抗病毒新型生物技術(shù)及防治策略的研究    

       傳染性疾病是我國公共衛(wèi)生系統(tǒng)面對的重大挑戰(zhàn)，特別是艾滋病，乙型肝炎等重大傳染病僅依靠常規(guī)的抗病毒藥物還不能完全治愈，以艾滋(AIDS)為代表的病毒持續(xù)性感染及其相關(guān)疾病的治療仍是國際難題，造成的持續(xù)性感染給人民健康與社會發(fā)展都帶來了沉重的負擔。而且近年來H7N9與H1N1高致病性流感病毒、SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒、埃博拉病毒等新發(fā)突發(fā)傳染病來勢兇猛，既缺乏高效抗病毒藥物進行臨床救治，也缺乏高效疫苗進行提前預防，給我國公共衛(wèi)生安全帶來極大的挑戰(zhàn)。隨著科學的發(fā)展，生物醫(yī)學技術(shù)如治療性疫苗、廣譜中和抗體庫儲備、免疫細胞治療等，因其可有效遏制病原體在宿主體內(nèi)的繁殖、修復病原體造成的免疫病理損傷，激活宿主自身的免疫應答，為治愈重大慢性感染性疾病，及時有效應對新發(fā)突發(fā)傳染病帶來新的希望。常規(guī)的醫(yī)療手段對病毒持續(xù)性感染導致的疾病難以達到理想的治療效果，而治療性疫苗和免疫聯(lián)合治療等策略為治療突破提供了重要思路，成為國際醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點。

1. HIV-1的功能性治愈策略研究

       抗人類獲得性免疫缺陷病毒I型（HIV-1）藥物，包括逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑等，只能暫時抑制病毒的復制，對于整合在宿主基因組形成潛伏感染的病毒則無法發(fā)揮作用，所以治療艾滋病需要終身用藥，一旦停藥，體內(nèi)的HIV-1病毒量將會快速反彈。因此，2012年的世界艾滋病大會將“治愈艾滋病”列為未來人類防治艾滋病的最重要目標之一。HIV-1的免疫干預策略便引入了功能性治愈的理念。該領(lǐng)域的研究也成為了當前國際生命科學研究領(lǐng)域的焦點和前沿。本實驗室的研究方向如下：

     （i）特異性治療性疫苗的研究。治療性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的機體中，通過誘導特異性的免疫應答，達到治療或防止疾病惡化的天然、人工合成或用基因重組技術(shù)表達的產(chǎn)品或制品。通過優(yōu)化疫苗設(shè)計而誘導產(chǎn)生廣譜中和抗體（只在少數(shù)HIV-1患者體內(nèi)產(chǎn)生）治愈策略研究。

     （ii）新型細胞免疫療法以達到長期的功能性治愈效果的策略研究。隨著現(xiàn)代免疫學的發(fā)展，科學界更加認識到人體的免疫系統(tǒng)包括免疫細胞和免疫分子等的重要性，其對于一些重大疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)及消退都有著密切的聯(lián)系。免疫療法更是除了手術(shù)、放療、化療等治療手段外，一種重要的治療甚至治愈策略。近幾年來，免疫治療領(lǐng)域取得了多項突破，而AIDS免疫治療也成為了當前生命科學與醫(yī)學研究的最前沿和熱點之一。

     （iii）單克隆抗體藥物的研究：單克隆抗體作為靶向藥物具有特異性強、療效顯著及毒性低的特點，被譽為“魔法子彈”，成為免疫治療的重要組成部分。本實驗室主要以重大感染疾病AIDS的病原微生物靶點進行重點攻關(guān)，尋找和開發(fā)一系列新靶點。

     （iiii）目前發(fā)展出的一種清除潛伏病毒庫的新策略為：“懾殺”（Shock and Kill），即激活潛伏病毒的復制及其基因表達，然后通過結(jié)合自身免疫系統(tǒng)或HAART等方法將激活的病毒及其宿主細胞殺滅。該策略也被國際學術(shù)界廣泛認為是現(xiàn)階段最有潛力的治愈方案之一，為病毒庫的清除開辟了新的思路。我們研究的主要內(nèi)容圍繞尋找高效、安全、可行性高的潛伏病毒庫的激活劑，并在不同模型中檢測藥物對潛伏HIV-1的激活效果以及激活新機制的發(fā)現(xiàn)與研究開展。

2. HIV/AIDS新型防治技術(shù)

       在艾滋病預防方面，積極開展生物預防技術(shù)和HIV疫苗研究。

       HIV疫苗研究：廣譜性疫苗的設(shè)計和研究；HIV疫苗在不同動物模型中免疫方式策略的研究；疫苗保護性機制的免疫反應的研究。

       HIV殺微生物劑研究：針對我國MSM人群新發(fā)感染顯著上升的疫情特點，主要研究工作內(nèi)容為：開展MSM隊列研究，了解我國性途徑HIV感染流行株分子特征；開發(fā)不同作用機制的多靶點連環(huán)阻斷HIV感染的新型殺微生物劑；對殺微生物劑的臨床前有效性與安全性評價技術(shù)體系進行補充和完善。

3. 抗HIV-1藥物的靶向緩釋系統(tǒng)的研究

       抗HIV-1藥物直接遞送具有一些不足之處，如半衰期短，易產(chǎn)生耐藥性，治療成本高，患者生活質(zhì)量較差等問題?；诩{米遞藥技術(shù)的艾滋病藥物的研發(fā)成為研究熱點，越來越多的納米材料由于其穩(wěn)定性、多功能性和安全性被廣泛的用于生物醫(yī)學研究。納米技術(shù)不僅可以提高抗 HIV-1 藥物的活性，還能夠改進抗病毒藥物遞送的目標區(qū)域甚至達到靶向投遞，并且還具有緩釋控釋效果。我們在靶向緩釋系統(tǒng)方面開展的主要工作有：（i）構(gòu)建HIV-1藥物與納米顆粒的共聚物，共聚物細胞攝取水平及機制研究，檢測體外抗HIV-1活性及作用機制研究，體內(nèi)體外藥物代謝動力學研究；（ii）特異性靶向HIV-1膜蛋白的納米緩釋策略研究。期望通過攜HIV藥物新型靶向緩釋載體的構(gòu)建來實現(xiàn)HIV-1膜蛋白的靶向定位，使藥物在HIV-1感染細胞及HIV-1處進行富集，實現(xiàn)藥物的靶向釋放并改善HIV-1用藥產(chǎn)生的耐藥性，間接提高HIV-1藥物的半衰期，降低用藥的成本。主要研究內(nèi)容包括，新型載體抗HIV功能檢測，新型載體抗HIV作用機制研究等。

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