腸道微生物群被認(rèn)為是膿毒癥發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。然而，腸道菌群對(duì)敗血癥發(fā)展的貢獻(xiàn)仍未完全了解。

2023年8月9日，南方醫(yī)科大學(xué)陳鵬、陳燁及龔偉共同通訊在Cellular & Molecular Immunology（IF=24）在線發(fā)表題為“A metabolite from commensal Candida albicans enhances the bactericidal activity of macrophages and protects against sepsis”的研究論文，該研究證明了白色念珠菌水平在細(xì)菌性膿毒癥患者中顯著降低，白色念珠菌培養(yǎng)的上清顯著降低了盲腸結(jié)扎和穿刺(CLP)攻擊小鼠和大腸桿菌攻擊豬的細(xì)菌負(fù)荷并改善了膿毒癥癥狀。

綜合代謝組學(xué)和真菌基因工程研究顯示，白色念珠菌衍生的苯丙酮酸(PPA)增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞的殺菌活性，減少了敗血癥期間的器官損傷。從機(jī)制上講，PPA直接與sirtuin 2 (SIRT2)結(jié)合，增加活性氧(ROS)的產(chǎn)生，最終實(shí)現(xiàn)細(xì)菌清除。重要的是，PPA增強(qiáng)了膿毒癥患者巨噬細(xì)胞的細(xì)菌清除能力，并且與患者膿毒癥的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。該研究強(qiáng)調(diào)了共生真菌對(duì)細(xì)菌疾病調(diào)節(jié)的重要貢獻(xiàn)，并擴(kuò)大了人們對(duì)敗血癥發(fā)展過(guò)程中宿主-真菌組相互作用的理解。

膿毒癥的特征是對(duì)細(xì)菌感染和清除的炎癥反應(yīng)失調(diào)，被定義為危及生命的器官功能障礙綜合征。盡管對(duì)膿毒癥的病理和分子基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)顯著提高，其診斷和治療也取得了許多進(jìn)展，但膿毒癥的死亡率仍保持在25-30%左右，如果包括膿毒癥休克的后果，甚至可能增加到40-50%。為了對(duì)抗敗血癥的進(jìn)展，新的治療策略正在被設(shè)計(jì)來(lái)增強(qiáng)宿主的防御能力，以便及時(shí)清除細(xì)菌。巨噬細(xì)胞是宿主防御微生物感染的重要貢獻(xiàn)者，它識(shí)別微生物病原體并分泌炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)病原體在吞噬體中的吞噬。此外，活性氧(ROS)的產(chǎn)生在吞噬作用后突然開(kāi)始。高水平的ROS產(chǎn)生直接有助于快速有效地殺死被吞噬的病原體。在巨噬細(xì)胞中，受sirtuin 2 (SIRT2)調(diào)控的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)是ROS生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。SIRT2介導(dǎo)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，G6PD)的去乙?；图せ?，提供胞質(zhì)內(nèi)NADPH，以抵消過(guò)量ROS造成的損傷。SIRT2的缺失增加了巨噬細(xì)胞的細(xì)菌吞噬作用。因此，控制巨噬細(xì)胞中SIRT2介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生是一種潛在的膿毒癥治療策略。

機(jī)理模式圖（圖源自Cellular & Molecular Immunology ）

越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物調(diào)節(jié)人類的病理生理功能。然而，與共生腸道細(xì)菌相比，腸道真菌在健康和疾病中的作用尚未得到充分認(rèn)識(shí)，對(duì)常駐真菌群落的研究仍處于起步階段。前期研究發(fā)現(xiàn)，白色念珠菌可直接促進(jìn)肝臟疾病的進(jìn)展，提示其在發(fā)病機(jī)制中的作用。最近，共生真菌衍生代謝物與幾種器官功能相關(guān)的重要性得到了強(qiáng)調(diào)，然而，在膿毒癥的背景下，腸道共生真菌的代謝物與宿主之間的相互作用仍然知之甚少。該研究系統(tǒng)地評(píng)估了來(lái)自共生白色念珠菌的苯丙酮酸(PPA)對(duì)膿毒癥發(fā)展的影響，清楚地證明了來(lái)自白色念珠菌的PPA增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞的殺菌活性，降低了膿毒癥小鼠的死亡率。因此，應(yīng)探索PPA及類似SIRT2抑制劑治療等有效策略，能夠?yàn)槟摱景Y的臨床治療提供新途徑。

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網(wǎng)址: 發(fā)現(xiàn)共生白色念珠菌的代謝物增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺菌活性并防止敗血癥 http://m.u1s5d6.cn/newsview825061.html