2月16日，《科學(xué)》雜志刊發(fā)了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)研究成果，揭示了肝細(xì)胞優(yōu)先將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原以儲存能量，并利用糖原合成過程的中間代謝產(chǎn)物分子UDPG抑制甘油三酯的合成。這一發(fā)現(xiàn)有望對當(dāng)前人類高發(fā)的非酒精性脂肪性肝病這一重大代謝疾病進(jìn)行有效干預(yù)，從而助力健康中國的早日實(shí)現(xiàn)。

脂肪肝已成全球公共健康問題之一

近年來，脂肪肝的患病率在全球呈現(xiàn)日益攀升的趨勢，已經(jīng)成為影響全球公共健康問題之一。其中，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更是作為全球最常見的慢性肝病。數(shù)據(jù)顯示，NAFLD的全球患病率已突破25％，亞洲地區(qū)的患病率為27.37％，我國非酒精性脂肪性肝病患者數(shù)量達(dá)到2億。

通常肝臟由肝細(xì)胞（約2.5×109）按照一定方式排布而成。非酒精性脂肪性肝病則是在多種因素共同作用下，大量甘油三酯淤積于肝細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而引發(fā)肝組織慢性炎癥及脂肪變性的一種復(fù)雜性肝病。

隨著對于該疾病的深度研究，越來越多證據(jù)表明非酒精性脂肪性肝病除了會(huì)導(dǎo)致終末期肝病、原發(fā)性肝癌，它還與2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎病和某些類型的肝外惡性腫瘤有關(guān)。

現(xiàn)有的研究表明，人體肝細(xì)胞中的甘油三酯是由食物中的碳水化合物轉(zhuǎn)變而來，如葡萄糖和果糖。葡萄糖及其他糖類分子是由碳?xì)溲跞N元素構(gòu)成，這三種元素的原子經(jīng)過系列化學(xué)反應(yīng)過程，重新排布為甘油三酯。不過，這三種原子還可以通過另外的化學(xué)反應(yīng)方式，轉(zhuǎn)化為糖原。糖原是葡萄糖分子的聚合體，一個(gè)糖原聚合體可含有50000個(gè)以上的葡萄糖分子。

“無論是糖原還是甘油三酯，其本質(zhì)都是儲存葡萄糖的能量，供機(jī)體利用?！秉S波說，這就引出了生命的一個(gè)底層邏輯問題，即人體進(jìn)食后，食物中的碳水合物均匯集到肝臟，其進(jìn)入到肝細(xì)胞內(nèi)后，是以糖原的形式優(yōu)先儲存，還是以甘油三酯為優(yōu)先方式？ 

糖原先于脂肪酸轉(zhuǎn)化

基于此，研究團(tuán)隊(duì)開展了一系列研究。通常人進(jìn)食一碗米飯，經(jīng)胃和十二指腸消化后，食物中的主要成分葡萄糖從淀粉聚合體的形式轉(zhuǎn)化為單體分子，經(jīng)腸腔一側(cè)穿過黏膜層，進(jìn)入腸靜脈血管內(nèi)，經(jīng)血液向上回流，匯合成門靜脈血后，在肝竇部位被肝細(xì)胞攝取。

黃波告訴記者，葡萄糖是高滲分子，對細(xì)胞有害，其進(jìn)入肝細(xì)胞后立刻被磷酸化，形成G6P。G6P可以在葡萄糖磷酸變位酶1（Pgm1）的作用下生成G1P，再經(jīng)UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）催化生成UDPG，UDPG則在糖原合酶（GYS）催化下，將葡萄糖轉(zhuǎn)交給已有的糖原，生成n+1糖原（n代表葡萄糖的數(shù)目），從而將進(jìn)食的葡萄糖以糖原的形式進(jìn)行存儲。

但是，葡萄糖在肝細(xì)胞所生成的G6P還可以在異構(gòu)酶的催化下，轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸果糖F6P（葡萄糖和果糖的分子式均為C6H12O6），F(xiàn)6P流向糖酵解生成丙酮酸，丙酮酸進(jìn)入線粒體生成乙酰輔酶A，乙酰輔酶A經(jīng)過中間轉(zhuǎn)化，從線粒體進(jìn)入到胞漿，直接合成脂肪酸，后者再與甘油結(jié)合生成甘油三酯，成為肝細(xì)胞儲存葡萄糖的另一種方式。

為此，研究團(tuán)隊(duì)利用碳13同位素示蹤及高效液相色譜質(zhì)譜分析技術(shù)，檢測發(fā)現(xiàn)進(jìn)食后，肝細(xì)胞優(yōu)先將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原，而非以脂肪的形式進(jìn)行儲存，只有在糖原合成飽和后，才開始讓葡萄糖流向脂肪酸，從而以脂肪的形式進(jìn)行儲存，在小鼠肝臟，兩者時(shí)間差相隔1個(gè)小時(shí)。 

將有助制訂脂肪肝防治策略

那么，上述發(fā)現(xiàn)又引出一個(gè)根本問題，即肝細(xì)胞是如何做到優(yōu)先以糖原形式儲存葡萄糖？

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，糖原合成過程中的中間代謝產(chǎn)物UDPG能夠抑制脂肪酸的合成。肝細(xì)胞脂肪酸的合成依賴于SREBP1c這一關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的激活。SREBP1c是二次跨膜蛋白，存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面。進(jìn)食后，肝細(xì)胞SREBP1c由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體膜表面，分別接受高爾基體中的位點(diǎn)1蛋白水解酶（S1P）和位點(diǎn)2蛋白水解酶（S2P）的水解，產(chǎn)生的N-端片段則成為具有活性的轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄脂肪酸合成所需的各種蛋白酶。

“UDPG通過轉(zhuǎn)運(yùn)子SLC35F5進(jìn)入高爾基體，直接與S1P結(jié)合，不僅阻止其功能發(fā)揮，而且還誘導(dǎo)S1P的泛素化降解，從而阻斷活性形式SREBP1c的生成，最終抑制脂肪酸的合成?！秉S波說，UDPG是機(jī)體自身的一種代謝產(chǎn)物，本質(zhì)是葡萄糖的活性形式。作為一種營養(yǎng)分子，可存在于人體外周血中，并且能夠被肝細(xì)胞攝取，提示可通過靜脈注射UDPG的方式，糾正肝細(xì)胞過量合成脂肪酸的偏差，從而對脂肪肝進(jìn)行干預(yù)。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，給小鼠注射UDPG下調(diào)脂肪合成的系列酶的表達(dá)，抑制脂肪酸合成以及肝臟脂肪變性。更有意義的是，對非酒精性脂肪肝病患者的肝細(xì)胞和肝組織給予UDPG，同樣取得了一致的結(jié)果。

相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜艺J(rèn)為，該研究對肝臟儲存葡萄糖的底層邏輯進(jìn)行了有效回答，不僅有助于對生命活動(dòng)的基本規(guī)律的認(rèn)識，而且對于理解當(dāng)前脂肪肝的發(fā)生以及防治具有指導(dǎo)意義。

據(jù)悉，該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程等項(xiàng)目的支持。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adi3332

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