概述

垂體是十分重要的內(nèi)分泌器官，由腺垂體（垂體前葉）和神經(jīng)垂體（垂體后葉）組成，其中腺垂體占80%。腺垂體有5種功能細(xì)胞類(lèi)型，主要合成和分泌6種激素：促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺素(TSH)、生長(zhǎng)激素(GH)、卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)（兩者合稱(chēng)為促性腺激素，GnH）以及泌乳素(PRL)，對(duì)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、生殖、能量代謝和應(yīng)激等多種生命現(xiàn)象起著重要的調(diào)節(jié)作用。
　　 腺垂體功能減退癥是指各種病因損傷下丘腦、下丘腦-垂體通路、垂體而導(dǎo)致一種或多種腺垂體激素分泌不足所致的臨床綜合征，1914年由Sim-monds首先報(bào)道，故成人腺垂體功能減退癥又稱(chēng)為西蒙病(Simmonds disease)。生育期婦女因圍生期腺垂體缺血壞死所致的腺垂體功能減退癥稱(chēng)為希恩綜合征(Sheehan syndrome)。
　　 腺垂體功能減退癥可以原發(fā)于垂體疾病，亦可繼發(fā)于下丘腦垂體柄病變。由垂體本身病變引起的稱(chēng)為原發(fā)性腺垂體功能減退癥，由下丘腦或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或垂體門(mén)脈系統(tǒng)障礙引起者稱(chēng)繼發(fā)性腺垂體功能減退癥。腺垂體功能減退癥依據(jù)其腺垂體激素分泌缺陷的種類(lèi)可分為全腺垂體功能減退癥（全部腺垂體激素缺乏）、部分腺垂體功能減退癥（多種腺垂體激素缺乏）和單一（孤立）腺垂體激素缺乏癥（指單一腺垂體激素缺乏）。腺垂體功能減退癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，容易誤診，但補(bǔ)充所缺乏的激素后癥狀可迅速緩解。本章主要論述成人腺垂體功能減退癥。

病因

腺垂體功能減退癥的病因有先天性垂體結(jié)構(gòu)和功能異常及獲得性垂體或下丘腦病變，包括垂體瘤和鞍旁腫瘤、垂體缺血壞死、浸潤(rùn)性病變、感染、顱腦損傷、鞍區(qū)手術(shù)和放射治療、垂體卒中、垂體自身免疫性損害及各種原因引起的下丘腦病變等。
　　 1．先天性腺垂體發(fā)育不全：垂體的胚胎發(fā)育受多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，包括HESX1、LHX1、LHX3、PROP1和POU1F1（既往稱(chēng)PIT1）等，這些因子的突變可導(dǎo)致垂體發(fā)育不全而引起腺垂體功能低下，并可伴有垂體形態(tài)異常和特殊的臨床表現(xiàn)。如HESX1基因突變除了有多種垂體激素分泌缺陷外，尚有鞍膈和視神經(jīng)束發(fā)育不全，PIT1和PROP1基因突變可使GH、PRL和TSH分泌細(xì)胞發(fā)育障礙導(dǎo)致相應(yīng)激素分泌障礙。國(guó)外報(bào)道新生嬰兒中多種腺垂體激素缺乏的發(fā)生率為1/8000，其中50%以上是由于PIT1或PROP1基因突變。
　　 2．垂體腫瘤和垂體、下丘腦附近腫瘤：垂體腫瘤是獲得性腺垂體功能減退癥最常見(jiàn)的原因。垂體瘤引起腺垂體功能減退有幾種方式：垂體腫瘤直接破壞正常垂體組織或壓迫垂體組織；腫瘤壓迫垂體柄導(dǎo)致垂體血供障礙或影響下丘腦釋放激素傳輸至腺垂體；垂體瘤出血導(dǎo)致垂體卒中等。大部分垂體大腺瘤的患者都有一種或多種垂體激素缺乏，其中最常見(jiàn)的是GH、FSH和LH缺乏。一些鞍區(qū)附近的腫瘤如顱咽管瘤、腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤等也可壓迫垂體，導(dǎo)致腺垂體功能減退。垂體也可成為其他惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移部位。
　　 3．垂體缺血性壞死：妊娠期腺垂體增生肥大，血供豐富，易遭受缺血性損害。若圍生期由于前置胎盤(pán)、胎盤(pán)早剝、胎盤(pán)滯留、子宮收縮無(wú)力等引起大出血、休克、血栓形成，可使垂體大部分缺血壞死和纖維化而致腺垂體功能減退（Sheehan綜合征）。但圍生期出血一般不伴神經(jīng)垂體壞死。糖尿病血管病變也可使垂體血供障礙導(dǎo)致垂體缺血性壞死而發(fā)生腺垂體功能減退癥。也有報(bào)道在冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)過(guò)程中，因肝素化和體外循環(huán)等血流動(dòng)力學(xué)改變使垂體缺血性或出血性壞死而導(dǎo)致腺垂體功能減退癥。
　　 4．感染、浸潤(rùn)性病變：結(jié)核、梅毒、真菌等可引起垂體炎而破壞腺垂體功能。結(jié)節(jié)病、朗罕組織細(xì)胞增生癥、血色病等也可因繼發(fā)性垂體炎而導(dǎo)致腺垂體功能減退，結(jié)節(jié)病和朗罕組織細(xì)胞增生癥常伴有尿崩癥。
　　 5．放射損傷：鞍區(qū)放射治療、因各種腫瘤或疾病而行全身放射性治療均可導(dǎo)致腺垂體功能減退癥。放射治療導(dǎo)致腺垂體功能減退癥的機(jī)制尚未明確，可能與放射治療損傷下丘腦功能有關(guān)，但大劑量的放射治療（如質(zhì)子治療）也可以直接損傷垂體。值得注意的是，放射損傷導(dǎo)致的腺垂體功熊減退癥可以發(fā)生在治療后數(shù)年。據(jù)報(bào)道，垂體腺瘤放射治療5年內(nèi)，GH缺乏發(fā)生率為100%，GnH缺乏發(fā)生率為90%，TSH缺乏發(fā)生率為75%，ACTH缺乏發(fā)生率為40%。因此，鞍區(qū)放射治療后的患者需要每年評(píng)估腺垂體功能。放射損傷大多不累及神經(jīng)垂體。
　　 6．顱腦創(chuàng)傷或垂體手術(shù)：垂體瘤摘除術(shù)常導(dǎo)致腺垂體功能減退；嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷可引起下丘腦和垂體的出血、壞死和纖維化；垂體柄挫傷可阻斷下丘腦與門(mén)脈系統(tǒng)的聯(lián)系或損傷垂體門(mén)脈系統(tǒng)致腺垂體缺血梗死，導(dǎo)致部分性或完全性腺垂體功能減退，常伴有神經(jīng)垂體功能減退。顱腦創(chuàng)傷所致腺垂體功能減退癥多見(jiàn)于年輕男性，可無(wú)顱骨骨折和意識(shí)障礙。因臨床癥狀可以在顱腦創(chuàng)傷后幾年甚至幾十年才出現(xiàn)，故容易誤診。
　　 7．空泡蝶鞍綜合征：原發(fā)性空泡蝶鞍是由于先天性鞍膈薄弱導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜疝入蝶鞍中，高達(dá)50%的原發(fā)性空泡蝶鞍者存在良性的顱內(nèi)壓力增高。繼發(fā)性空泡蝶鞍常常繼發(fā)于垂體腺瘤梗死、手術(shù)或放射治療對(duì)鞍膈的損傷等?？张莸笆勾贵w組織受壓、垂體柄移位，如90%以上的垂體組織被壓縮或萎縮，則導(dǎo)致垂體功能減退。
　　 8．自身免疫性：如淋巴細(xì)胞性垂體炎，患者體內(nèi)可能存在抗垂體細(xì)胞的抗體，由Goudie和Pinkerton在1962年首次報(bào)道。該病女性多見(jiàn)，女：男約8.5:1，多見(jiàn)于妊娠后期及產(chǎn)后，可有家族史或合并其他自身免疫性疾病。淋巴細(xì)胞性垂體炎可表現(xiàn)為單一腺垂體激素缺乏或部分或全部腺垂體激素缺乏，激素缺乏種類(lèi)按易發(fā)生的順序?yàn)锳CTH>TSH>FSH和LH，常伴有類(lèi)似垂體瘤對(duì)垂體周?chē)M織的壓迫癥狀，易誤診為垂體瘤。國(guó)外在病因分類(lèi)時(shí)常把它歸入浸潤(rùn)性疾病。
　　 9．垂體卒中(pituitary apoplexy)：通常是由于垂體瘤內(nèi)突然出血、瘤體突然增大，壓迫正常垂體組織和鄰近神經(jīng)組織，表現(xiàn)為突發(fā)性鞍旁壓迫綜合征和（或）腦膜刺激征及腺垂體功能減退癥。
　　

癥狀

腺垂體功能減退癥起病隱匿，癥狀呈現(xiàn)多變現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為靶腺（性腺、甲狀腺、腎上腺）功能減退，可以呈亞臨床型（無(wú)臨床癥狀，僅能通過(guò)測(cè)定激素水平或功能試驗(yàn)而診斷），也可以急性起病，且病情危重，需要人院積極治療。腺垂體功能減退癥的臨床表現(xiàn)取決于垂體激素缺乏的程度、種類(lèi)和速度及相應(yīng)靶腺的萎縮程度。一般GH和FSH、LH受累最早且較嚴(yán)重，其次為T(mén)SH，ACTH分泌細(xì)胞對(duì)下丘腦和垂體損傷的抵抗能力最強(qiáng)，通常是最后喪失功能的細(xì)胞。單純PRL缺乏極其罕見(jiàn)，提示垂體完全破壞或?yàn)檫z傳綜合征。據(jù)估計(jì)，約50%以上腺垂體組織破壞后開(kāi)始出現(xiàn)臨床癥狀，75%破壞時(shí)才有明顯臨床癥狀，破壞達(dá)95%左右時(shí)，可有嚴(yán)重腺垂體功能減退的癥狀。
　　 1．性腺功能減退綜合征：為腺垂體功能減退癥最常見(jiàn)的表現(xiàn)，女性患者表現(xiàn)為閉經(jīng)、乳房萎縮、性欲減退或消失、陰道分泌物減少、性交疼痛、不孕、陰毛和腋毛脫落、子宮和陰道萎縮。Sheehan綜合征患者有圍生期大出血、休克、昏迷病史，除上述癥狀外，產(chǎn)后無(wú)乳汁分泌。成年男性患者表現(xiàn)為性欲減退、陽(yáng)萎、胡須、陰毛和腋毛稀少、睪丸萎縮、肌肉減少、脂肪增加。男女均易發(fā)生骨質(zhì)疏松。
　　 2．甲狀腺功能減退綜合征：臨床表現(xiàn)取決于甲狀腺功能減退的程度和病程，一般較原發(fā)性甲狀腺功能減退癥輕。主要有疲勞、怕冷、食欲缺乏、便秘、毛發(fā)脫落、皮膚干燥而粗糙、表情淡漠、懶言少語(yǔ)、記憶力減退、體重增加心動(dòng)過(guò)緩和反應(yīng)遲緩，嚴(yán)重者可有黏液性水腫表現(xiàn)。心電圖示心動(dòng)過(guò)緩、低電壓、心肌損害、T波低平、倒置等表現(xiàn)。由于T4的半衰期是6.8d，因此在急性起病幾周內(nèi)的腺垂體功能減退癥患者，其甲減癥狀不明顯。
　　 3．腎上腺皮質(zhì)功能減退綜合征：ACTH缺乏導(dǎo)致皮質(zhì)醇和腎上腺雄激素產(chǎn)生減少?；颊叱１憩F(xiàn)為疲乏無(wú)力、虛弱、食欲缺乏、惡心、體重減輕、血壓偏低、血鈉偏低。與原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全患者不同，繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全患者ACTH分泌減少（黑色素細(xì)胞刺激素減少），故患者皮膚色素減退、面色蒼白、乳暈色素減退。急驟起病者（如垂體卒中），可有低血壓、休克、低血糖、惡心和嘔吐、極度疲乏無(wú)力、稀釋性低鈉血癥等。
　　 4．生長(zhǎng)激素不足綜合征：GH分泌減少在腺垂體功能減退癥中最易出現(xiàn)，兒童期表現(xiàn)為生長(zhǎng)停滯，成人期表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量減少和力量減弱、耐力下降、中心性肥胖、注意力和記憶力受損：血脂異常、早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松。因癥狀無(wú)特異性，常常被忽視。
　　 5．垂體瘤或鄰近腫瘤的壓迫癥群：常有頭痛、視力下降、視野缺損（顳側(cè)偏盲），但視野缺損往往不被病人察覺(jué)，直到就診時(shí)醫(yī)生檢查才發(fā)現(xiàn)。

診斷

腺垂體功能減退起病緩慢，亞臨床狀態(tài)常常被患者和醫(yī)生所忽視，因此凡有引起腺垂體功能減退癥原發(fā)疾病者，如下丘腦/垂體腫瘤、顱面部發(fā)育異常、顱腦炎癥性病變、腦部肉芽腫病、顱腦創(chuàng)傷和手術(shù)、空泡蝶鞍綜合征和既往有妊娠相關(guān)的出血或血壓改變等患者都應(yīng)進(jìn)行腺垂體功能減退癥的篩查。
　　 腺垂體功能減退癥的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、血中激素水平測(cè)定和腺垂體功能試驗(yàn)。如靶腺激素水平降低而垂體促激素水平正?；蚪档涂梢源_診為腺垂體功能減退癥，對(duì)輕癥患者可行腺垂體功能試驗(yàn)協(xié)助診斷。由下丘腦、垂體柄病變引起的垂體功能減退癥常有血清PRL水平輕、中度升高，常伴有尿崩癥。

治療

1．生長(zhǎng)激素：生長(zhǎng)激素應(yīng)每天睡前皮下注射1次。推薦的初始劑量是成人0.006mg/(kg·d)，最大劑量0.0125mg/(kg·d)。劑量調(diào)整須根據(jù)臨床反應(yīng)和達(dá)到與年齡和性別相匹配的正常人的IGF-1水平要求。通過(guò)劑量調(diào)整可以達(dá)到最佳GH替代治療，對(duì)每一名受試者進(jìn)行個(gè)體化GH劑量調(diào)整以達(dá)到正常的IGF-1水平。如果術(shù)后給予垂體放療，根據(jù)血清IGF-1調(diào)整GH替代治療的策略與下丘腦或垂體腫瘤早期復(fù)發(fā)沒(méi)有明顯的關(guān)聯(lián)。GH替代治療可以部分逆轉(zhuǎn)一些異常癥狀，特別是增加體內(nèi)肌肉含量，減少脂肪含量（特別是腹部脂肪），增加骨密度，升高血清HDL水平。垂體功能低下的成人應(yīng)用GH治療后明顯好轉(zhuǎn)，運(yùn)動(dòng)耐量、肌肉強(qiáng)度、精神社會(huì)評(píng)價(jià)與心血管疾病相關(guān)的病死率等方面均明顯改善。最后，一項(xiàng)研究GH缺乏的成人頸動(dòng)脈內(nèi)膜壁中層厚度(IWT)的開(kāi)放性臨床試驗(yàn)，證實(shí)1年的GH替代治療對(duì)IWT進(jìn)展有抑制作用，而且這種作用能保持2年。GH替代治療對(duì)IWT的快速作用表明GH治療對(duì)血管系統(tǒng)的良好效應(yīng)。GH替代治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括液體潴留、腕管綜合征、關(guān)節(jié)痛；這些不良反應(yīng)常常是劑量依賴(lài)的，隨著劑量的減少而消失。GH應(yīng)用的禁忌證包括惡性腫瘤和糖尿病視網(wǎng)膜病變。
　　 2．性類(lèi)固醇
　　 (1)睪酮：性腺功能低下的男性可以給予每2周肌內(nèi)注射200mg或每3周300mg睪酮的替代治療；可以以膠、貼劑或膏劑的形式經(jīng)皮膚給藥。貼劑可以放在背部、胸部、腹部、大腿或上臂。經(jīng)皮膚給藥是推薦的睪酮替代治療方法，因?yàn)檫@可以持續(xù)提供相當(dāng)于正常睪丸分泌的睪酮(6mg/d)的量，而且比肌內(nèi)注射更加符合睪酮的生理性作用。經(jīng)皮膚給藥的優(yōu)點(diǎn)包括避免血清睪酮濃度大的波動(dòng)，避免了肌內(nèi)注射。年齡超過(guò)40歲的男性在開(kāi)始睪酮替代治療前和治療后定期檢測(cè)前列腺特異抗原和進(jìn)行前列腺檢查。在基線和治療后定期檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，因?yàn)椴G酮可以引起紅細(xì)胞增多癥。肝毒性非常罕見(jiàn)，但也須謹(jǐn)慎地隨訪肝功能。
　　 (2)雌激素：性腺功能低下的女性給予雌激素替代治療可以降低骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)，改善女性健康，維持或促進(jìn)女性化。常常需要補(bǔ)充鈣劑，推薦元素鈣1.0～1.5g/d。如果子宮沒(méi)有切除，應(yīng)周期性給予雌激素或者與適當(dāng)?shù)脑屑に芈?lián)合使用。其中一個(gè)方案是，結(jié)合雌激素0.625mg/d，共3周，然后聯(lián)合醋酸甲羥孕酮5mg/d或10mg/d，持續(xù)7～10d。在周期的第4周停藥，幾天內(nèi)出現(xiàn)撤退性月經(jīng)。如果不希望出現(xiàn)撤退性出血，可以整個(gè)月每天給予結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮。目前，有結(jié)合雌激素和甲羥孕酮復(fù)方制劑。必須進(jìn)行恰當(dāng)?shù)碾S訪，包括規(guī)律的骨盆檢查、宮頸涂片和乳腺照相。
　　 (3)促性腺激素：給予促性腺激素和GnRH以啟動(dòng)青春期和恢復(fù)生育能力。方案不在本綜述討論的范圍。
　　 (4)甲狀腺激素：甲狀腺激素缺乏用左旋甲狀腺素治療，口服劑量在每天0.075～0.15mg或1.67μg/kg體重。根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量，血清游離T4水平應(yīng)在正常范圍的中間或偏高。測(cè)定TSH對(duì)于評(píng)價(jià)下丘腦一垂體疾病的患者的左旋甲狀腺素治療用量是否合適沒(méi)有價(jià)值。
　　 (5)皮質(zhì)醇：皮質(zhì)醇缺乏的治療常常晨起口服20mg氫化可的松，6pm口服10mg，這是最簡(jiǎn)單的模擬皮質(zhì)醇分泌晝夜節(jié)律的替代方法。一些病人還需要在中午或下午增加5mg，另外，其他一些病人特別是較瘦小的人，需要較小的劑量。也可以用其他的糖皮質(zhì)激素，如醋酸可的松，早晨25mg，傍晚12.5mg；潑尼松，晨起5mg，6pm服2.5mg；地塞米松，晨起時(shí)服0.5mg。恰當(dāng)?shù)奶娲鷦┝亢蛣┝康恼{(diào)整由臨床決定，劑量的調(diào)整以癥狀為基礎(chǔ)。替代過(guò)量會(huì)導(dǎo)致庫(kù)欣綜合征，加速骨量丟失。在應(yīng)激（不管是精神還是軀體上的）、發(fā)熱和疾病時(shí)，劑量常常需要加倍或增加到相當(dāng)于氫化可的松20mg、每6到8h 1次，這取決于應(yīng)激的嚴(yán)重程度。如果需要腸外給藥，可以每8h靜脈輸注100mg氫化可的松，或者地塞米松每12h靜脈注射或肌內(nèi)注射1mg，這個(gè)方案常常用于手術(shù)的病人。在生病時(shí)，需要指導(dǎo)患者增加口服的劑量，如果嘔吐，應(yīng)準(zhǔn)備地塞米松4mg用于患者自己肌內(nèi)注射。
　　 (6)醫(yī)學(xué)警示腕帶：每一位接受腎上腺或神經(jīng)垂體激素替代治療的患者，需要佩戴項(xiàng)鏈或腕帶以在發(fā)生急癥時(shí)提醒搶救人員。

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（更新時(shí)間： 2016-01-08 本信息由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)審核）

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