編譯丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在全世界范圍內(nèi)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的發(fā)病率不斷上升，但CNS藥物開發(fā)仍然極具挑戰(zhàn)性，開發(fā)成本高、研發(fā)周期長、失敗率高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到生理屏障的高度保護(hù)，特別是血腦屏障和血腦脊液屏障，這限制了絕大多數(shù)藥物的進(jìn)入。生物材料可以被設(shè)計成繞過或穿越這些屏障，使藥物可控遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

Nature 旗下綜述期刊 Nature Reviews Materials 曾發(fā)表了一篇題為：Drug delivery to the central nervous system 的綜述論文。

該綜述首先研究了正常和患病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理對藥物遞送到大腦和脊髓的影響。然后討論了中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送的設(shè)計和材料，包括直接遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以及通過鼻內(nèi)或肌肉注射的遞送方式。最后展望了中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送的臨床挑戰(zhàn)、未來發(fā)展方向和預(yù)期臨床影響。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病是一個日益嚴(yán)重且代價高昂的全球健康問題。其中神經(jīng)精神疾病已成為本世紀(jì)全球最大的健康挑戰(zhàn)之一。此外，還有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森?。≒D），它們極大地影響了日益增長的老年群體。最后，對于原發(fā)性腦腫瘤或癌癥腦轉(zhuǎn)移患者，他們除了手術(shù)切除、全身化療和放療外，很少有其他治療選擇。

然而，由于開發(fā)成本高、周期長、臨床轉(zhuǎn)化成功率低，許多大型制藥公司在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開發(fā)方面的努力有限。

基于生物材料的遞送系統(tǒng)代表了實現(xiàn)新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的潛在途徑。精密生物材料合成的進(jìn)步為基于生物材料的遞送系統(tǒng)打開了新的局面。

向正常中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送的障礙

將藥物遞送到大腦的挑戰(zhàn)通常歸因于復(fù)雜和高度調(diào)控的屏障，這些屏障阻止藥物從進(jìn)入人體的位點到達(dá)大腦中的靶點。特別是血液和大腦之間的存在的兩個屏障——血腦屏障（BBB）和血腦脊液屏障（BCSFB）。此外，與給藥途徑無關(guān)，藥物遞送系統(tǒng)必須滲透到腦實質(zhì)以到達(dá)目標(biāo)疾病部位。

在血腦屏障和血腦脊液屏障中，屏障功能是物理、運(yùn)輸和代謝作用的結(jié)果。血腦屏障障被認(rèn)為是人體中最受調(diào)控和最獨(dú)特的屏障之一。毛細(xì)血管的平均間距為40μm，占人腦400英里的血管總長度的85%。在毛細(xì)血管水平上，血腦屏障的完整性由周細(xì)胞維持，并受到星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響，尤其是環(huán)繞腦血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足。

血腦屏障調(diào)控分子進(jìn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)輸，以嚴(yán)格控制正常腦功能所需的化學(xué)成分。氧氣、二氧化碳和分子量小于400Da的親脂分子被動擴(kuò)散穿過大腦內(nèi)皮。與其他器官相比，大腦中水溶性小分子（<5 ?）的毛細(xì)血管通透性降低了兩個數(shù)量級以上；對于50?大小的分子，這種通透性差異增加到7個數(shù)量級以上。腦內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接控制著細(xì)胞旁運(yùn)輸，碳水化合物、氨基酸和激素必須通過內(nèi)皮載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過血腦屏障。一些大分子，包括轉(zhuǎn)鐵蛋白、胰島素和瘦素，使用內(nèi)皮受體介導(dǎo)的運(yùn)輸，內(nèi)皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)體和通道在控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子濃度方面也起著至關(guān)重要的作用。利用ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體的外排機(jī)制主動將藥物和藥物偶聯(lián)物、外源藥物和內(nèi)源性代謝物泵入血液，有助于血液和大腦之間的屏障功能。

血腦脊液屏障是藥物遞送面臨的第二個屏障，但與血腦屏障相比，血腦脊液屏障存在滲漏。一些不能穿過血腦屏障的分子，可以穿過脈絡(luò)叢進(jìn)入腦脊液，其速度與分子量成反比。藥物可以通過三種途徑從腦脊液轉(zhuǎn)移到大腦，進(jìn)入腦脊液的藥物可以從腦脊液進(jìn)入血液，然后穿過血腦屏障到達(dá)腦實質(zhì)；也可以通過腦脊液流道的室管膜進(jìn)入大腦；還可以沿血管周圍間隙穿過腦脊液進(jìn)入大腦。然而，腦脊液在腦實質(zhì)內(nèi)的流量很小，這限制了腦脊液從血管周圍空間滲透到腦實質(zhì)。

如果治療方法能夠通過血腦屏障或血腦脊液屏障，或者通過局部給藥以繞過這些屏障，那么仍然存在從進(jìn)入大腦的部位進(jìn)一步到達(dá)大腦內(nèi)目標(biāo)細(xì)胞或區(qū)域的組織滲透的挑戰(zhàn)。鑒于神經(jīng)治療領(lǐng)域強(qiáng)調(diào)克服血腦屏障，腦實質(zhì)內(nèi)的滲透是藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一個經(jīng)常被忽視但重要的障礙。一個小的親脂性物質(zhì)，成功地跨細(xì)胞擴(kuò)散穿過血腦屏障，面臨著從血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞膜的脂質(zhì)環(huán)境進(jìn)入水間質(zhì)液的額外屏障。藥物在腦細(xì)胞外間隙（ECS）內(nèi)的擴(kuò)散分布受血液、腦脊液、細(xì)胞外液運(yùn)動、pH值、ECM的存在等因素調(diào)控，擴(kuò)散也受到藥物或遞送載體的物理化學(xué)性質(zhì)的限制，如大小、表面電荷、形狀和分子量。值得注意的是，在許多腦區(qū)，ECS是異質(zhì)性的，擴(kuò)散是各向異性的，這進(jìn)一步改變了凈藥物分布。此外，許多與疾病病理相關(guān)的生理變化改變了腦細(xì)胞外間隙（ECS）、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和神經(jīng)血管單元（NVU）微環(huán)境，影響了腦實質(zhì)內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)的滲透，例如，血管功能的破壞、酶活性的改變以及炎癥等過程引起的細(xì)胞外和細(xì)胞破壞都會導(dǎo)致腦間質(zhì)空間的改變。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)在腫瘤和創(chuàng)傷性腦損傷中的生理病理變化

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和藥物輸送

1、癌癥

膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性腦癌類型。最具侵襲性、最普遍的膠質(zhì)瘤亞型是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），其中位生存時間僅為1年左右除了腦部的原發(fā)性腫瘤外，估計有9%-17%的癌癥會轉(zhuǎn)移到腦部。

腦癌的治療具有很大的挑戰(zhàn)性，這很大程度上是因為血腦屏障限制了藥物向腫瘤部位的遞送。腦癌中發(fā)生的生理變化包括血管化、大腦細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和局部免疫組成的轉(zhuǎn)變。這些與疾病相關(guān)的變化可能會阻礙藥物遞送，但也可以被用于藥物遞送。

與健康的腦血管相比，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤存在功能失調(diào)的血管，包括更多不規(guī)則血管和通透性增加。通透性增加與高級別腫瘤和轉(zhuǎn)移有關(guān)，但也可以使藥物從血液循環(huán)進(jìn)入腦腫瘤中。脈管系統(tǒng)的改變也會影響腦腫瘤組織，血管滲漏可導(dǎo)致腦水腫和顱內(nèi)壓升高，血管分布的改變可產(chǎn)生缺氧部位。膠質(zhì)瘤細(xì)胞重塑局部腦外基質(zhì)并產(chǎn)生正常腦實質(zhì)中不存在的基質(zhì)蛋白。腫瘤細(xì)胞也上調(diào)蛋白酶表達(dá)以促進(jìn)ECM重塑。對重塑的ECM或上調(diào)的蛋白酶的反應(yīng)性智能材料已被設(shè)計用于腫瘤靶向藥物輸送。膠質(zhì)瘤細(xì)胞還會分泌一些因子，招募免疫細(xì)胞進(jìn)入腦腫瘤，包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，髓源性抑制細(xì)胞和T細(xì)胞。免疫細(xì)胞從血液循環(huán)向大腦的遷移也被用于藥物遞送。

2、創(chuàng)傷

僅僅在美國，創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）每年就影響約200萬人，脊髓損傷（SCI）每年影響1.8萬人，有近30萬名脊髓損傷（SCI）患者正在遭受慢性影響。這兩種類型的神經(jīng)創(chuàng)傷仍然是具有挑戰(zhàn)性的臨床問題，它們具有復(fù)雜的病理生理學(xué)，而且會隨著時間的推移而進(jìn)一步發(fā)展，這增加了尋找適當(dāng)治療方法的難度。除了原發(fā)性創(chuàng)傷外，繼發(fā)性損傷機(jī)制，包括炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生、中性粒細(xì)胞浸潤、谷氨酸興奮毒性、自由基的形成、細(xì)胞凋亡和疤痕的形成，導(dǎo)致?lián)p傷進(jìn)一步擴(kuò)大，但這也提供了許多潛在的干預(yù)途徑。

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）和脊髓損傷（SCI）的共同主題是神經(jīng)炎癥和繼發(fā)性損傷。減輕創(chuàng)傷后神經(jīng)炎癥可促進(jìn)臨床前嚙齒動物損傷模型的功能改善。炎癥是繼發(fā)性損傷級聯(lián)的重要組成部分，導(dǎo)致進(jìn)一步的細(xì)胞損傷和死亡。腫瘤壞死因子是一種促炎細(xì)胞因子，在嚙齒動物模型中，在脊髓損傷后不久就出現(xiàn)，在損傷后1小時達(dá)到峰值，并在損傷后72小時保持可檢測水平。因此，損傷后的前72小時似乎是減少炎癥的最佳時間窗口。然而，由于副作用，抗炎藥物的體內(nèi)遞送具有挑戰(zhàn)性。雖然抗炎藥物可能適用于治療神經(jīng)創(chuàng)傷，但需要有針對性的給藥方法以盡量減少全身副作用。例如，圍繞類固醇的爭議可能通過局部和可控釋放抗炎劑來解決。這可以通過基于聚合物的方法來實現(xiàn)，這種方法可以形成局部藥物庫并控制藥物釋放。

在急性期之外，脊髓損傷的慢性期通過康復(fù)和神經(jīng)調(diào)節(jié)為增強(qiáng)恢復(fù)提供了重要的機(jī)會。例如，硬膜外電刺激（EES）技術(shù)的進(jìn)步最近使一些已經(jīng)癱瘓多年的脊髓損傷患者能夠自主運(yùn)動，重新實現(xiàn)了行走能力。因此，損傷后組織保留的增加可以極大地提高新興康復(fù)療法的潛力，使用植入式藥物遞送技術(shù)可以進(jìn)一步改進(jìn)這些療法。

3、神經(jīng)退行性疾病

漸凍癥（ALS）、帕金森?。≒D）和阿爾茨海默?。ˋD）中有內(nèi)皮變性和血腦屏障功能減弱的證據(jù)，這突出了衰老和神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)血管功能障礙的潛在后果。血腦屏障功能障礙的發(fā)生伴隨著膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)血管功能障礙、神經(jīng)炎癥增加和神經(jīng)元功能的進(jìn)行性喪失。在慢性心理障礙或精神分裂癥患者中，神經(jīng)血管健康也受到損傷。在這些情況下，血管周圍微環(huán)境表現(xiàn)為基底膜增厚，星形細(xì)胞終足變形，小膠質(zhì)細(xì)胞激活和慢性神經(jīng)炎癥。

除了神經(jīng)元功能喪失前的血管功能障礙相關(guān)的挑戰(zhàn)外，藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)也因繼發(fā)性病理的發(fā)作而復(fù)雜化，繼發(fā)性病理隨著血腦屏障的長期失調(diào)而發(fā)展。血腦屏障中緊密連接蛋白表達(dá)的下調(diào)導(dǎo)致血管周圍空間擴(kuò)張和血液中有毒蛋白（例如纖維蛋白原）的積累。由于淀粉樣蛋白沉積的增加，血管功能障礙也與重硫酸蛋白聚糖沉積增加和膠質(zhì)瘢痕形成相吻合，這進(jìn)一步影響了神經(jīng)血管生態(tài)位的細(xì)胞成分（例如周細(xì)胞）。周細(xì)胞在血腦屏障完整性中起關(guān)鍵作用，因此，這些進(jìn)行性血管病加速血管變性并減少腦微血管。隨著血管功能的下降，淀粉樣蛋白和蛋白多糖的沉積增加，因此，設(shè)計用于通過健康血腦屏障遞送藥物的材料配方面臨著許多障礙，這些障礙會影響向病變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遞送。

4、中風(fēng)

中風(fēng)（Stoke）是指由缺血和/或出血引起的血管性腦損傷，具有很高的終生風(fēng)險，影響四分之一的人。全世界每年約有1400萬例新發(fā)中風(fēng)病例，其中70%是缺血性病因，30%是出血性病因。中風(fēng)治療的前景正在迅速改變，在一些隨機(jī)對照臨床試驗中，使用組織型纖溶酶原激活劑（tPA）治療已顯示出生存和功能方面的益處。然而，tPA必須靜脈注射，并且干預(yù)的時間窗口很窄，例如在美國，目前只建議在中風(fēng)發(fā)作后4.5小時內(nèi)給藥。作為一種絲氨酸蛋白酶，tPA促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，促進(jìn)凝塊溶解。由于需要全身給藥，需要高劑量（0.9mg/kg）靜脈注射，患者可能遭受腦內(nèi)和/或蛛網(wǎng)膜下腔出血的嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，需要受控釋放系統(tǒng)來實現(xiàn)中風(fēng)的功能性治療益處，同時降低出血風(fēng)險。

還有一種治療缺血性中風(fēng)的神經(jīng)介入治療方法，例如在動脈內(nèi)插入導(dǎo)管（通常在股動脈中），然后將導(dǎo)管向缺血的腦血管推進(jìn)，取出引起血栓的血管。血管內(nèi)取栓術(shù)已被證明是腦中風(fēng)后24小時內(nèi)臨床嚴(yán)重程度與梗死體積不匹配的患者的有效治療方法。中風(fēng)的介入治療越來越普遍，血管內(nèi)通路也為藥物遞送系統(tǒng)提供了潛在途徑，進(jìn)一步促進(jìn)中風(fēng)的康復(fù)。

不同疾病類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥面臨的挑戰(zhàn)

除了急性干預(yù)，亞急性和慢性期中風(fēng)也提供了受控藥物釋放的機(jī)會，例如，促進(jìn)神經(jīng)再生或神經(jīng)可塑性。多種生物學(xué)過程限制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生能力，包括神經(jīng)膠質(zhì)疤痕的形成。硫酸軟骨素蛋白聚糖是膠質(zhì)瘢痕的關(guān)鍵組成部分，局部遞送軟骨素酶ABC可以幫助降解這一障礙?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP）也具有治療價值，它們可以幫助重塑細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。然而，MMP的遞送時機(jī)至關(guān)重要，它們在急性期可能是有害的，但如果在中風(fēng)后1周內(nèi)使用，則可以促進(jìn)恢復(fù)。其他策略包括神經(jīng)保護(hù)、通過緩釋材料遞送生長因子或miRNA以促進(jìn)干細(xì)胞的存活和分化。

慢性神經(jīng)退行性變和中風(fēng)時中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理病理變化

全身性遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)

向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物遞送策略可以通過幾種給藥途徑實現(xiàn)——全身給藥（例如靜脈注射）、侵襲性局部給藥（例如鞘內(nèi)注射、腦實質(zhì)內(nèi)給藥），以及其他給藥途徑，例如鼻內(nèi)和外周給藥。

靜脈注射為藥物進(jìn)入大腦提供了一個微創(chuàng)的機(jī)會，但這需要通過血腦屏障。血腦屏障的存在，導(dǎo)致超過98%的分子量<500Da的小分子和幾乎100%的分子量>500Da的分子無法通過系統(tǒng)給藥進(jìn)入大腦。

論文作者在這里討論了三種方法來增強(qiáng)藥物從血液循環(huán)到大腦的遞送：合成制劑通過大腦內(nèi)皮胞吞作用；生物載體遞送；暫時破壞血腦屏障。

穿越血腦屏障的藥物遞送

1、跨血腦屏障胞吞作用的合成配方

腦內(nèi)皮通過轉(zhuǎn)運(yùn)體、受體和藥物外排泵密切調(diào)控血液和大腦之間的物質(zhì)轉(zhuǎn)移。以下這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體可被用于跨血腦屏障的藥物遞送。

可用于遞送和穿越血腦屏障的蛋白質(zhì)靶點

值得注意的是，血腦屏障上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體的表達(dá)在疾病中可以改變，這可能會影響使用這些途徑的藥物遞送載體。例如，在阿爾茨海默?。ˋD）中，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白的表達(dá)減少，而一些藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)增加。

2、大腦-脈管系統(tǒng)靶向遞送

盡管血腦屏障胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)載體的開發(fā)取得了進(jìn)展，但總體遞送效率仍然很低，而且大多數(shù)腦積聚制劑與腦內(nèi)微血管內(nèi)皮有關(guān)。例如，大于90%的大腦相關(guān)抗轉(zhuǎn)鐵蛋白抗體（OX26）在靜脈注射后的腦毛細(xì)血管中發(fā)現(xiàn)，而不是在毛細(xì)血管后腔室中發(fā)現(xiàn)。然而，內(nèi)皮細(xì)胞對物質(zhì)的吸收保留和腦內(nèi)皮細(xì)胞的獨(dú)特性也為靶向腦遞送提供了機(jī)會。例如，與腦毛細(xì)血管結(jié)合而不經(jīng)胞吞作用的OX26功能化脂質(zhì)體可以將包裹的奧沙利鉑（第三代鉑類抗癌藥物）遞送到大腦。因此，腦血管系統(tǒng)可以作為藥物遞送到大腦的一個儲存庫。

生物載體，臨床中容易獲取的紅細(xì)胞可以用作向大腦進(jìn)行藥物遞送的載體，細(xì)胞外囊泡，包括外泌體同樣也是。生物載體是一種有吸引力的將藥物遞送到大腦的方法，但與合成載體相比，其生產(chǎn)成本較高。大規(guī)模生產(chǎn)和純化，以及快速和可重復(fù)表征外泌體的方法，仍然是該技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化的瓶頸。

局部中斷血腦屏障，可以通過利用先天的、非破壞性的途徑來操縱血腦屏障。也可以通過短暫破壞血腦屏障來實現(xiàn)跨血管藥物遞送。然而，破壞血腦屏障與毒性作用有關(guān)，因此，這種方法需要嚴(yán)格的空間控制和時間上的短暫性。通過磁共振引導(dǎo)優(yōu)化滲透劑遞送影響的灌注區(qū)域，并結(jié)合短暫中斷，可以減少不良副作用。聚焦超聲允許精確的空間和時間控制，以暫時破壞血腦屏障。

結(jié)合核磁共振成像，核磁共振引導(dǎo)聚焦超聲（MRgFUS）可以改善大腦對小分子藥物、蛋白質(zhì)、抗體、合成納米顆粒、病毒和細(xì)胞的系統(tǒng)遞送。在mRgFUS介導(dǎo)的大腦遞送中，藥物通常與微泡共同遞送，微泡通過擴(kuò)張和收縮對超聲作出反應(yīng)，暫時增加神經(jīng)血管通透性。重要的是，最近的幾項臨床研究表明，用于大腦遞送的MRgFUS在阿爾茨海默病和腦癌患者中具有良好的耐受性。因此，MRgFUS是一種很有前途的方法，可以靶向遞送到大腦內(nèi)的特定位置。但它的缺點也顯而易見——操作繁瑣、需要復(fù)雜的設(shè)備儀器。

侵入性局部遞送

在惡性腫瘤切除、蛛網(wǎng)膜下腔出血、帕金森病或創(chuàng)傷性損傷治療的手術(shù)干預(yù)中，局部或非全身給藥途徑通常是侵入性的。例如緩釋晶片、水凝膠支架、聚合物薄膜、微球或納米顆?？梢灾苯又踩氪竽X實質(zhì)內(nèi)。

局部中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥途徑

1、腦實質(zhì)注射給藥

可以通過腦實質(zhì)注射天然或合成聚合物進(jìn)行藥物遞送，這些系統(tǒng)可在組成材料降解時提供可控的、定時和持久的藥物遞送。天然聚合物，例如多糖類（海藻酸鹽、透明質(zhì)酸、葡聚糖和殼聚糖等）和蛋白質(zhì)（膠原蛋白、白蛋白、彈性蛋白和明膠等），可以通過自組裝或交聯(lián)形成水凝膠。天然聚合物種類豐富，而且通常在體內(nèi)耐受性良好。而合成聚合物具有可進(jìn)行復(fù)雜修飾的優(yōu)勢，能夠定制特定的藥物釋放和降解要求。這些聚合物通常是疏水的，為不溶于水的藥物提供了一個穩(wěn)定平臺。天然和合成聚合物已經(jīng)以晶片、可注射水凝膠、可植入水凝膠支架、導(dǎo)電聚合物、微粒和納米顆粒的形式被使用。

2、鞘內(nèi)給藥到腦脊液

不同的給藥途徑可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的吸收性攝取。生物材料也可以通過鞘內(nèi)注射直接到腦脊液，以達(dá)到高劑量給藥的同時具有更小的脫靶和毒性。因此，鞘內(nèi)給藥可能潛在地規(guī)避藥物全身遞送和非病毒基因遞送的不足，以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

直接注射到腦脊液的物質(zhì)能夠繞過血腦屏障，然而，脈絡(luò)叢的室管膜細(xì)胞也會起到屏障作用，因此盡管生物制劑在腦脊液中廣泛擴(kuò)散，但仍被限制了向組織外的滲透。因此，納米顆粒和聚合物配方正在臨床前研究中探索以改善遞送和腦組織外的滲透。聚乙烯亞胺-DNA復(fù)合物、陽離子脂質(zhì)體和二氧化硅納米顆粒已被被用于siRNA和非病毒基因的體內(nèi)遞送。在這些研究的基礎(chǔ)上，許多多功能高分子材料被優(yōu)化并用于進(jìn)一步提高遞送藥物的穩(wěn)定性和促進(jìn)內(nèi)體逃逸。此 外，還可以把共聚物設(shè)計成類病毒，以增加向大腦遞送基因的能力。

旨在提高組織滲透和廣泛遞送到細(xì)胞中的材料有可能為大腦創(chuàng)造可行的非病毒基因和生物制劑遞送療法。盡管由于大量存在的生物屏障，生物制劑的遞送仍然很困難，但這些限制可以通過適當(dāng)設(shè)計生物材料的尺寸、電荷和形狀來克服。 例如，智能、刺激響應(yīng)的生物材料或儲存遞送的聚合物配方可以用來改善治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的吸收和藥代動力學(xué)。

鼻內(nèi)和外周遞送

1、鼻內(nèi)給藥

盡管與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的神經(jīng)血管改變和血腦屏障完整性喪失，腦靶向材料在全身給藥或藥物庫植入后顯示出有限的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透和過早的藥物降解。另外，鼻內(nèi)給藥可以繞過血腦屏障，將治療藥物遞送到大腦。類似地，外周注射允許運(yùn)動神經(jīng)元和自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）攝取和遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓。這些可供選擇的給藥途徑提供了增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送的潛力，使全身藥物分布最小，并且不需要破壞或損害血腦屏障。

通過鼻上皮給藥為進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供了兩條途徑。親脂性藥物和生物制劑可通過鼻上皮滲漏進(jìn)入大腦和腦脊液，或沿嗅覺和三叉神經(jīng)軸突通過跨神經(jīng)元通路轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，與全身或局部給藥相比，鼻內(nèi)給藥易于使用，減少全身暴露，具有更快的藥物起效和更大的生物利用度。

盡管鼻內(nèi)給藥具有潛在的優(yōu)勢和臨床療效，但該方法受到鼻腔表面積和鼻黏膜特性的限制，從而減弱了藥物的有效吸收。目前正在研究使用表面活性劑或納米顆粒封裝來增強(qiáng)遞送。例如，海藻酸鹽或殼聚糖納米顆?？梢宰柚寡X屏障受體的活性輸出，并防止生物和/或化學(xué)降解。納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)、納米乳液和殼聚糖包覆可以用來改變納米顆粒的表面特性，以改善鼻內(nèi)到大腦的遞送。同樣，可降解的聚合物材料，如聚乳酸、聚乙醇酸、PLGA和聚癸二酸酐，可以包封并增加藥物的穩(wěn)定性，用于鼻內(nèi)給藥。通過凝集素、細(xì)胞穿透肽和蛋白質(zhì)的功能化，可以進(jìn)一步實現(xiàn)靶向鼻上皮的攝取和遞送，用于治療阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森病（PD）。

2、從外周逆行遞送

肌內(nèi)注射后也可通過神經(jīng)軸突從外周到脊髓和大腦的逆行運(yùn)輸實現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)得遞送。在嚙齒類動物和非人靈長類動物中已經(jīng)證實了通過肌內(nèi)注射和逆行運(yùn)輸將病毒和非病毒生物材料遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

此外，經(jīng)多個肌群和神經(jīng)肌肉終板給藥可改善向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遞送。結(jié)合重組蛋白嵌合體、霍亂和破傷風(fēng)毒素肽配體或麥胚凝集素的病毒遞送載體增加了神經(jīng)元的攝取和向腦和脊髓的遞送。然而，進(jìn)入可注射肌肉部位的神經(jīng)末梢仍然有限，因此，利用自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）的遞送策略正在被探索作為通過交感和副交感神經(jīng)元增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)攝取的手段。靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多肽可用于聚合物和材料配方，以遞送治療藥物，這對治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病至關(guān)重要。

結(jié)論與展望

由于血腦屏障的存在，向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送藥物在技術(shù)和臨床上仍然具有挑戰(zhàn)性。神經(jīng)退行性疾病、精神疾病、腦腫瘤和大腦創(chuàng)傷性損傷都可能受益于受控、反應(yīng)靈敏和量身定制的藥物釋放系統(tǒng)。然而，臨床前研究的成功與進(jìn)入人體臨床試驗的少數(shù)藥物遞送系統(tǒng)之間存在脫節(jié)，這是因為使用嚙齒動物模型測試工程材料存在相當(dāng)大挑戰(zhàn)，這些材料可能無法克服人類疾病中存在的生物屏障。

或許最大的生物學(xué)挑戰(zhàn)是人類病理的復(fù)雜性和多樣性。哺乳動物模型只能部分模擬人類藥物遞送載體所面臨的生物屏障。體外培養(yǎng)不具有復(fù)雜的多細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)或細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。相比之下，離體器官型腦切片保留了區(qū)域差異、細(xì)胞的三維結(jié)構(gòu)和腦外基質(zhì);然而，血管和心室血流的影響則不存在。體內(nèi)模型提供血腦屏障、流體流動和溶質(zhì)交換，但很難在體內(nèi)進(jìn)行機(jī)制研究。此外，沒有任何動物模型能充分復(fù)制人類任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的復(fù)雜性、異質(zhì)性和時空尺度。例如，創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）和脊髓損傷（SCI）患者之間的損傷部位、嚴(yán)重程度和病理差異很大，而在臨床前動物模型中，損傷模式卻沒有這些差異性。此外，人體損傷的規(guī)模通常非常大，這強(qiáng)調(diào)需要能夠在整個受傷或病變組織中實現(xiàn)治療相關(guān)分布的藥物遞送策略。

用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送的生物材料制劑對于作用部位的藥物釋放是有效的，但仍需要能夠介導(dǎo)整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送的材料。雖然已有材料可以通過血腦屏障進(jìn)行遞送，但遞送效率仍然很低，需要新的材料配方增加突破血腦屏障遞送和遠(yuǎn)端目標(biāo)組織滲透，以促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)。例如，生物刺激或環(huán)境響應(yīng)性的動態(tài)材料可以克服一系列障礙，促進(jìn)病理中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身遞送。此外，具有廣泛流體動力模量和仿生性能的可注射材料將改善局部遞送。需要在相關(guān)時間尺度內(nèi)可生物降解的材料來改善生物相容性并防止額外的神經(jīng)炎癥。同樣，導(dǎo)電材料可用于進(jìn)一步改善病變中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)元通訊。

考慮到完成臨床前和臨床試驗之間的數(shù)量級的成本差異，有前景的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化也面臨資金缺口。需要新的募資機(jī)制來彌補(bǔ)這一差距，增加進(jìn)入市場并最終幫助患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送工具的數(shù)量。

快速增長的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物工具必將改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的治療選擇。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理生理的詳細(xì)了解對于合理設(shè)計中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送途徑至關(guān)重要。利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、脂蛋白受體和膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體在動物模型中成功演示了中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送，包括用于腦癌等應(yīng)用的全身注射。

鼻內(nèi)PLGA給藥方式有望用于神經(jīng)退行性疾病例如阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森?。≒D）的治療。鞘內(nèi)途徑已被證明可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送DNA、siRNA或納米顆粒復(fù)合物。非侵入性方法通過全身給藥進(jìn)入大腦，特別是對于生物藥物，將改變需要反復(fù)給藥的神經(jīng)退行性疾病和轉(zhuǎn)移性腦癌的治療。近年來，抗體和納米顆粒工程以及聚焦超聲介導(dǎo)的遞送取得了實質(zhì)性進(jìn)展。但也還需要進(jìn)一步提高向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遞送效率，以避免疾病病理惡化。

新的神經(jīng)外科方法允許更多地進(jìn)入目標(biāo)部位進(jìn)行局部遞送策略，例如，帕金森?。≒D）的電極植入提供了進(jìn)入病變基底神經(jīng)節(jié)的通道，在患有高級別中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的患者身上測試了對流增強(qiáng)遞送，立體定向裝置已被開發(fā)用于漸凍癥患者的局部植入。緩解神經(jīng)膠質(zhì)瘤、抑制凝血酶或釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子的水凝膠藥物庫改善了臨床前中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷模型的功能恢復(fù)。重要的是，局部給藥策略的藥物配方可以與系統(tǒng)給藥方法相結(jié)合，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供時間和多方面的治療方法控制，以進(jìn)一步改善結(jié)果。

綜上所述，中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送的技術(shù)挑戰(zhàn)正在被逐步克服，該領(lǐng)域的持續(xù)進(jìn)步和材料開發(fā)的前景是光明的。

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