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#肥胖#

脂肪合成是遠古人類祖先將碳水化合物和蛋白質變成脂肪并長期儲存的重要代謝途徑，用以度過食物短缺并具有深遠的進化意義。然而在現代生活中，過剩的營養(yǎng)和高能量的飲食結構導致體內過量的脂肪合成和累積， 最終可能引發(fā)脂肪肝，肥胖癥和糖尿病等代謝疾病【1】，威脅人類健康。因此，關于脂肪合成的研究不僅能增進人類對新陳代謝的理解，而且對于預防治療代謝病方面意義重大。

生物細胞合成脂肪需要兩種基本的原料：提供碳架的乙酰輔酶A (acetyl-CoA) 以及提供還原力的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH)。傳統(tǒng)的觀點認為碳水化合物（葡萄糖）是脂肪合成的直接原料供應者，大部分葡萄糖在細胞內經糖酵解（glycolysis）和三羧酸循環(huán)（TCA）提供乙酰輔酶A， 而少部分葡萄糖通過氧化磷酸戊糖途徑 (oxidative pentose phosphate pathway，oxPPP) 反應提供還原力NADPH【2,3】。

近日，來自普林斯頓大學Joshua. D. Rabinowitz組的研究人員（第一作者為張昭悅博士，共同第一作者為Tara TeSlaa博士）在 Nature Metabolism發(fā)表了題為Serine Catabolism Generates Liver NADPH and Supports Hepatic Lipogenesis 的文章， 揭示了肝臟中絲氨酸分解代謝通路提供了大量NADPH用于脂肪合成，而抑制該通路可以減少肝臟脂肪的異常合成和累積。這一研究有望為非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的治療提供新思路。

哺乳動物體內有多少脂肪是通過合成而來？由那些器官合成而來？長時間的氘水標記活體小鼠（兩種性別）實驗表明：小鼠體內的脂肪僅主要由四種脂肪酸（C16:0, C18:0, C18:1, C18:2）構成， 而其中脂肪合成提供了50%以上的飽和脂肪酸 (C16:0，C18:0)。為了進一步確認負責合成脂肪的器官，研究者進行了短時間（12小時進食階段）活體氘水靜脈輸注標記實驗。該實驗結果表明， 在生理條件下健康小鼠的肝臟(liver)和褐色脂肪組織(brown adipose tissue)的脂肪合成速率最快。

接下來， 研究人員系統(tǒng)地分析了肝臟和褐色脂肪組織用于合成脂肪的碳骨架以及還原力的直接來源。研究人員首先發(fā)展了活體13C代謝物靜脈輸注和定量分析的方式， 通過輸注13C標記的六種主要的代謝物（葡萄糖，乳酸，醋酸，谷氨酸，丙氨酸和檸檬酸），發(fā)現肝臟和褐色脂肪組織進行脂肪合成的碳源大不相同。褐色脂肪組織直接使用大量的葡萄糖合成脂肪，符合傳統(tǒng)認知。然而肝臟卻利用乳酸和醋酸這兩種代謝物來進行脂肪儲存。這一結果與之前的研究【4】一致，均反映了醋酸在肝臟脂肪合成中的重要作用，同時定量地證明了乳酸是小鼠脂肪合成的主要直接碳源。

NADPH在脂肪合成中提供還原力，負責連接二碳單位形成長鏈。但是長久以來， NADPH不穩(wěn)定的化學性質為其定量研究造成了困難，活體哺乳動物中的研究更為少見。本文研究者開發(fā)了活體氘標記的實驗技術和分析方法，實現了對活體小鼠中用于合成脂肪的NADPH來源的直接測量和分析。研究者首先對氧化磷酸化在脂肪合成中的貢獻進行了分析。一位氘標記的葡萄糖輸注的結果顯示，褐色脂肪組織使用氧化磷酸戊糖途徑來產生NADPH, 而肝臟中這一代謝通路的貢獻并不顯著。為進一步驗證這一挑戰(zhàn)傳統(tǒng)觀點的結論，研究人員分離出小鼠的原代肝細胞進行培養(yǎng)和標記實驗。氘代葡萄糖和放射性葡萄糖的細胞標記實驗結果顯示，正常生理條件下的原代肝細胞中氧化磷酸戊糖途徑貢獻的NADPH較低, 與活體小鼠中的結論一致。

那么，肝臟細胞中的NADPH 源自哪里？研究人員發(fā)現氘代絲氨酸可以選擇性地標記原代肝細胞和肝臟中的NADPH和脂肪。為了進一步證實這一結論，研究者進行了四種不同濃度的氘代絲氨酸靜脈輸注實驗，在小鼠的肝臟中均觀察到NADPH和脂肪的氘標記， 確證了絲氨酸分解在肝臟脂肪合成中起著重要的作用。絲氨酸代謝產生NADPH來合成脂肪的第一步是通過絲氨酸羥甲基轉移酶 (SHMT1)。為了調控絲氨酸分解，研究者對活體小鼠SHMT1進行了敲除和小分子抑制【5,6】。結果顯示，通過抑制SHMT1活性可以減少絲氨酸分解，從而降低絲氨酸進入肝臟脂肪，并且減低肝臟脂肪的合成速率。以上數據不但證明了肝臟絲氨酸分解參與脂肪合成， 而且說明抑制這一通路對于肝臟的脂肪合成有選擇性的抑制作用，有可能抑制脂肪肝的發(fā)展。

非酒精性脂肪肝是一種由于脂肪在肝臟中異常累積導致的代謝疾病，影響了數以萬計的病人【7】。肝臟內部異常增加的脂肪合成被認為是非酒精性脂肪肝的一種致病機理。研究人員為了探究抑制絲氨酸分解對于脂肪肝的影響，首先對小鼠進行20%蔗糖水溶液喂養(yǎng)，用以模仿人類患者由于飲用過量含糖飲料而導致的脂肪肝。四周后，氘水和氘代絲氨酸的標記和分析結果顯示，糖水喂養(yǎng)的小鼠肝臟中的脂肪合成相對對照組增加兩倍以上，同時絲氨酸分解依然提供主要的還原力。對此，研究者給實驗組和對照組小鼠使用SHMT1抑制劑， 經過36小時的治療，小鼠肝臟中的脂肪合成速率和三羧酸甘油含量都有了顯著的降低，證明了抑制絲氨酸分解有助于抑制肝臟異常脂肪合成和累積，緩解脂肪肝的發(fā)展。

綜上所述，這篇文章開發(fā)了基于13C和2H同位素示蹤的活體生物靜脈輸注技術和分析方法，對哺乳動物的脂肪合成的碳骨架以及還原力的來源進行了系統(tǒng)定量的分析，發(fā)現了褐色脂肪組織和肝臟組織使用不同的代謝通路和代謝原料支持脂肪合成，更為重要的是發(fā)現并證實了絲氨酸分解在肝臟脂肪合成中的重要作用。這項工作為器官特異性的代謝特征提供了實驗證據，同時為非酒精性脂肪肝的治療提供了新思路。

原文鏈接

https://www.nature.com/articles/s42255-021-00487-4

參考文獻

1. Bence KK, Birnbaum MJ. Metabolic drivers of non-alcoholic fatty liver disease. Mol Metab. Dec2020:101143. doi:10.1016/j.molmet.2020.101143

2. Clark DG, Rognstad R, Katz J. Lipogenesis in rat hepatocytes. J Biol Chem. Apr1974;249(7):2028-36.

3. PASELK R. PRINCIPLES OF BIOCHEMISTRY - LEHNINGER,AL. Book Review. Journal of Chemical Education. 1983 1983;60(7):A201-A202.

4. Zhao S, Jang C, Liu J, et al. Dietary fructose feeds hepatic lipogenesis via microbiota-derived acetate. Nature. 03 2020;579(7800):586-591. doi:10.1038/s41586-020-2101-7

5. Beaudin AE, Abarinov EV, Noden DM, et al. Shmt1 and de novo thymidylate biosynthesis underlie folate-responsive neural tube defects in mice. Am J Clin Nutr. Apr2011;93(4):789-98. doi:10.3945/ajcn.110.002766

6. Ducker GS, Ghergurovich JM, Mainolfi N, et al. Human SHMT inhibitors reveal defective glycine import as a targetable metabolic vulnerability of diffuse large B-cell lymphoma.Proc Natl Acad Sci U S A. 10 2017;114(43):11404-11409. doi:10.1073/pnas.1706617114

7. Alwahsh SM, Gebhardt R. Dietary fructose as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Arch Toxicol. Apr2017;91(4):1545-1563. doi:10.1007/s00204-016-1892-7

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脂肪肝

網址: 絲氨酸變脂肪？張昭悅等揭示肝臟脂肪合成新途徑 http://m.u1s5d6.cn/newsview794477.html