引言

多囊性卵巢綜合癥（PCOS）是女性最常見的內(nèi)分泌疾病。據(jù)報(bào)道，育齡婦女PCOS發(fā)病率為6%-20%，發(fā)病率取決于所用的診斷標(biāo)準(zhǔn)。典型PCOS臨床表現(xiàn)常一起出現(xiàn)，癥狀主要與雄激素過多（如多毛癥、粉刺或脫發(fā)）和無排卵（月經(jīng)稀發(fā)、不規(guī)律、閉經(jīng)和/或不孕）有關(guān)。

此外，PCOS可增加2型糖尿?。═2DM）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。超重/肥胖可加重PCOS生殖代謝異常。本文重點(diǎn)關(guān)注PCOS治療、預(yù)防或改善患者長期結(jié)局等問題。

病理生理學(xué)

20世紀(jì)30年代，Stein和Leventhal對多囊性卵巢形態(tài)、多毛癥、月經(jīng)紊亂與肥胖間的相關(guān)性做了非常經(jīng)典的描述。大量研究顯示，卵巢楔形切除可使患者月經(jīng)恢復(fù)規(guī)律，表明卵巢功能障礙在PCOS自然病史發(fā)揮關(guān)鍵作用。多種因素相互作用導(dǎo)致了PCOS臨床表現(xiàn)，這有助于解釋PCOS臨床表現(xiàn)的高異質(zhì)性。因此在治療這類疾病患者時(shí)，需要綜合考慮。這些因素包括雄激素過多、黃體激素（LH）和促卵泡激素（FSH）分泌異常、以及胰島素抵抗。

雄激素過多

睪酮和/或雄烯二酮水平升高是PCOS患者最典型的生化異常。研究證據(jù)指出，盡管在少數(shù)患者中可觀察到腎上腺雄激素分泌過多，但卵巢仍是高雄激素血癥的主要來源。此外，內(nèi)源性膜細(xì)胞功能異常，可能也是引發(fā)PCOS的病理機(jī)制（圖1）。

圖1 多囊卵巢綜合癥發(fā)病機(jī)制圖

LH分泌過多

PCOS與LH分泌過多有關(guān)，以LH脈沖頻率和LH脈沖幅度升高為特點(diǎn)。LH分泌過多進(jìn)一步刺激卵巢卵泡膜細(xì)胞（圖1），進(jìn)而增加雄激素分泌。證據(jù)表明，LH動力學(xué)異?？赡芘c雄激素過多有關(guān)，PCOS婦患者孕酮介導(dǎo)的LH分泌負(fù)反饋調(diào)節(jié)受損，而且這種異常可通過給予雄激素受體阻斷劑來逆轉(zhuǎn)。

FSH分泌動力學(xué)異常

PCOS患者血清FSH通常位于正常范圍內(nèi)，但是比正常月經(jīng)周期女性卵泡早期所觀察到的低。FSH水平相對較低可能是由于仍具有生物活性的囊狀卵泡分泌甾體激素輕微升高所致，從而導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)呢?fù)反饋抑制FSH。PCOS患者低水平的FSH導(dǎo)致卵泡發(fā)育停止和無排卵。

胰島素抵抗

大多數(shù)PCOS患者都伴有外周胰島素抵抗。肥胖型PCOS患者胰島素抵抗程度比卵巢功能正常和月經(jīng)周期規(guī)律的女性重。向心性肥胖是比肥胖更重要的胰島素抵抗決定因素，即使是較瘦的PCOS患者（腹部脂肪比體重匹配、無PCOS的婦女多），胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)也升高。

妊娠期通過將恒河猴和綿羊暴露于高濃度雄激素下，建立了PCOS動物模型。對這些動物模型的研究表明，雄激素介導(dǎo)的發(fā)育程序化在脂肪優(yōu)先沉積于腹部和PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗中起著重要作用。胰島素抵抗是有組織選擇性的，它會影響典型的胰島素靶器官（如脂肪組織和肌肉），但對其它器官如卵巢沒有影響。

在PCOS患者中，雄激素和胰島素抵抗的關(guān)系中其它方面的復(fù)雜性顯而易見。在PCOS婦女中，胰島素抵抗，以及隨之而來的代償性高胰島素血癥，被認(rèn)為能夠抑制排卵，增加卵巢雄激素合成。此外，PCOS胰島素抵抗被認(rèn)為可通過減少肝臟中性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的合成，從而增加睪酮的生物活性。胰島素能夠抑制肝臟細(xì)胞SHBG的合成。

病因?qū)W

PCOS的病因仍不清楚。但是，令人信服的證據(jù)證明遺傳因素在該疾病起源中的作用。已報(bào)道的家族性聚集病例，遺傳性內(nèi)分泌疾病和代謝特征，以及更有說服力的是，PCOS患者同卵雙生比異卵雙生癥狀有更高的一致性，這些均證明了遺傳因素的存在。PCOS廣泛的生殖和代謝特征為研究候選基因提供了充足的空間，但是經(jīng)證明這種方法沒有預(yù)想的效果好。

事實(shí)上，病例對照隊(duì)列研究的>100個(gè)候選基因中，沒有一個(gè)可作為明確的致病基因。出現(xiàn)這種情況，部分原因是所有的研究樣本量不足，特別是，獨(dú)立重復(fù)性研究中的可重復(fù)性。

候選基因研究的失敗鼓勵(lì)對PCOS婦女進(jìn)行基因組相關(guān)研究。目前，這樣的研究在很大程度上僅限于中國漢族女性。盡管如此，這些研究還是確定了一些新的位點(diǎn)，包括接近或在染色體2p上的促性腺素基因（LHCGR和LHR）和THADA以及DENND1A上的位點(diǎn)，這些位點(diǎn)也被鑒定為歐洲后裔婦女DNA復(fù)制序列的危險(xiǎn)位點(diǎn)。肥胖和不良飲食是加劇胰島素抵抗和PCOS多種癥狀的主要環(huán)境因素。肥胖相關(guān)的慢性輕度炎癥可能會促進(jìn)這些不良反應(yīng)。

PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

PCOS三個(gè)獨(dú)特的特征是多囊性卵巢、雄激素增多癥和無排卵，但是疾病的異質(zhì)性意味著不是所有的患者都會有這三種異常情況。因此，關(guān)于診斷和定義PCOS的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)有較多的爭議。以下是現(xiàn)存的三種診斷標(biāo)準(zhǔn)，總結(jié)如下。

多囊性卵巢綜合癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：

NIH-NICHD（1992年）

符合下列兩個(gè)條件：

l　高雄激素血癥

l　卵巢排卵功能障礙

ASRM-ESHRE（2004）

符合以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中任何兩個(gè)：

l　高雄激素血癥

l　卵巢排卵功能障礙

l　多囊性卵巢

雄激素過多協(xié)會（2006）

符合下列兩個(gè)條件：

l　高雄激素血癥

l　卵巢功能障礙或多囊性卵巢或二者都有

目前對多囊性卵巢形態(tài)的定義仍然有爭議。科學(xué)技術(shù)的發(fā)展使超聲成像敏感性增加，多囊性卵巢診斷標(biāo)準(zhǔn)從而得以更新，特別是卵巢濾泡數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。2013年雄激素過多和PCOS協(xié)會專門工作小組建議PCOS定義為：標(biāo)準(zhǔn)閾值≥25個(gè)濾泡/卵巢，卵巢體積>10ml。但是，在臨床上，有卵巢成像經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生不依賴于詳細(xì)的濾泡計(jì)數(shù)也能很容易鑒定多囊性卵巢。

大量的橫斷面研究證據(jù)提示，PCOS代謝特征因表型不同而有差異，NIH-NICHD表型患者發(fā)生胰島素抵抗、代謝綜合癥和T2DM的風(fēng)險(xiǎn)最高。其它表型代謝異常較輕，或者沒有發(fā)生代謝異常，特別是月經(jīng)規(guī)律的婦女。但仍需要前瞻性研究描述和比較PCOS多種亞型的長期健康風(fēng)險(xiǎn)。

新的PCOS命名？

有人提出，PCOS應(yīng)當(dāng)更名，不必再過分強(qiáng)調(diào)卵巢。這種改變可反應(yīng)疾病的異質(zhì)性和常見的代謝障礙。此外，關(guān)注的重點(diǎn)改變可能有利于一些患者和初級保健醫(yī)生（他們發(fā)現(xiàn)PCOS容易混淆）。盡管如此，假設(shè)卵巢功能障礙即使不是該疾病一貫的特征，也是一種常見的疾病特征。實(shí)際上，目前還沒有普遍接受或更為準(zhǔn)確的替代名稱。

建議的檢查

在診斷PCOS時(shí)，臨床表現(xiàn)仍然是最重要的指征，但是也需要進(jìn)行內(nèi)分泌檢查，合適的話，還需要進(jìn)行代謝和放射性檢查。本文作者贊成2013年美國內(nèi)分泌協(xié)會PCOS指南中總結(jié)的診斷方法?？偨Y(jié)如下：

根據(jù)主要癥狀，PCOS婦女檢查項(xiàng)目

排卵稀少或不排卵

n　應(yīng)當(dāng)監(jiān)測FSH和LH。LH水平雖然不是診斷所必須，但是，如果LH升高，而FSH水平正常，則有助于支持PCOS診斷；

n　在雌激素缺乏和閉經(jīng)女性中，測定催乳素水平很重要；而在月經(jīng)正常女性中，其重要性有待驗(yàn)證；

n　通過測定血清雌二醇水平和/或子宮內(nèi)膜厚度（采用超聲檢查），評價(jià)雌激素狀態(tài)

n　高催乳素血癥或原發(fā)性卵巢功能不全閉經(jīng)的婦女應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能試驗(yàn)，但是對所有閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)的女性來說，也可進(jìn)行常規(guī)檢查。

多毛癥（發(fā)病時(shí)間較長，嚴(yán)重程度輕中度）

n　推薦所有患者測定睪酮和雄烯二酮

n　游離睪酮或游離雄激素指數(shù)：游離睪酮是一個(gè)比總睪酮更為敏感的雄激素增多癥生化指標(biāo)，但是，有些多毛癥女性患者的游離睪酮水平可正常。

n　建議測定17-羥孕酮水平

n　如果17-羥孕酮水平略高，則進(jìn)行synacthen刺激試驗(yàn)

短期嚴(yán)重多毛癥史，男性化特征和/或睪酮水平升高

n　進(jìn)行上述多毛癥檢查試驗(yàn)，測定腎上腺標(biāo)志物水平（皮質(zhì)醇和去氫表雄酮），并進(jìn)行卵巢和腎上腺成像檢查

n　如果雄激素水平達(dá)到男性水平，則應(yīng)當(dāng)懷疑有卵巢或腎上腺腫瘤

肥胖和/或向心性肥胖

n　單獨(dú)空腹血糖水平不能排除PCOS女性糖耐量異常，應(yīng)進(jìn)行75g OGTT試驗(yàn)

n　是否應(yīng)進(jìn)行常規(guī)血脂水平測定，或僅在高危PCOS女性（即有早發(fā)冠狀動脈心臟病或高脂血癥家族病史患者）中進(jìn)行，仍有爭議　

治療

臨床雄激素增多癥

多毛癥，定義為毛發(fā)過長，呈男性型分布，也是PCOS一個(gè)常見的特征，對患者造成很多的壓力。輕度多毛癥可采用剃刮、涂蠟和漂白的方法治療，美容師的加入會為多毛癥患者提供寶貴的建議。如果單靠美容法不能緩解癥狀，那么則可采取藥物療法或更為持久的毛發(fā)去除方法。在這方面，激光療法（脫毛儀）在內(nèi)分泌協(xié)會指南中是首選療法。

在激光療法中，透射的能量首先被色素組織吸收，所以這種方法是淺色膚色和深色毛發(fā)理想的破壞毛囊的方法。但是，長脈沖激光二極管和Nd∶YAG激光更為適合深色膚色患者。

電解是另一種去除毛發(fā)的方法，適合任何膚色和毛色的多毛癥婦女，用于破壞毛囊的電解術(shù)包括直流電、高頻交流電或交直流電。電解并發(fā)癥包括短暫和局部疼痛，色素沉著過多。而且，如果治療由沒有經(jīng)驗(yàn)的人員進(jìn)行時(shí)，會有瘢痕形成。

一種有效的、可替代（或者說補(bǔ)充）激光療法的方法是依氟鳥氨酸。該藥是一個(gè)不可逆的鳥氨酸脫羧酶抑制劑，在細(xì)胞的生長和增殖中起著關(guān)鍵作用。局部應(yīng)用鳥氨酸乳膏適用于輕、中度多毛癥患者，但是它僅被批準(zhǔn)用于治療面部受累患者。

嚴(yán)重多毛癥以及有其它皮膚癥狀（如粉刺）的患者，除了物理方法去除毛發(fā)外，建議全身治療。全身治療的目標(biāo)是減少雄激素生成和/或降低毛囊對雄激素的敏感性。低劑量聯(lián)合口服避孕藥（即那些含有20μg、30μg或35μg炔雌醇的藥物）有減輕多毛癥的多重效應(yīng)。

首先，聯(lián)合口服避孕藥通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)，抑制內(nèi)源性促性腺激素分泌。其次，一些證據(jù)證明，口服避孕藥直接抑制卵巢內(nèi)雄激素生成。第三，口服避孕藥增加SHBG水平，因而降低血中游離雄激素水平。最后，口服避孕藥可能抑制雙氫睪酮與雄激素受體結(jié)合。內(nèi)分泌協(xié)會建議口服避孕藥作為多毛癥患者的首選治療藥物。

如果口服避孕藥不能有效治療多毛癥，那么在口服避孕藥治療6個(gè)月后，可加用抗雄激素藥物。醋酸環(huán)丙孕酮是一個(gè)具有抗雄激素作用的孕激素，是治療這類疾病最常使用的藥物。除了減少皮膚5α-還原酶（催化睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮）的表達(dá)外，醋酸環(huán)丙孕酮可競爭性抑制睪酮和雙氫睪酮與相應(yīng)受體結(jié)合。醋酸環(huán)丙孕酮也可通過抑制促性腺激素分泌從而減少卵巢雄激素合成。

該藥需要周期性給藥以避免閉經(jīng)和雌激素缺乏，通常與炔雌醇一起制成復(fù)方藥物co-cyprindiol服用。醋酸環(huán)丙孕酮也做成50mg/片的制劑，也采用周期性給藥的方式給予那些對雌二醇補(bǔ)充劑耐受性差或禁服雌二醇的患者。但是，有效的避孕方法（如子宮內(nèi)避孕裝置）應(yīng)當(dāng)與抗雄激素單一療法一起使用，以避免妊娠期間潛在的男胎女性化的風(fēng)險(xiǎn)。

co-cyprindiol治療期間，患者血栓風(fēng)險(xiǎn)增高已引起關(guān)注，這使得一些臨床醫(yī)生不愿處方該藥。但是，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局總結(jié)到，co-cyprindiol治療高雄激素血癥利大于弊。他們總結(jié)到，co-cyprindiol治療期間血栓栓塞較罕見，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)忠告患者警惕靜脈血栓的發(fā)生。

有家族或個(gè)人血栓栓塞史的患者，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)與患者討論口服避孕藥或co-cyprindiol治療的風(fēng)險(xiǎn)利益。系統(tǒng)性綜述研究發(fā)現(xiàn)和費(fèi)用效益分析表明，在高危血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的婦女開始口服避孕藥之前，應(yīng)當(dāng)對血栓形成傾向相關(guān)的突變進(jìn)行遺傳性篩查。

美國疾病控制與預(yù)防中心建議，口服避孕藥不適合于年齡>35歲的吸煙患者，或者高血壓、心臟病、多種心臟危險(xiǎn)因素或抗磷脂抗體陽性患者?；颊吣挲g對血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的影響也需要進(jìn)一步評價(jià)。

一項(xiàng)橫斷面研究表明，PCOS婦女血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高，特別是18-24歲的婦女。但是，年齡15-19歲、服用口服避孕藥的女性血栓栓塞發(fā)病率明顯比年齡≥30歲女性低?？傊?，關(guān)于使用口服避孕藥治療高雄激素血癥的風(fēng)險(xiǎn)利益比仍有相當(dāng)多的爭論。最后，醫(yī)生和患者必須討論這些問題，找到相互能接受的、能反應(yīng)疾病嚴(yán)重性的平衡點(diǎn)?！?/p>

多項(xiàng)研究表明，螺內(nèi)酯能夠改善PCOS婦女多毛癥。與醋酸環(huán)丙孕酮一樣，治療3-6月后，對毛發(fā)生長才有明顯的抑制作用（出現(xiàn)最大效應(yīng)需要≥12個(gè)月）。螺內(nèi)酯是鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，但是它的結(jié)構(gòu)與睪酮相似，也競爭性與雄激素受體結(jié)合。因此，螺內(nèi)酯是醋酸環(huán)丙孕酮的替代藥物。

正如環(huán)丙孕酮一樣，螺內(nèi)酯也被認(rèn)為能抑制腎上腺和卵巢雄激素合成。但是，它的主要作用是通過競爭性與雄激素受體結(jié)合，減少外周組織對雄激素的敏感性。單獨(dú)使用螺內(nèi)酯可能與不規(guī)則和/或大量陰道出血有關(guān)，所以螺內(nèi)酯通常與口服避孕藥聯(lián)合使用。

屈螺酮（Drosperinone）是過去十年內(nèi)開發(fā)的一款具有抗雄激素特性的孕激素藥物，可與炔雌醇聯(lián)合使用。據(jù)報(bào)道，該制劑同co-cyprindiol一樣，可有效治療高雄激素血癥。但是，屈螺酮日常劑量（3mg）幾乎沒有抗雄激素活性，并且也有一定的血栓風(fēng)險(xiǎn)，與其它口服避孕藥聯(lián)用也一樣。

其它用于治療PCOS婦女多毛癥的藥物包括非類固醇類抗雄激素類藥物如氟他胺和非那雄胺，它們是5α-還原酶競爭性抑制劑。但是，由于氟他胺輕微的嚴(yán)重肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，不建議使用。

非那雄胺似乎是一個(gè)安全的多毛癥治療藥物，盡管沒有被廣泛使用。對比研究結(jié)果顯示，它治療多毛癥的效果與螺內(nèi)酯或氟他胺相當(dāng)。但是，這些研究僅有一項(xiàng)是雙盲、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT），并且該研究僅納入40名參與者。因此，對于非那雄胺在廣大PCOS婦女中使用的有效性和安全性仍有懷疑。

月經(jīng)紊亂

在護(hù)士健康研究中，10.9%年齡20-35歲女性月經(jīng)紊亂，且4.3%受試者自述經(jīng)期非常不規(guī)律。也許這些女性大多都有PCOS，這強(qiáng)調(diào)PCOS對女性健康有相當(dāng)大的影響。月經(jīng)紊亂是排卵稀少或無排卵的標(biāo)志，是PCOS婦女常見的臨床表現(xiàn)。

在超重或肥胖患者中，減重非常重要。減重5%都能顯著改善PCOS患者排卵周期，恢復(fù)排卵。這種方法特別適合于青少年或年輕PCOS患者，因?yàn)橛凶C據(jù)表明，該年齡組進(jìn)行飲食措施干預(yù)可達(dá)到最好的結(jié)果。

聯(lián)合口服避孕藥是減重治療失敗患者的主要治療方法，對患者有額外的益處。正如之前所討論的，口服避孕藥（包括抗雄激素類藥物或孕激素類藥物）也特別適合于那些有高雄激素血癥癥狀的患者。

二甲雙胍能夠減少胰島素介導(dǎo)的顆粒細(xì)胞功能受損，促進(jìn)受損的濾泡生長和排卵。體外研究顯示，二甲雙胍減少胰島素介導(dǎo)的濾膜細(xì)胞雄激素分泌。一項(xiàng)薈萃分析研究表明，二甲雙胍減少血清雄激素水平的程度比口服避孕藥小。二甲雙胍能夠緩解PCOS女性月經(jīng)紊亂，但如果生育有問題，它不是最佳治療選擇。

無排卵性不孕癥

PCOS患者不孕是由于排卵稀少或無排卵，沒有明確的證據(jù)證明排卵稀少或無排卵之外的因素導(dǎo)致生育力降低。估計(jì)有40%的PCOS婦女患有不孕癥，PCOS患者占排卵稀少或無排卵、需要不孕癥治療的患者的大部分。因此，不孕癥是PCOS主要的健康并發(fā)癥。如上面提到的，PCOS患者無排卵與血清FSH水平偏低有關(guān)。因此，誘導(dǎo)排卵的首要目的是升高FSH濃度，使其達(dá)到正常月經(jīng)周期濾泡早期時(shí)的水平。

超重和肥胖對排卵次數(shù)有不良影響。相反，單純改變飲食和生活方式能夠提高生育力，因此，在嘗試對超重或肥胖PCOS婦女實(shí)施誘導(dǎo)排卵之前，應(yīng)當(dāng)考慮生活方式干預(yù)。

枸櫞酸氯米芬

枸櫞酸氯米芬是一個(gè)經(jīng)口服的雌激素受體拮抗劑，抑制雌二醇對促性腺素分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。因此，枸櫞酸氯米芬刺激FSH分泌，促進(jìn)卵巢濾泡成熟。該藥被2008塞薩洛尼基人類生殖與胚胎學(xué)會/美國生殖醫(yī)學(xué)會主辦的PCOS共識小組推薦作為PCOS婦女不孕癥一線治療藥物。

枸櫞酸氯米芬通常在自發(fā)性或孕激素誘導(dǎo)的月經(jīng)出現(xiàn)時(shí)服用，連續(xù)服用5天，以使內(nèi)源性FSH水平升高，在大多數(shù)情況下，足以進(jìn)一步刺激卵巢內(nèi)健康的、大囊狀卵泡生長。一旦優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)，雌二醇水平平穩(wěn)升高，接著自發(fā)性排卵期LH大大升高。據(jù)報(bào)道，枸櫞酸氯米芬可成功誘導(dǎo)75-80%的患者排卵。枸櫞酸氯米芬給藥時(shí)間一般在一個(gè)治療周期的第2天到第6天給藥，如果不成功的話，可重復(fù)治療。

誘導(dǎo)排卵期間，PCOS婦女發(fā)生卵巢過度刺激綜合癥（OHSS）的風(fēng)險(xiǎn)升高，OHSS可導(dǎo)致卵巢擴(kuò)大，嚴(yán)重滲出，嚴(yán)重時(shí)，甚至?xí){生命。FSH治療后出現(xiàn)OHSS的幾率比枸櫞酸氯米芬治療后大，盡管如此，一開始時(shí)謹(jǐn)慎地以低劑量的枸櫞酸氯米芬（通常為50mg/天）進(jìn)行治療，如果不成功的話，再在之后的療程中增加劑量。

建議在第一個(gè)治療周期采用連續(xù)超聲檢查監(jiān)測患者對枸櫞酸氯米芬的反應(yīng)，為后續(xù)的治療調(diào)整劑量提供依據(jù)，如果沒有任何反應(yīng)，則增加劑量；如果濾泡太多，則降低劑量。

二甲雙胍

二甲雙胍增加PCOS婦女排卵次數(shù)，盡管目前尚不清楚這種有益的作用獨(dú)立于并發(fā)體重減少。2003年發(fā)表的一篇有高影響力、對13項(xiàng)研究進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果表明，二甲雙胍治療后，46%的PCOS婦女開始排卵，安慰劑組僅為24%。此外，二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療，76%的患者開始排卵，而單用枸櫞酸氯米芬治療的患者僅42%開始排卵。

多項(xiàng)研究均表明，二甲雙胍單藥治療可增加PCOS婦女懷孕比例，但是這種作用還沒有證明獨(dú)立于減重。而且，不清楚枸櫞酸氯米芬單一療法中加入二甲雙胍是否對生育力有益。到目前為止，二甲雙胍在治療對枸櫞酸氯米芬不應(yīng)答的PCOS婦女無排卵性不孕癥中的作用仍有待證明。

噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮（也即格列酮類）是胰島素增敏劑，能夠與脂肪組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ結(jié)合。曲格列酮提高PCOS婦女排卵率，但是由于肝臟毒性，已撤出市場。吡格列酮和羅格列酮也能提高PCOS婦女排卵率，但是與體重增加有關(guān)。此外，由于不利的心臟效應(yīng)，羅格列酮處方限制，從而得出了一個(gè)相同的結(jié)論：準(zhǔn)備懷孕的PCOS年輕女性使用噻唑烷二酮類藥物是不合理的。

芳香酶抑制劑

芳香酶抑制劑通過減少血液中雌激素水平，導(dǎo)致腦垂體分泌FSH升高。2008年薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，使用芳香酶抑制劑（如阿那曲唑或來曲唑）的患者妊娠率和分娩率比使用枸櫞酸氯米芬的患者高。

但是，在后來的RCTs中，芳香酶抑制劑使用者與枸櫞酸氯米芬使用者比較，妊娠率結(jié)果與上述提到的相反，有關(guān)芳香酶抑制劑致胚胎畸形方面的安全性已經(jīng)引起關(guān)注。目前正在進(jìn)行相關(guān)的研究。在研究結(jié)果出來之前，芳香酶抑制劑不應(yīng)當(dāng)用于PCOS女性誘導(dǎo)排卵。

外源性促性腺素類

每天注射促性腺素類藥物（如重組FSH或人絕經(jīng)期促性腺激素）以及同時(shí)應(yīng)用超聲掃描監(jiān)測濾泡生長，對于對其它療法不應(yīng)答的PCOS患者來說，這是一種有效的誘導(dǎo)排卵的方法。低劑量促性腺激素療法需要仔細(xì)監(jiān)測，但是目前被廣泛使用，并且已經(jīng)成功降低PCOS女性多胎妊娠和OHSS的發(fā)生率。

腹腔鏡下卵巢電熱療法

腹腔鏡下卵巢電熱療法是替代促性腺激素誘導(dǎo)排卵的療法。促性腺激素治療后，患者排卵率和妊娠率相似，盡管仍有大約一半的患者需要氯米芬或促性腺激素輔助治療。關(guān)于手術(shù)對卵巢功能的長期影響也受到關(guān)注。

體外受精

體外受精（IVF）是2008塞薩洛尼基人類生殖與胚胎學(xué)會/美國生殖醫(yī)學(xué)會主辦的PCOS共識小組推薦的不孕癥三線治療法。IVF療法對于其它原因?qū)е碌牟辉杏行?，例如男性因素不孕。與誘導(dǎo)排卵一樣，超排卵期間，出于對PCOS相關(guān)的OHSS風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)高的考慮，建議減少促性腺激素劑量，。

心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)治療

1.肥胖

肥胖會加重PCOS不良表型特征。正如之前討論的，肥胖可導(dǎo)致脂肪組織慢性輕度炎癥，因而進(jìn)一步促進(jìn)胰島素抵抗。肥胖與T2DM、心血管疾病和不孕癥風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。

生活方式干預(yù)和鍛煉應(yīng)當(dāng)用于所有超重或肥胖PCOS患者。如果生活方式干預(yù)不成功，可考慮其它療法。例如，研究顯示，減肥手術(shù)顯著減輕體重、胰島素抵抗和降低血清雄激素水平，恢復(fù)PCOS女性排卵。治療藥物包括胰高血糖素樣多肽（GLP-1）、生長抑素類似物和奧利司他。

2.糖尿病

確切的證據(jù)證明，PCOS與葡萄糖耐量（IGT）受損、T2DM和妊娠糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。對小樣本PCOS婦女（多為肥胖患者）進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者估算的IGT和T2DM發(fā)病率分別為40%和10%。

生活方式干預(yù)是最有效的預(yù)防PCOS高危患者糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的療法。糖尿病預(yù)防項(xiàng)目臨床試驗(yàn)表明，低脂飲食和鍛煉使高危患者糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低約60%。相比之下，二甲雙胍單藥治療僅使糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低31%。而且，糖尿病預(yù)防項(xiàng)目隊(duì)列研究10年隨訪分析顯示，盡管生活方式干預(yù)和二甲雙胍降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，生活方式干預(yù)仍優(yōu)于二甲雙胍。

循證醫(yī)學(xué)綜述表明，改變生活方式后，PCOS婦女空腹胰島素水平顯著降低。但是，二甲雙胍也能夠降低PCOS空腹胰島素水平。目前還沒有類似于糖尿病預(yù)防項(xiàng)目臨床試驗(yàn)的研究專門對PCOS婦女進(jìn)行評價(jià)。但是，有IGT的PCOS婦女，改變生活方式和/或服用二甲雙胍無疑將會有效降低IGT向T2DM的轉(zhuǎn)化率。

根據(jù)長期監(jiān)測結(jié)果，沒有證據(jù)表明PCOS患者進(jìn)行重復(fù)口服葡萄糖耐量測試的最佳時(shí)間間隔，盡管內(nèi)分泌協(xié)會推薦任意時(shí)間間隔3-5年。目前，沒有證據(jù)支持治療PCOS患者糖尿病的區(qū)別。但是，考慮到二甲雙胍對排卵的有益作用，降低PCOS婦女二甲雙胍治療的閾值可能是合理的。

3.心血管疾病

重要的是，到目前為止，沒有大型的、縱向研究表明PCOS婦女心血管事件發(fā)病率和死亡率升高。但是，大量研究顯示，心血管疾病替代標(biāo)志物在PCOS婦女中比在BMI匹配的對照者中更為常見。流行病學(xué)研究顯示，PCOS婦女不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高，但是缺乏確切的前瞻性數(shù)據(jù)。

越來越多的證明表明，胰島素增敏劑可減輕PCOS患者血管內(nèi)皮功能障礙。例如，二甲雙胍（1.7g/天）能夠改善血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張，增加PCOS婦女血漿內(nèi)皮素-1水平。而且，噻唑烷二酮類如羅格列酮和吡格列酮有相似的作用。一項(xiàng)小型的前瞻性隨機(jī)研究表明，除了改善PCOS婦女胰島素抵抗和雄激素增多癥，二甲雙胍（850mg，每天2次）和吡格列酮（30mg/天）還能改善肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張。

4.血脂異常

PCOS患者血脂異常風(fēng)險(xiǎn)升高，包括總膽固醇、LDL膽固醇和甘油三酯水平升高，具有心臟保護(hù)作用的HDL膽固醇水平降低。但是，一些爭論仍然關(guān)注PCOS血脂異常是否獨(dú)立于BMI或向心性肥胖。正如討論的，PCOS婦女可能并發(fā)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素如肥胖和糖尿病。這些危險(xiǎn)因素的存在引出了他汀類療法是否應(yīng)當(dāng)考慮用于年輕PCOS女性這一問題。

有關(guān)PCOS婦女啟動他汀類藥物治療的爭論似乎是合理的，因?yàn)樗☆愐种颇懝檀迹惞檀技に刂饕孜铮┥锖铣桑蚨鴾p少雄激素合成。與該理論一致的是，他汀類藥物體外抑制卵巢膜細(xì)胞類固醇合成。然而，目前缺乏專門評價(jià)他汀類藥物在PCOS患者中療效的前瞻性研究。

一項(xiàng)對四項(xiàng)RCTs進(jìn)行的薈萃分析總結(jié)到，他汀類藥物顯著降低PCOS女性血清總睪酮和LDL膽固醇水平。但是，一項(xiàng)對28名PCOS患者進(jìn)行的小型、雙盲RCT研究表明，阿托伐他汀治療6個(gè)月（20mg/天）降低脂質(zhì)和硫酸脫氫表雄酮水平，但是也升高空腹胰島素水平，降低胰島素敏感性。

顯然仍需要大型前瞻性研究評估他汀類藥物對PCOS的作用，但是當(dāng)前沒有很好的理由證明降低他汀類藥物治療的閾值。更為有趣的是，一些證據(jù)表明，雄激素受體阻斷劑氟他胺能夠降低PCOS患者LDL膽固醇和甘油三酯，但是，因?yàn)楦味拘裕蠖鄶?shù)的臨床醫(yī)生都避免使用氟他胺。

結(jié)論

PCOS是一種非常常見的內(nèi)分泌疾病，臨床癥狀多樣。除了傳統(tǒng)的多毛癥和月經(jīng)不調(diào)外，多數(shù)的研究已經(jīng)明確，PCOS患者T2DM風(fēng)險(xiǎn)升高，并有多種心血管疾病危險(xiǎn)因素。多毛癥通常需要聯(lián)合化妝品（去除毛發(fā)）和抑制雄激素的分泌和作用（聯(lián)合給予口服避孕藥和補(bǔ)充抗雄激素藥物）來治療。

PCOS不孕癥是由于排卵稀少或無排卵所引起。在超重或肥胖患者中，生活方式干預(yù)（主要為飲食和鍛煉）可能會恢復(fù)排卵。但是，大多數(shù)不孕PCOS婦女需要誘導(dǎo)排卵。首選，采用抗雄激素療法，其次，如果需要的話，采用低劑量促性腺素治療或腹腔鏡下卵巢電熱療法。

不希望懷孕的月經(jīng)不調(diào)婦女可通過聯(lián)合口服避孕藥或周期性孕激素類藥物達(dá)到最好的治療。二甲雙胍提高排卵率，但是，無論是單一療法還是與氯米芬聯(lián)用，都不是可靠的不孕癥治療藥物。

生活方式干預(yù)如減重和鍛煉，仍然是最有效的降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，降低糖尿病進(jìn)展，以及調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的方法。如果生活方式干預(yù)不成功，那么二甲雙胍則是有效的減少IGT向T2DM轉(zhuǎn)化的二線療法，盡管它作為PCOS婦女不孕癥治療藥物的益處還沒有被證明。治療疾病時(shí)，需要考慮的最重要的因素是量體裁衣，根據(jù)患者具體需求選擇適合的療法。

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