從同類首創(chuàng)藥物伊布替尼(ibrutinib)開始，布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑的開發(fā)使b細(xì)胞惡性腫瘤的治療得到了顯著改善。隨后，更高選擇性的第二代BTK抑制劑(包括阿卡替尼、扎布替尼、替拉替尼和奧布替尼)被開發(fā)出來，主要目的是減少脫靶毒性。近年來，包括非共價BTK抑制劑pirtobrutinib和nemtabrutinib在內(nèi)的第三代藥物已進入后期臨床開發(fā)階段。BTK抑制劑在一系列b細(xì)胞惡性腫瘤中顯示出強大的活性，包括慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、Waldenstr?m的巨球蛋白血癥和邊緣區(qū)淋巴瘤。這些藥物具有可接受的耐受性，不良事件通?？梢酝ㄟ^調(diào)整劑量來控制。本文將帶領(lǐng)大家總結(jié)支持BTK抑制劑在b細(xì)胞惡性腫瘤治療中的作用的證據(jù)，并對未來BTKi抑制劑免疫治療作出展望。

1  BTK抑制劑相關(guān)特征

B細(xì)胞受體(BCR)信號通路在B細(xì)胞的增殖、分化、發(fā)育和存活中起關(guān)鍵作用。隨著對(異常)BCR信號通路參與b細(xì)胞惡性腫瘤發(fā)病機制的了解，針對BCR信號通路組分的靶向治療在這些難治性疾病的治療中取得了相當(dāng)大的進展。在第一代BTK抑制劑伊布替尼(ibrutinib)獲批之后，第二代BTK抑制劑已經(jīng)開發(fā)出來，主要目的是減少脫靶毒性。在這一快速發(fā)展的領(lǐng)域，第三代BTK抑制劑目前正在臨床開發(fā)中，旨在提供進一步的治療選擇，部分是為了對抗?jié)撛诘墨@得性耐藥。

1.1藥物特性和藥理學(xué)特性

盡管屬于同一類藥物，但目前已批準(zhǔn)的BTK抑制劑和正在臨床開發(fā)中的BTK抑制劑具有不同的特征和藥理學(xué)特性，包括一些可能具有臨床相關(guān)效果的藥物。目前批準(zhǔn)的該類藥物均為不可逆共價BTK抑制劑，其作用機制是與BTK活性位點內(nèi)的半胱氨酸殘基(Cys-481)形成共價鍵，從而對BTK酶活性產(chǎn)生強效且持續(xù)的抑制作用。最近，可逆的非共價BTK抑制劑已進入臨床開發(fā)階段。

臨床前研究表明，作為第一種BTK抑制劑，伊布替尼可阻斷BCR信號傳導(dǎo)，有效抑制惡性b細(xì)胞增殖、遷移和生存，隨后的臨床研究表明，伊布替尼在一系列b細(xì)胞惡性腫瘤中具有較高的活性。設(shè)計和開發(fā)了更具選擇性的BTK抑制劑，包括acalabrutinib和zanubrutinib。這些第二代BTK抑制劑具有與伊布替尼類似的BTK抑制的多效性。然而，與伊布替尼相比，阿卡替尼和zanubrutinib對TEC、EGFR和Src家族激酶的抑制作用最小。高選擇性、不可逆共價BTK抑制劑的其他例子包括替布替尼和奧布替尼。目前已批準(zhǔn)的共價BTK抑制劑的代謝主要涉及CYP3A酶，BTK抑制劑與CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑之間存在有臨床意義的藥物相互作用的潛力。

目前在b細(xì)胞惡性腫瘤臨床開發(fā)中的非共價、可逆性BTK抑制劑包括pirtobrutinib和nemtabrutinib。Pirtobrutinib的藥代動力學(xué)特性旨在在不考慮BTK周轉(zhuǎn)的情況下實現(xiàn)高BTK抑制。與第二代共價BTK抑制劑相似，吡托替尼具有高度選擇性，降低了脫靶效應(yīng)的可能性。Nemtabrutinib是根據(jù)另一種方法開發(fā)的。nemtabrutinib的目標(biāo)不是高選擇性，而是基于以下假設(shè):通過靶向其他激酶(包括Src家族激酶和與ERK信號傳導(dǎo)相關(guān)的激酶)和BTK，通過更全面的抑制，可能實現(xiàn)更穩(wěn)健的應(yīng)答。

1.2 獲得性耐藥

在b細(xì)胞惡性腫瘤患者中，BTK抑制劑治療期間的復(fù)發(fā)或疾病進展通常與獲得性耐藥相關(guān)。獲得性耐藥發(fā)生的頻率在不同b細(xì)胞惡性腫瘤亞型之間有所不同，但在MCL和高危CLL/SLL患者中似乎較高。導(dǎo)致第一代和第二代BTK抑制劑耐藥的最常見突變是BTK活性位點的Cys-481位點突變。Cys-481突變會破壞BTK與作用于該位點的BTK抑制劑之間的共價結(jié)合，降低其抑制活性。與共價抑制劑不同，第三代非共價BTK抑制劑pirtobrutinib和nemtabrutinib(正在臨床開發(fā)中)不依賴于BTK活性位點的Cys-481結(jié)合，這兩種藥物對Cys-481突變的BTK均具有較高的活性。

2 BTK抑制劑的治療效果

2.1 套細(xì)胞淋巴瘤

ibrutinib、acalabrutinib和zanubrutinib (每一種單藥治療)治療既往接受過一種或多種治療的復(fù)發(fā)/難治性(R/R) MCL成人患者的療效已在單組ⅱ期臨床試驗中得到證實。試驗設(shè)計和患者人群的差異限制了對不同試驗數(shù)據(jù)進行比較的能力，但所有三種藥物對R/R MCL均有明確的療效，中位無進展生存期(PFS)一般在1 ~ 2年左右。此外，開放標(biāo)簽的隨機對照III期RAY試驗表明，與mTOR抑制劑temsirolimus相比，伊布替尼延長了R/R MCL患者的PFS，并與顯著較高的總反應(yīng)率(ORR)相關(guān)。Treatment-Na?ve患者雖然目前數(shù)據(jù)有限，但BTK抑制劑在treatment-na?ve MCL中的潛在作用也正在研究中，特別是作為聯(lián)合治療的一部分。

2.2 慢性淋巴細(xì)胞白血病

Ib/II期試驗1102(以及長期擴展研究1103)是評估BTK抑制劑治療CLL/SLL的一項關(guān)鍵試驗，該試驗表明，在R/R CLL/SLL患者(101例)和老年患者(年齡≥65歲;74%年齡≥70歲)，31例既往未接受過治療。在主要分析時(中位隨訪26個月)，PFS率為75%，OS率為83%。中位隨訪85個月時，ORR為89%。在R/R治療組和一線治療組中，估計的7年P(guān)FS率和OS率分別為34%和55%，83%和84%，這代表了與試驗開始時的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，CLL/SLL患者的治療結(jié)局有顯著進步。隨后，在CLL/SLL的一系列3期試驗中，在R/R疾病和一線治療中，BTK抑制劑被進一步評估(作為單藥治療，或作為聯(lián)合治療的一部分)。

復(fù)發(fā)性或難治性疾病患者的3期試驗開放標(biāo)簽RESONATE和ASCEND試驗的3期數(shù)據(jù)表明，伊布替尼和阿卡替尼單藥治療R/R CLL/SLL的療效穩(wěn)健。

2.3 Waldenstr?m的巨球蛋白血癥

無論是在treatment-na?ve患者還是在R/R患者中，BTK抑制劑對WM均具有高度活性，并且已有伊布替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、贊布替尼(zanubrutinib)、替拉布替尼(tirabrutinib)和pirtobrutinib的2期和/或3期數(shù)據(jù)。雖然較長期的數(shù)據(jù)比較有限，但現(xiàn)有的證據(jù)表明，疾病的長期控制是可以實現(xiàn)的，一項對R/R WM患者的研究顯示，接受伊布替尼單藥治療的所有患者中，超過一半在5年后仍無進展。此外，WM患者對BTK抑制的反應(yīng)似乎隨著時間的推移而加深。同樣值得注意的是，有證據(jù)表明MYD88和CXCR4突變狀態(tài)可以影響對BTK抑制劑的應(yīng)答。

2.4 復(fù)發(fā)性或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤

雖然總體數(shù)據(jù)仍然缺乏，但BTK抑制劑在R/R MZL患者中已被證明具有良好的活性，而在這種臨床環(huán)境中，治療選擇有限。除了下面討論的伊布替尼和贊布替尼試驗之外，在b細(xì)胞惡性腫瘤患者的早期試驗中，少數(shù)MZL患者已經(jīng)接受了其他BTK抑制劑治療，觀察到中等水平的活性。為了檢驗BCR信號通路參與MZL發(fā)病機制的假設(shè)，在63例接受過一種或多種抗cd20治療的既往接受過治療的MZL患者中進行了一項伊布替尼單藥治療的單組ⅱ期試驗。中位隨訪19.4個月時，在60例可評估患者中，irc評估的ORR(主要終點)為48%，包括2例患者(3%)的CR。未達(dá)到中位緩解持續(xù)時間，中位PFS為14.2個月。在基于基線臨床參數(shù)的亞組中，ORR基本一致，包括結(jié)外(15/30例患者;50%)、脾(7/13例;54%)和淋巴結(jié)內(nèi)(7/17例;41%)疾病亞型。延長隨訪(中位時間33.1個月)表明，緩解是持久的(中位持續(xù)時間27.6個月)。第33個月的PFS率和OS率分別為32%和72%。

3 BTK抑制劑的耐受性

總體而言，BTK抑制劑在b細(xì)胞惡性腫瘤的治療中具有可接受的耐受性。在其他不良事件中，BTK抑制劑可能與感染(包括嚴(yán)重和機會性感染)、皮膚病(包括多形性紅斑和皮疹)、出血、血細(xì)胞減少和心律失常相關(guān)]。在接受BTK抑制劑治療的患者中也有第二原發(fā)惡性腫瘤的報道。

盡管在最常見的不良事件方面，不同BTK抑制劑之間有很大程度的重疊(，但有證據(jù)表明，不同藥物的耐受性存在一些重要的臨床差異，最顯著的證據(jù)來自直接比較隨機試驗。

4 BTK抑制劑在b細(xì)胞惡性腫瘤中的臨床地位

作為單藥治療或與其他藥物(特別是抗cd20單抗)聯(lián)合治療，BTK抑制劑在一系列b細(xì)胞惡性腫瘤中顯示出強活性，包括MCL、CLL/SLL、WM和MZL。值得注意的是，在有或無高危因素的患者中，包括del(17p)或TP53突變且對化療反應(yīng)一般較差的患者中，療效仍然很高。BTK抑制劑也在其他b細(xì)胞惡性亞型中進行了廣泛研究，包括彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。然而，盡管研究仍在繼續(xù)，但迄今為止，BTK抑制劑對這些疾病有益的證據(jù)尚不明確。

伊布替尼仍然是迄今研究最充分的BTK抑制劑，其優(yōu)勢是有更多的長期數(shù)據(jù)和更多的臨床(包括真實世界)經(jīng)驗。伊布替尼也被(不同監(jiān)管機構(gòu))批準(zhǔn)用于廣泛的b細(xì)胞惡性腫瘤適應(yīng)證，包括MCL、CLL/SLL、WM和MZL。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，其他已批準(zhǔn)的共價BTK抑制劑似乎與伊布替尼的療效大致相似，但不同藥物和不同b細(xì)胞惡性腫瘤亞型的數(shù)據(jù)水平不同。

盡管數(shù)據(jù)仍然有些有限，但第三代BTK抑制劑可能代表了b細(xì)胞惡性腫瘤治療的另一項重要進展。這些藥物仍處于臨床開發(fā)階段，尚未注冊。然而，隨著通過非共價結(jié)合實現(xiàn)可逆性BTK抑制的方法的出現(xiàn)，第三代BTK抑制劑可能提供進一步的治療選擇，并且可能有助于對抗對共價BTK抑制劑的獲得性耐藥。到目前為止，在臨床試驗中已經(jīng)觀察到有前景的結(jié)果。

5 NCCN指南關(guān)于BTK抑制劑的建議

目前美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)關(guān)于在b細(xì)胞惡性腫瘤中使用BTK抑制劑的指南建議廣泛反映了現(xiàn)有的臨床試驗數(shù)據(jù)。伊布替尼(±利妥昔單抗)、阿卡替尼和澤布替尼(以及來那度胺+利妥昔單抗)均被推薦為R/R MCL的首選方案，伊布替尼、來那度胺+利妥昔單抗或伊布替尼+維奈托克方案被推薦在某些情況下有用。除了維奈托克+奧比妥珠單抗外，阿卡替尼(±奧比妥珠單抗)和伊布替尼均被列為CLL/SLL的首選一線治療方案，有del(17p)/TP53突變的患者也被推薦使用澤布替尼(對于有伊布替尼/阿卡替尼禁忌證的患者)作為替代治療方案。對于無del(17p)/TP53突變的患者，伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗是幾種可供選擇的治療方案之一。伊布替尼聯(lián)合奧比妥珠單抗用于老年患者或有顯著合并癥的患者也是如此。在R/R CLL/SLL中，伊布替尼和阿卡替尼均與維奈托克+利妥昔單抗聯(lián)合列為首選治療方案。贊布替尼(對于有伊布替尼/阿卡替尼禁忌證的患者)被推薦作為幾種替代方案之一。在WM中，伊布替尼(±利妥昔單抗)和澤布替尼被推薦為兩種1類首選方案;acalabrutinib是R/R WM推薦的幾種替代方案之一。最后，在R/R MZL中，伊布替尼和zanubrutinib(在之前≥1個基于抗cd20單抗的方案后)是首選方案推薦之一。

6 總結(jié)與展望

正如指南建議所示，聯(lián)合治療在b細(xì)胞惡性腫瘤治療中越來越重要。除了藥物之間的潛在協(xié)同作用有助于(快速)獲得深度應(yīng)答外，聯(lián)合治療在克服耐藥方面也有益處。

總之，BTK抑制劑已成為b細(xì)胞惡性腫瘤治療方案中非常有價值的補充。b細(xì)胞惡性腫瘤的治療仍然是一個快速發(fā)展的領(lǐng)域，正在進行的和未來的臨床試驗(以及不斷增長的真實世界經(jīng)驗)將繼續(xù)為疾病治療決策提供信息。

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