充足。當(dāng)開始GH替代時(shí)，T4向T3的轉(zhuǎn)換增加，可能暴露存在中樞性甲狀腺功能減退。

生長(zhǎng)激素還通過降低酶11?羥基類固醇脫氫酶1的活性影響皮質(zhì)醇的前受體代謝（by reducing the activity of the enzyme 11? hydroxysteroid dehydrogenase type 1），該酶可促進(jìn)不活躍的皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為活躍的皮質(zhì)醇（facilitates the conversion of inactive cortisone to active cortisol）。因此，生長(zhǎng)激素替代可能導(dǎo)致非替代性部分腎上腺功能不全或接受極低糖皮質(zhì)激素替代劑量的受試者明顯的腎上腺功能不全（to overt adrenal insufficiency in subjects with non-replaced partial adrenal insufficiency or in subjects receiving very low glucocorticoid replacement doses）。

患者教育

在開始GH替代治療之前，必須評(píng)估和討論患者的期望和擔(dān)憂。生長(zhǎng)激素的一些效應(yīng)在幾天內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)，即細(xì)胞外液增加，而其他效應(yīng)，如自我感覺對(duì)能量和幸福感的積極影響可能會(huì)延遲6至12個(gè)月。因此，有些患者在開始GH替代后，首先只會(huì)出現(xiàn)與液體潴留（fluid retention ）相關(guān)的關(guān)節(jié)痛、肌肉僵硬和外周水腫等副作用。因此，即將開始GH替代治療的患者應(yīng)該被告知哪些副作用可能會(huì)出現(xiàn)，以及為什么需要緩慢的劑量滴定。

在治療的最初幾年，成年人對(duì)生長(zhǎng)激素替代的依從性很高，但之后顯著下降，特別是在年輕人和兒童期發(fā)病生長(zhǎng)激素缺乏的患者中。造成這種情況的原因是多方面的，包括缺乏關(guān)于生長(zhǎng)激素治療的有益影響的知識(shí)，對(duì)長(zhǎng)期安全性的擔(dān)憂，以及每天皮下注射生長(zhǎng)激素替代的事實(shí)。事實(shí)上，每天的注射是一個(gè)障礙，它影響了開始和/或繼續(xù)使用GH替代的意愿。因此，已經(jīng)開發(fā)出了半衰期更長(zhǎng)的長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素制劑，允許每周注射而不是每天注射，提供了一種更方便的選擇，可能會(huì)改善依從性，從而改善預(yù)后。

許多生長(zhǎng)激素缺乏癥患者也有其他垂體激素缺乏癥，包括尿崩癥。所有的病人都應(yīng)該被告知每種替代療法的重要性，可能的相互作用，以及在某些情況下如何反應(yīng)，如并發(fā)疾病。一些患有垂體功能減退癥的患者認(rèn)知功能受損，記憶力和注意力都有困難，這可能會(huì)影響他們堅(jiān)持復(fù)雜的內(nèi)分泌替代的能力。特別是對(duì)垂體大腺瘤、顱咽管瘤和腦腫瘤患者，在病人教育過程中應(yīng)考慮到這些。

結(jié)論

生長(zhǎng)激素缺乏癥是許多下丘腦-垂體疾病的早期事件（early event ），應(yīng)對(duì)垂體功能減退的患者和/或下丘腦-垂體區(qū)域有結(jié)構(gòu)性病變的患者加以考慮。由于成人生長(zhǎng)激素缺乏的癥狀和體征是非特異性的，大多數(shù)情況下需要通過生長(zhǎng)激素興奮試驗(yàn)來確診。生長(zhǎng)激素替代治療垂體功能減退的成人是有效和安全的，因此被廣泛使用。在垂體功能減退患者中使用生長(zhǎng)激素替代確實(shí)導(dǎo)致了對(duì)這些患者的更集中的醫(yī)療，隨后由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)改善了整體醫(yī)療。對(duì)明確存在生長(zhǎng)激素缺乏的成人進(jìn)行生長(zhǎng)激素替代治療應(yīng)被視為垂體功能低下患者常規(guī)治療的一部分。

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