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兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年11月26日 01:59

摘要：兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥是導(dǎo)致兒童矮小的原因之一，生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)是診斷兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥的重要依據(jù)，但也存在假陽性，需要結(jié)合生長(zhǎng)指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)。生長(zhǎng)激素缺乏癥分為單純生長(zhǎng)激素缺乏癥和多種垂體激素缺乏癥，單純生長(zhǎng)激素缺乏癥生長(zhǎng)激素治療效果好，需要進(jìn)行動(dòng)態(tài)的治療監(jiān)測(cè)，多種垂體激素缺乏癥需要激素替代治療，兩者的生長(zhǎng)激素缺乏均可能持續(xù)至成年期，且單純生長(zhǎng)激素缺乏癥可能發(fā)展為多種垂體激素缺乏癥，需要?jiǎng)討B(tài)的監(jiān)測(cè)及終身隨訪。

生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)是生長(zhǎng)激素(growth hormone, GH)分泌減少或缺乏引起的生長(zhǎng)發(fā)育障礙，是導(dǎo)致兒童身材矮小的內(nèi)分泌原因之一，國(guó)外報(bào)道兒童期發(fā)病率在1/4 000～1/10 000[1]。兒童GHD病因多樣，臨床主要表現(xiàn)為矮小，可伴或不伴有其他垂體激素的異常，單純性GHD對(duì)于重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)的治療效果好，誤診或漏診會(huì)使患兒的終身高受損，而如果將其他的疾病誤診為GHD，將會(huì)增加不必要的醫(yī)療支出，延誤患兒的病情，正確的診斷和尋找GHD的病因，有助于后續(xù)的規(guī)范化治療。

1 病因

兒童GHD的病因分為特發(fā)性和器質(zhì)性。大部分GHD無明確病因，稱特發(fā)性GHD，約占 95%；而有明確病因的稱為器質(zhì)性GHD，約占 5%，器質(zhì)性病因主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(腦炎、結(jié)核性腦膜炎等)、外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(顱咽管瘤、生殖細(xì)胞瘤等)、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、腦積水等。特發(fā)性GHD中，有研究顯示，無論男性女性，圍產(chǎn)期異常史都十分常見，明顯高于正常人群，其中臀/足先露者占51.8%，出生時(shí)有窒息者占35.9%，而21%的特發(fā)性GHD合并中樞性甲狀腺功能減退，與無甲狀腺功能減退的特發(fā)性GHD相比，臀/足先露和出生時(shí)窒息的發(fā)生率前者均高于后者，提示圍產(chǎn)期異常是導(dǎo)致下丘腦垂體損傷的常見原因，但不能確定圍產(chǎn)期異常是否為特發(fā)性GHD的病因[2]。

2 臨床表現(xiàn)

GHD可分為兩類，單純?nèi)狈ιL(zhǎng)激素者稱為單純生長(zhǎng)激素缺乏癥(isolated growth hormone deficiency，IGHD)；伴有其他垂體激素缺乏者，稱為多種垂體激素缺乏癥(multiple pituitary hormone deficiency，MPHD)或聯(lián)合垂體激素缺乏癥(combined pituitary hormone deficiency，CPHD)，臨床上呈現(xiàn)相應(yīng)靶腺功能減退的表現(xiàn)[3]。

典型GHD患者出生時(shí)身長(zhǎng)、體重多數(shù)正常，多在2歲以后和同齡兒童的差別顯著；肢體勻稱、腹部稍胖；智力正常；骨齡落后；圓臉、聲音高調(diào)；可有性發(fā)育延遲等。通過詢問病史和體格檢查，可能提示GHD的證據(jù)包括新生兒期表現(xiàn)為低血糖、黃疸期延長(zhǎng)、小陰莖和產(chǎn)傷；頭顱照射史；頭外傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；家族史或家族中有類似患兒；顱面中線異常[4]。GHD患兒臨床表現(xiàn)是非特異性的，臨床上如果存在以下表現(xiàn)時(shí)，需高度警惕GHD的可能：嚴(yán)重的身材矮小[低于同年齡同性別健康兒童身高的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(SD)以上];預(yù)測(cè)成人身高低于父母親平均身高1.5 SD；身高低于均值的2 SD以上，生長(zhǎng)速率低于實(shí)足年齡均值的1 SD以上，或者2歲以上患兒身高增長(zhǎng)速率1年下降超過0.5 SD；在沒有矮身材的情況下，身高增長(zhǎng)速率低于平均值2 SD超過1年或低于均值的1.5 SD持續(xù)超過2年，這可能發(fā)生在GHD患兒，尤其是嬰兒期或器質(zhì)性GHD；有提示顱內(nèi)病變的征象者；有多種垂體激素缺乏癥的征象者；新生兒期有GHD的臨床跡象者[5]。

對(duì)于MPHD患兒，內(nèi)分泌軸檢查發(fā)現(xiàn)，GH缺乏最多見，且以完全缺乏為主，患者身材均明顯矮小，促性腺激素及促甲狀腺激素缺乏較常見，促腎上腺皮質(zhì)激素、泌乳素缺乏相對(duì)少見[6]。兒童MPHD患者癥狀出現(xiàn)早，男孩多見，多以身材矮小為突出表現(xiàn)和主要就診原因，其他還可有青春發(fā)育延遲、外生殖器發(fā)育不良、智力低下、乏力等，伴顱內(nèi)腫瘤者可有頭痛、嘔吐、視力減退、視野缺損等。

從診斷GHD開始，垂體的缺陷可以在任何時(shí)間發(fā)生演變，但是垂體其他激素何時(shí)出現(xiàn)異常、異常的數(shù)量和嚴(yán)重程度變異性都很大。所以，兒科很多的指南都指出，一旦診斷為IGHD，尤其是伴有垂體后葉異位或其他發(fā)育異常者，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕發(fā)展為MPHD的可能，建議定期監(jiān)測(cè)各種垂體激素，但是監(jiān)測(cè)的頻率尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[4]。大部分的兒童內(nèi)分泌醫(yī)生會(huì)對(duì)生長(zhǎng)遲緩的患兒行甲狀腺功能的檢查。然而，是否評(píng)估兒童IGHD患兒其他軸的功能，不同中心和醫(yī)生建議不同。類似的，成人GHD的指南也指出在GH治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺和腎上腺的功能[7]。從IGHD發(fā)展為MPHD，病因不同，風(fēng)險(xiǎn)不同，文獻(xiàn)報(bào)道特發(fā)性GHD 5.5%發(fā)展為MPHD，而器質(zhì)性GHD則有20.7%發(fā)展為MPHD，臨床需高度警惕[8]。

3 診斷

由于GHD的診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，在診斷過程中，應(yīng)綜合分析患兒的生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)及生化檢測(cè)結(jié)果。目前我國(guó)GHD的診斷主要依據(jù)[9]：①身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童身高的第3百分位數(shù)[減1.88個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-1.88 SD)]或減2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-2 SD)以下；②年生長(zhǎng)速率<7 cm/年(3歲以下)；<5 cm/年(3歲～青春期前)；<6 cm/年(青春期)； ③勻稱性矮小、面容幼稚；④智力發(fā)育正常；⑤骨齡落后于實(shí)際年齡；⑥兩項(xiàng)GH藥物激發(fā)試驗(yàn)GH峰值均<10 μg/L；⑦血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)水平低于正常。

生理狀態(tài)下，GH呈脈沖式分泌，且受運(yùn)動(dòng)、飲食、睡眠等影響，所以隨機(jī)的GH水平不能真正反映機(jī)體GH的分泌情況，因此GH激發(fā)試驗(yàn)是目前臨床診斷GHD的重要依據(jù)。GH激發(fā)試驗(yàn)分為生理性刺激試驗(yàn)和藥物刺激試驗(yàn)。由于生理性刺激試驗(yàn)有效率較低、重復(fù)性差，目前主要應(yīng)用藥物刺激試驗(yàn)。在2種作用機(jī)制不同的藥物激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果都不正常時(shí)考慮GHD的診斷，但該試驗(yàn)仍有一定局限性，難以作為GHD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。如正常兒童和GHD兒童，特別是和部分性GHD患兒之間GH峰值存在重疊現(xiàn)象，約15%～25%的正常兒童對(duì)GH刺激試驗(yàn)的反應(yīng)小于10 μg/L，而GH軸功能異常的患兒激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果可為正常[11]。

20世紀(jì)60年代首次應(yīng)用GH激發(fā)試驗(yàn)時(shí)，GH峰值<5 μg/L作為診斷GHD的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)認(rèn)為GH峰值<5 μg/L者能很好的對(duì)應(yīng)GHD患兒的表型[12]。后來，基于一些有限的證據(jù)，將分界值上升到了7 μg/L, 甚至10 μg/L，雖然大部分英國(guó)的中心應(yīng)用7 μg/L作為分界值。研究建議將GH峰值分界值定為7 μg/L[13]。目前國(guó)內(nèi)仍遵循GH激發(fā)試驗(yàn)GH峰值<10 μg/L為異常；GH峰值<5 μg/L，為GH完全缺乏；GH峰值5～10 μg/L，為部分缺乏。

青春期由于下丘腦-垂體-性腺軸的激活，血中性激素水平升高，導(dǎo)致GH釋放的脈沖幅度增強(qiáng)、IGF-1水平升高。青春期前及青春發(fā)育延遲的兒童通常表現(xiàn)為生長(zhǎng)速率的下降和矮身材，從而需要進(jìn)一步的內(nèi)分泌的評(píng)估。這組兒童GH激發(fā)試驗(yàn)通常表現(xiàn)異常，但經(jīng)過隨訪，再評(píng)估時(shí)患兒GH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果正常[14]。這些數(shù)據(jù)表明GH激發(fā)試驗(yàn)假陽性的原因可能是由于性激素的缺乏，雌激素或雄激素的預(yù)充可提高GH的峰值，將正常青春期前兒童GHD診斷的假陽性率從39%降低至5%[15]。有一項(xiàng)關(guān)于50例兒童的隨訪研究，無性激素預(yù)充時(shí)GH峰值降低，而經(jīng)過性激素預(yù)充后GH激發(fā)試驗(yàn)峰值正常，這些人并未給予GH的治療，但最終成年身高未受損[16]。目前，關(guān)于青春期前兒童行GH激發(fā)試驗(yàn)時(shí)是否需要性激素預(yù)充，專家們觀點(diǎn)并不一致，支持者認(rèn)為性激素預(yù)充可減少GHD診斷的假陽性率，反對(duì)者則認(rèn)為性激素預(yù)充只是短暫的提升了GH的濃度，預(yù)充后很快回到低值，以致于青春期前GHD患者并未得到治療，目前我國(guó)并沒有統(tǒng)一的關(guān)于性激素預(yù)充的方案。

英國(guó)患病率數(shù)據(jù)顯示英國(guó)2～15歲兒童中，14%為肥胖，28%為超重。成人數(shù)據(jù)顯示，肥胖者自身分泌GH減少、藥物激發(fā)試驗(yàn)峰值是下降的，因此成人肥胖或者超重人群GHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)有不同的分界值[17]。兒童是類似的，肥胖和超重兒童自身分泌GH的量是減少的[18]，而且激發(fā)試驗(yàn)的峰值也是降低的，導(dǎo)致GHD的診斷率較同身高和相同IGF-1水平的人有所升高，這種診斷率的升高主要是由于超重和肥胖所引起的假陽性，所以兒童和青少年GHD的診斷需要BMI對(duì)應(yīng)的不同的分界值[19]。

血清IGF-1水平?jīng)]有明顯的脈沖節(jié)律，相對(duì)穩(wěn)定，但不同年齡兒童IGF-1水平不同，正常兒童與GHD患兒之間存在重疊。在營(yíng)養(yǎng)不良、甲狀腺功能減退、慢性疾病、腎衰竭及糖尿病患兒中IGF-1的水平是降低的。青春期時(shí)IGF-1水平會(huì)明顯升高，因此青春發(fā)育延遲及生長(zhǎng)速率慢的患兒IGF-1的水平可能是偏低的，但是對(duì)于骨齡和青春發(fā)育階段所對(duì)應(yīng)的IGF-1則可能是正常的。由于IGFBP-3受營(yíng)養(yǎng)狀況的影響較小，所以曾經(jīng)認(rèn)為測(cè)定IGFBP-3的水平可能較單獨(dú)測(cè)定IGF-1更有意義。然而，多項(xiàng)研究表明，GHD患兒與非GHD兒童 IGFBP-3的水平?jīng)]有差別[20]，敏感性只有50%，較單獨(dú)測(cè)定IGF-1的水平?jīng)]有優(yōu)勢(shì)[21]。

下丘腦垂體軸的影像學(xué)異常為GHD的診斷提供了有力的證據(jù)。GHD兒童最常見的影像學(xué)表現(xiàn)為垂體后葉異位、垂體前葉發(fā)育不良、垂體柄細(xì)或阻斷這三者的任意組合[22]。其他的異?？蔀橄虑鹉X垂體軸的腫瘤，如顱咽管瘤、視隔發(fā)育不良、前腦無裂畸形、胼胝體發(fā)育不良、垂體柄增粗(見于朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥和生殖細(xì)胞瘤)及出現(xiàn)空蝶鞍。所以懷疑GHD時(shí)有必要進(jìn)行垂體影像學(xué)的檢查，明確病因。

單純GHD患者中發(fā)現(xiàn)有一些伴有GH1、GHRHR、RNPC3的基因變異，而垂體影像學(xué)檢查可能是正常的[23]。單純GHD伴有正常的影像學(xué)檢查時(shí)，基因變異的檢出尤其有助于單純GHD的診斷。還有許多其他與GHD伴有垂體缺陷相關(guān)的基因(POU1F1、PROP1、LHX3、LHX4、HESx1、OTX2、SOX2、SOX3、GLI2、GLI3、FGFR1、FGF8和PROKR2)，這些基因變異可能和很多的臨床和影像學(xué)特征相關(guān)。隨著全外顯子組和全基因組測(cè)序等基因技術(shù)在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，對(duì)于懷疑GHD的患兒進(jìn)行基因變異的檢測(cè)來進(jìn)一步確診GHD可能會(huì)應(yīng)用越來越多。

4 鑒別診斷

通過對(duì)病史、出生史、體格檢查等資料的分析，首先排除小于胎齡兒、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性疾病、家族性特發(fā)性矮身材、精神心理因素等所造成的矮身材。其次需要對(duì)常見的導(dǎo)致矮身材的病因予以鑒別，如：軟骨發(fā)育不良、甲狀腺功能減退癥、Turner綜合征、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲、腎小管酸中毒等，可通過甲狀腺功能的檢測(cè)、染色體核型分析、血?dú)夥治觥⒐趋烙跋駥W(xué)檢查等進(jìn)行鑒別。除此之外，臨床還需注意某些綜合征及罕見遺傳病的可能，如：Prader-Willi綜合征、Silver-Russell綜合征、Noonan綜合征、3M綜合征等，懷疑此類疾病時(shí)，可通過基因檢測(cè)輔助診斷。

5 治療

對(duì)于GHD患兒，首先需要明確患兒為IGHD或者M(jìn)PHD，對(duì)于IGHD患兒來說，GH治療效果較好。MPHD患兒，如果為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤所引起，建議進(jìn)行原發(fā)病的治療，其他原因引起的MPHD一經(jīng)診斷明確應(yīng)盡早進(jìn)行激素替代治療，在甲狀腺功能及腎上腺功能替代治療正常后，可以應(yīng)用GH促生長(zhǎng)。激素治療原則上強(qiáng)調(diào)劑量個(gè)性化，根據(jù)相應(yīng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)調(diào)整不同激素用量。

GHD是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)可用rhGH治療的疾病，根據(jù)美國(guó)FDA、EMEA以及Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的診療共識(shí)[24-25]，建議目前rhGH治療劑量見表1。

表1 rhGH的治療劑量

疾病μg/(kg·d)U/(kg·d)GHD 兒童期25～500.075～0.15 青春期25～700.075～0.2

rhGH治療宜從小劑量開始，遵從個(gè)體化治療，最大量不宜超過0.2 U/(kg·d)，治療過程中根據(jù)生長(zhǎng)速率及監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)調(diào)整藥物劑量。我國(guó)生長(zhǎng)激素分為凍干粉針劑和水劑，既往采用每周6～7天的給藥方式，于睡前30 min皮下注射，目前長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素已廣泛應(yīng)用于臨床，每7天應(yīng)用1次。早期識(shí)別、及時(shí)診斷，并開始GH的治療可以獲得最佳的成年身高和提高生活質(zhì)量[26]。

治療過程中一方面需要評(píng)價(jià)GH的效果，另一方面是監(jiān)測(cè)GH的安全性。rhGH短期治療效果評(píng)價(jià)指標(biāo)：以身高SDS的變化為最好，生長(zhǎng)速率、生長(zhǎng)速率標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)值(standard deviation score, SDS)或年生長(zhǎng)速率變化可供參考。 rhGH治療第一年有效反應(yīng)的指標(biāo)為：①身高SDS增加0.3～0.5以上；②生長(zhǎng)速度較治療前增加>3 cm/年； ⑧生長(zhǎng)速率SDS>1[27]。安全性監(jiān)測(cè)方面:較常出現(xiàn)的不良反應(yīng)為良性顱高壓、甲狀腺功能減低、血糖升高、股骨頭滑脫、脊柱側(cè)彎等，每次就診時(shí)需隨訪不良反應(yīng)的發(fā)生，常規(guī)3個(gè)月監(jiān)測(cè)身高、體重、甲狀腺功能、血糖、胰島素樣生長(zhǎng)因子，6個(gè)月至半年監(jiān)測(cè)骨齡，并根據(jù)情況復(fù)查頭顱MRI的情況。

為改善身高，GHD患兒的rhGH療程宜長(zhǎng)，可持續(xù)至身高滿意或骨骺融合，但是部分患兒骨骺愈合后，再次評(píng)估仍存在GHD，仍需長(zhǎng)期治療。還制定了成人指南，包括對(duì)過渡期(青少年)GHD患者的建議。這些患者通常在兒童時(shí)期接受生長(zhǎng)激素治療，但在過渡期及成年后可能需要繼續(xù)治療，以達(dá)到充分的骨骼礦化和改善心血管危險(xiǎn)因素。成人和兒科的指南在關(guān)于療效和安全性方面做了相關(guān)研究，顯示在兒童早期應(yīng)用生長(zhǎng)激素可以提高增長(zhǎng)速率，并且GH的治療是安全的。有研究顯示MPHD患者大多數(shù)存在器質(zhì)性病變，約90%的患者轉(zhuǎn)換期后仍為嚴(yán)重持續(xù)性GHD，而67%的IGHD則轉(zhuǎn)變?yōu)檎28]。因此，轉(zhuǎn)換期GH分泌狀況的再評(píng)估尤為重要，是成人期是否rhGH繼續(xù)治療的依據(jù)。指南建議，除了全垂體功能減退者不需再評(píng)估，所有診斷GHD的患者均需在線性生長(zhǎng)結(jié)束后進(jìn)行GH分泌狀態(tài)的再評(píng)估[29]。

GHD在兒童時(shí)期雖不太常見，卻是非常重要的一個(gè)導(dǎo)致矮小的內(nèi)分泌原因之一，GHD的病因多樣，且隨著時(shí)間的推移，病情會(huì)發(fā)生演變，相當(dāng)比例的IGHD患兒，最終發(fā)展為MPHD，需要全面的評(píng)估和定期的監(jiān)測(cè)，做到終身隨訪。重視GHD的規(guī)范化診斷，GH激發(fā)試驗(yàn)是重要的診斷依據(jù)，但是不能作為診斷GHD的金標(biāo)準(zhǔn)，GHD的診斷需要綜合評(píng)估，診斷后根據(jù)病因進(jìn)行治療，IGHD患兒GH治療效果好，可有效地改善終身高，MPHD患兒，如果伴有腫瘤等時(shí)，不建議應(yīng)用GH治療，無禁忌證時(shí)，其他激素水平在替代治療正常后，可應(yīng)用GH治療，部分GHD患兒的生長(zhǎng)激素缺乏狀態(tài)會(huì)持續(xù)至成年期，所以過渡期及成年后的治療同樣重要。

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