眾所周知，糖尿病與肥胖是相互關(guān)聯(lián)的。肥胖，尤其是腹部肥胖能加速糖尿病和心血管疾病進(jìn)程，也與多種并發(fā)癥相關(guān)。因此，降低體重是 2 型糖尿病治療的一個(gè)主要目標(biāo)。

比利時(shí)安特衛(wèi)普大學(xué)醫(yī)院的 Gaal 教授總結(jié)了現(xiàn)有的藥物治療對于血糖控制和降低體重所具有的潛在益處，文章近期發(fā)表在 Diabetes Care 雜志上。

降糖藥物

2 型糖尿病的藥物治療不僅減少尿糖，還能降低血糖?；颊呋€特征與治療類型均能預(yù)測體重增加程度。

表 1. 增加體重的預(yù)測因素 - 患者基線特征  
表 2. 與增加體重相關(guān)的降糖藥
注：多數(shù)胰島素都與體重增加相關(guān)，但地特胰島素注射劑卻能降低體重

1. 胰島素

研究發(fā)現(xiàn)，患者使用胰島素后體重明顯增加，但其機(jī)制復(fù)雜多樣，尚不清楚。皮下注射能繞過肝對胰島素的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致外周組織利用胰島素發(fā)生異常，這可能擾亂體重調(diào)節(jié)的自我平衡。

其中一項(xiàng)對比性研究發(fā)現(xiàn)，相比腹腔注射，皮下胰島素能明顯增加體重。

科研表明，胰島素能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)飽感信號，抑制食欲，還能抑制脂肪生成和分解，但對靜息代謝率的影響卻有限。同時(shí)，低血糖也是促進(jìn)因素，因?yàn)榈脱切∈竽Ｐ湍茉鰪?qiáng)食欲與卡路里的消耗。而患者為了避免低血糖發(fā)生，也會(huì)補(bǔ)償性暴飲暴食。

2. 磺脲類

相比胰島素，磺脲類藥物（如胰島素促泌劑）僅最小化增加體重，其機(jī)制與胰島素類似。使用磺脲類藥物后，胰島素分泌可持續(xù)數(shù)小時(shí)，會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者補(bǔ)償性暴飲暴食。同時(shí)，磺脲類藥物也能減少尿糖。

3. 噻唑烷二酮類藥物

噻唑烷二酮（TZD）能通過增強(qiáng)外周組織的過氧化物酶體受體激活劑γ（PPAR-γ）來增強(qiáng)葡萄糖攝取，而 PPAR-γ還能誘發(fā)脂聯(lián)素增加，減少前脂肪細(xì)胞的分化，盡管后者對胰島素更為敏感。另外，增強(qiáng)食欲和保水性可能也是原因之一。然而， TZD 不僅能增加體脂，還能改變脂肪分布，從內(nèi)臟移向皮下，這能改善肝臟和外周組織對胰島素的敏感性。

表 3. 降糖藥與體重的關(guān)系
在傳統(tǒng)降糖藥中，二甲雙胍是唯一不改變體重的藥物，甚至能輕度降低體重。

4. GLP-1 受體激動(dòng)劑

GLP 是一種腸道分泌的內(nèi)源性肽激素，能增加營養(yǎng)吸收。GLP-1 促胰島素作用不受血糖影響，與低血糖無關(guān)，是通過 GLP-1 受體結(jié)合而發(fā)揮作用，促使胰島素分泌。因此，GLP-1/GLP-1R 信號能增強(qiáng) β 細(xì)胞敏感性，也能抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素。

此外，GLP-1 能產(chǎn)生胰腺外效應(yīng)，例如減少肝糖生成，抑制胃排空。GLP-1 能作用于下丘腦產(chǎn)生飽感。而 GLP-1 受體激動(dòng)劑作用于多種組織產(chǎn)生不同效應(yīng)，從而降低血糖和體重。

艾塞那肽和利拉魯肽是第一代 GLP-1 受體激動(dòng)劑。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的 meta 分析表明，使用艾塞那肽（每天 1 次或每天 2 次）后，與基線相比，HbA1c 總體降低 1.1%。然而，臨床醫(yī)生需同時(shí)考慮到人群差異性。研究表明，相比其他藥物，每天 1 次服用艾塞那肽后，體重降低 2.67 kg。惡心、嘔吐等胃腸副作用少見，且多為輕中度，較短暫。此外，體重降低與胃腸不良反應(yīng)（AEs）無關(guān)。

利拉魯肽與艾塞那肽作用相似。研究表明，每天 1 次 1.8 mg 口服后，HbA1c 降低 1.18%，體重減少 3.24 kg。同時(shí)，患者可耐受，常見 AEs 為胃腸。此外，與艾塞那肽相比，利拉魯肽發(fā)生胃腸 AEs 較快，但低血糖較少，可能是同時(shí)服用二甲雙胍而致。

美國食品藥監(jiān)局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）認(rèn)為，GLP-1R 激動(dòng)劑耐受性好，使用較安全，但可導(dǎo)致急性胰腺炎。其中機(jī)制尚不清楚。

GLP-1R 受體激動(dòng)劑包括艾塞那肽、利拉魯肽等，而利西拉來和阿必魯肽在歐洲獲得批準(zhǔn)上市，阿必魯肽和度拉糖肽則在美國批準(zhǔn)上市。此外，semaglutide 和艾塞那肽緩釋片（每月 1 次或每年 1 次的配方）也在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

5. 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體 2 抑制劑

2 型糖尿病患者的腎小球近端小管分泌 SGLT2 增加，增加腎對葡萄糖的重吸收，最終加劇糖尿病惡化。因此，SGLT2 抑制劑主要通過增加尿糖來降低血糖。

一項(xiàng)對 10 例臨床試驗(yàn)（RCT）的 meta 分析表明，每天 1-50 mg 的達(dá)格列嗪能降低 HbA1c 0.53%，且單獨(dú)治療效果更好。同時(shí)，達(dá)格列嗪能降低體重約 1.63 kg，可通過減少體脂、內(nèi)臟和皮下脂肪來達(dá)到。須注意的是。達(dá)格列嗪與磺脲類或胰島素聯(lián)合治療時(shí)，低血糖發(fā)生率明顯升高。

其它不良反應(yīng)包括輕度尿道和生殖道感染。

多項(xiàng)研究表明，卡那列嗪（每天 100 或 300 mg）治療能明顯降低 HbA1c；在 26 周后，分別減少 0.77% 和 1.03%?？橇朽航档腕w重具有劑量相關(guān)性，100 mg 與 300 mg 分別為：26 周 2.2%、3.3%，52 周 3.3%、4.4%。此外，卡那列嗪（50-300 mg）同樣可用于非糖尿病的肥胖人群。總的來說，卡那列嗪治療 26 周，低血糖發(fā)生率較低，輕度生殖道和尿道感染（UTIs）發(fā)生率較高。

與單一治療相比，SGLT2 抑制劑聯(lián)合其他藥（如二甲雙胍、胰島素、磺脲類、TZD）能明顯降低 HbA1c，分別為：達(dá)格列嗪（1-50 mg）0.73%，卡那列嗪（50-300 mg）0.97%；而體重則總體降低 0.59 kg。此外，聯(lián)合治療時(shí)，達(dá)格列嗪和卡那列嗪明顯增加生殖道感染，但達(dá)格列嗪還能增加尿道感染（UTI）。然而，與對照組相比，聯(lián)合組發(fā)生低血糖無明顯差異。

2014 年美國 FDA 和 EMA 批準(zhǔn) Empagliflozin 上市，該藥能改善 2 型糖尿病患者的血糖控制，在單獨(dú)與聯(lián)合治療時(shí)，Empagliflozin 均能明顯降低 HbA1c 和體重。

一項(xiàng)對 10 例臨床試驗(yàn)（RCT）的 meta 分析表明，10 mg 和 25 mg Empagliflozin 分別能降低 HbA1c 0.62%、0.66%，而低血糖發(fā)生率與對照組無差別，體重降低分別為 1.85 kg 和 1.84 kg。同時(shí)，生殖道感染發(fā)生率增加。

此外，其它 SGLT2 抑制劑如 ipragliflozin、tofogliflozin 都在臨床試驗(yàn)中。

6. 普蘭林肽

醋酸普蘭林肽是一種人工合成的糊精，能降低糖尿病患者的 HbA1c 和體重。一項(xiàng) meta 分析表明，普蘭林肽能顯著降低 HbA1c，呈時(shí)間依賴性，12-52 周分別為 0.3%、0.42%。同時(shí)，體重能降低 2.57 kg，但存在部分異質(zhì)性。常見不良反應(yīng)是輕 - 中度惡心，多短暫，而低血糖發(fā)生率則各研究不一。

抗肥胖癥的藥物

美國主要的抗肥胖藥物包括 5 種：奧利斯特、氯卡色林、芬特明聯(lián)合托吡酯、納曲酮聯(lián)合安非他酮、利拉魯肽（3.0 mg）。

表 4. 現(xiàn)有的減肥藥物 

1. 奧利斯特

奧利斯特適用于肥胖治療，包括體重降低與維持。作用機(jī)制是抑制胃腸脂肪酶，減少飲食脂肪的吸收。在一項(xiàng)對非糖尿病肥胖患者為期 4 年的研究，奧利斯特聯(lián)合生活干預(yù)能明顯降低體重達(dá) 5.8 kg，而生活干預(yù)組僅為 3.0 kg；同時(shí)能顯著降低 2 型糖尿病的發(fā)病率，為 37.3%。

此外，奧利斯特能降低糖尿病患者的體重。研究表明，每天 3 次 120 mg 奧利斯特聯(lián)合降熱量飲食與體重管理治療 52 周后，T2DM 伴肥胖患者體重降低 5.0%，HbA1c 降低 1.1%，而對照組分別為 1.8%、0.2%。

奧利斯特能改善血糖控制，不受體重降低的影響，其機(jī)制可能是改善了胰島素敏感性，減少飲食脂肪的吸收，減少餐后血漿的非脂化脂肪酸，減少內(nèi)臟脂肪組織，刺激 GLP-1 分泌。

奧利斯特耐受性較好，常見不良反應(yīng) AEs，但多數(shù)為輕中度。

2. 氯卡色林

氯卡色林是慢性肥胖癥的輔助治療，是 5- 羥色胺 2C 受體（5 HT2C）的選擇性小分子抑制劑，能調(diào)節(jié)飽腹感、攝食、糖耐量及肝胰島素敏感性，適用于患者 BMI ≥ 30 kg/m2，或 ≥ 27 kg/m2，且同時(shí)出現(xiàn) 1 個(gè)以上的肥胖相關(guān)并發(fā)癥，如高血壓、高血脂、2 型糖尿病等。

研究發(fā)現(xiàn)，氯卡色林治療非糖尿病肥胖患者 1 年后能降低體重 5.81%，對照組僅為 2.16%。而一項(xiàng)為期 3 年的研究表明，氯卡色林治療 2 型糖尿病患者（同時(shí)服用二甲雙胍或磺脲）52 周后體重明顯降低，每天 2 次為 4.5%、每天 1 次為 5.0%，而對照組僅為 1.5%。此外，HbA1c 也明顯降低。低血糖發(fā)生率稍有增加，但嚴(yán)重低血糖并未見報(bào)道。未見抑郁、自殺傾向、超聲可見的心臟瓣膜疾病。常見 AEs 包括：頭痛、后背痛、鼻咽炎、惡心。

3. 芬特明聯(lián)合托吡酯

芬特明是一類去甲腎上腺素及多巴胺釋放劑，對短期肥胖具有一定療效。

一項(xiàng)研究評估芬特明 7.5 mg 聯(lián)合托吡酯 46.0 mg（PHEN7.5/TPM46.0）與芬特明 15.0 mg 聯(lián)合托吡酯 92.0 mg（PHEN15.0/TPM92.0）治療肥胖患者 52 周的療效，發(fā)現(xiàn)其中 2 型糖尿病亞群體重降低分別為 6.8% 和 8.8%，對照組僅為 1.9%。此外，實(shí)驗(yàn)組 HbA1c 明顯降低，為 0.4%。

芬特明聯(lián)合托吡酯治療的耐受性好，常見 AEs 包括：便秘、感覺異常和口干。但美國 FDA 提醒，妊娠期前 3 個(gè)月的婦女服用芬特明聯(lián)合托吡酯可能會(huì)增加唇腭裂風(fēng)險(xiǎn)。

4. 納曲酮緩釋劑聯(lián)合安非他酮

納曲酮是一種阿片受體拮抗劑，而安非他酮是去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑。兩者的聯(lián)合治療能增加阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元活性，可能產(chǎn)生厭食。

研究表明，NB 聯(lián)合治療能明顯降低 HbA1c，為 0.6%，且體重降低 5.0%，而對照組僅為 0.1%、1.8%。常見不良反應(yīng)包括：惡心、便秘、嘔吐，但未見抑郁、自殺傾向或低血糖。作為一種新型藥物方法，NB 仍需進(jìn)一步評估其對心血管結(jié)局的影響。

5. 利拉魯肽

研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療 20 周后，消減對照組，治療組體重降低 4.4 kg。進(jìn)一步研究表明，利拉魯肽 3.0 mg 治療 1 年后患者體重降低 5.8 kg，而 2.4/3.0 kg 治療 2 年后則為 7.8 kg。

常見 AEs 包括胃腸道反應(yīng)，與 GLP-1R 拮抗劑生理效應(yīng)一致。2014 年美國 FDA 批準(zhǔn)利拉魯肽上市，而歐洲 EMA 尚在評估中。

三、肥胖治療的未來展望

表 5. 未來展望

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