【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：本文通過深入的分子層面探索，揭示了腹部肥胖與代謝功能障礙相關性脂肪肝病之間的細胞類型特異性聯(lián)系，不僅豐富了我們對肥胖相關疾病分子機制的認識，也為未來的精準醫(yī)療提供了新的視角和潛在的治療靶點。

腹部肥胖是代謝功能障礙相關性脂肪肝病（MASLD）的重要危險因素之一，兩者之間存在顯著關聯(lián)。盡管已有大量研究揭示了肥胖與多種常見疾病之間的聯(lián)系，但腹部肥胖對MASLD影響的細胞類型特異性生物學機制仍不清晰。腹部脂肪的過度積累不僅引發(fā)了全身性炎性反應，還通過復雜的代謝途徑影響肝臟脂肪沉積和功能障礙。然而，精確識別與肥胖相關的遺傳變異，以及這些變異如何在細胞層面影響代謝功能，仍是當前研究的重大挑戰(zhàn)。

2024年8月，EBioMedicine雜志發(fā)表了一篇題為“單核RNA測序集成風險變異共定位發(fā)現(xiàn)17個與腹部肥胖相關的細胞類型特異性基因，用于代謝功能障礙相關的脂肪肝病”的研究，發(fā)現(xiàn)了17個與腹部肥胖相關且在MASLD中具有細胞類型特異性的基因，為理解腹部肥胖如何通過特定細胞類型影響MASLD的發(fā)生和發(fā)展提供了新的線索，也為未來的精準治療提供了潛在的靶點。

研究方法

本研究是一項多組學分析研究，旨在闡明腹部肥胖與MASLD之間的細胞類型水平的生物學機制。研究納入了芬蘭東部大學和庫奧皮奧大學醫(yī)院招募的肥胖患者（n=509），進行了為期一年的Kuopio肥胖手術研究（KOBS）。研究使用單核RNA測序（snRNA-seq）和大量順式表達數(shù)量性狀位點（eQTL）數(shù)據(jù)，結(jié)合英國生物銀行的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，采用共定位方法。研究的主要終點是識別與腹部肥胖相關的MASLD基因，次要終點包括基因表達模式和細胞類型特異性的表型。

研究結(jié)果

17個腹部肥胖相關基因的發(fā)現(xiàn)

通過單核RNA測序和遺傳共定位分析的方法，研究人員識別了17個與腹部肥胖相關的基因。這些基因通過調(diào)控脂肪細胞類型標記基因的表達，與代謝功能障礙相關性脂肪肝病（MASLD）的發(fā)生發(fā)展密切相關（見圖1）。這一發(fā)現(xiàn)為理解腹部肥胖與代謝功能障礙相關性脂肪肝病之間的分子聯(lián)系提供了新的視角，并為開發(fā)針對性的治療方法提供了潛在的分子靶點。

注：a. KOBS隊列中8位肥胖者皮下脂肪組織的單核RNA測序數(shù)據(jù)的UMAP圖；b. 使用Bisque方法估計的262個脂肪組織bulk RNA-seq數(shù)據(jù)中主要脂肪細胞類型的比例；c. 皮下脂肪組織中PPP2R5A的順式eQTL效應；d. WHRadjBMI GWAS和脂肪組織順式eQTL SNPs的比較（左）以及WHRadjBMI GWAS（右上）和脂肪組織順式eQTL位點（右下）的概況。圖1 snRNA-seq和共定位分析識別與腹部肥胖相關的脂肪細胞類型標記基因

細胞類型特異性的因果效應

通過Mendelian Randomization (MR)分析，并以17個腹部肥胖GWAS變異作為工具變量，研究結(jié)果揭示了腹部肥胖對MASLD的細胞類型特異性因果效應（見圖1）。這證實了腹部肥胖可通過影響特定脂肪細胞類型，進而影響肝臟健康，為理解肥胖與肝臟疾病之間的復雜關系提供了新的視角。

基因表達模式的確認

單細胞數(shù)據(jù)的分析進一步證實了這17個基因在脂肪細胞中的表達富集，結(jié)果表明，這些基因在脂肪細胞中發(fā)揮著重要作用。這一發(fā)現(xiàn)為理解脂肪細胞在肥胖相關疾病中的功能提供了重要的分子證據(jù)。

功能驗證實驗的突破

通過敲除PPP2R5A和SH3PXD2B兩個基因，研究人員觀察到脂肪細胞脂質(zhì)積累顯著減少，脂肪細胞功能和脂肪生成調(diào)節(jié)基因（如DGAT2、LPL、ADIPOQ、PPARG和SREBF1）的表達也發(fā)生了顯著變化。這些結(jié)果不僅驗證了這些基因在脂肪細胞發(fā)育和功能中的關鍵作用，也為開發(fā)針對這些基因的干預策略提供了理論基礎。

MASLD表達特征的捕捉

研究發(fā)現(xiàn)，這17個基因在皮下脂肪組織中捕獲了MASLD的表達特征，這一發(fā)現(xiàn)為MASLD的早期診斷和治療提供了潛在的生物標志物。通過進一步研究這些基因在不同疾病狀態(tài)下的表達變化，可能有助于開發(fā)更為精準的診斷工具和治療方法。

多方法驗證的一致性

通過多種MR方法（包括cML-MA-BIC、IVW、MR-PRESSO和加權(quán)中位數(shù)）的一致性驗證，研究結(jié)果的可靠性得到了進一步的加強。這些方法的一致性結(jié)果表明，腹部肥胖對MASLD的影響是真實存在的，并且這種影響在不同的統(tǒng)計分析方法下均得到了驗證（見圖2）。

圖2 使用多種MR方法證明WHRadjBMI對MASLD的假定因果效應

此外，通過使用MASLD GWAS變異作為工具變量進行MR分析，研究人員排除了MASLD對腹部肥胖的反向因果關系。這一結(jié)果進一步支持了腹部肥胖是MASLD發(fā)生的一個重要驅(qū)動因素。

總結(jié)

本研究采用單核RNA測序技術，結(jié)合細胞類型特異性的遺傳變異分析，從而在細胞層面上揭示了腹部肥胖與MASLD之間的聯(lián)系。這種細胞類型水平的研究為理解肥胖對肝臟疾病的影響提供了新的視角，并可能為開發(fā)針對特定細胞類型的治療策略提供靶點。研究的結(jié)論不僅為MASLD的發(fā)病機制提供了新的見解，也為未來的治療干預提供了潛在的分子靶標。

參考文獻

LEE S H T, GARSKE K M, ARASU U T, et al. Single nucleus RNA-sequencing integrated into risk variant colocalization discovers 17 cell-type-specific abdominal obesity genes for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease[J]. EBioMedicine, 2024. DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105232

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編輯：連翹

二審：清揚

三審：碧泉

排版：半夏

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網(wǎng)址: 17個關鍵基因揭示代謝功能障礙脂肪肝的遺傳秘密 http://m.u1s5d6.cn/newsview766096.html