01

文章分享

這項(xiàng)研究主要探討了衰老過程中的細(xì)胞衰老現(xiàn)象。隨著年齡增長，細(xì)胞衰老在哺乳動(dòng)物組織中普遍存在，并且被認(rèn)為會(huì)引發(fā)炎癥，導(dǎo)致組織功能退化。然而，細(xì)胞衰老在體內(nèi)的形成機(jī)制以及其對(duì)組織老化的具體影響仍不明確。通過研究這些問題，科學(xué)家希望找到延緩衰老和改善健康的新方法。

近日，Nancy M. Bonini團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表了新的研究成果Senescent glia link mitochondrial dysfunction and lipid accumulation，揭示了細(xì)胞衰老與大腦脂肪積累和線粒體功能障礙的關(guān)系。

這項(xiàng)研究關(guān)注衰老過程中細(xì)胞衰老的形成及其對(duì)大腦功能的影響。盡管衰老細(xì)胞被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)傷口愈合和抑制腫瘤，但其慢性炎癥效應(yīng)會(huì)加劇組織退化，具體機(jī)制尚不明確。研究旨在揭示這些細(xì)胞在體內(nèi)的自然形成和影響。

為了解決這個(gè)問題，作者在衰老的果蠅大腦中識(shí)別出自然發(fā)生的衰老膠質(zhì)細(xì)胞，使用AP1活性篩選衰老，并通過靶向AP1活性研究其對(duì)大腦功能和壽命的影響。

研究思路

這項(xiàng)研究的背景是關(guān)于細(xì)胞衰老在哺乳動(dòng)物組織中的普遍存在及其對(duì)衰老和年齡相關(guān)疾病的影響。細(xì)胞衰老是一種細(xì)胞狀態(tài)，與多種哺乳動(dòng)物物種的衰老和疾病有關(guān)。雖然急性情況下，衰老細(xì)胞有助于傷口愈合和防止腫瘤形成，但它們也會(huì)引發(fā)慢性炎癥，進(jìn)而加劇組織的退化。盡管衰老細(xì)胞已成為抗衰老治療的目標(biāo)，但這些細(xì)胞在體內(nèi)形成的原因、它們對(duì)組織衰老的具體影響以及消除它們的效果仍不清楚。

在果蠅大腦中，研究人員發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，一些膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出與哺乳動(dòng)物相似的衰老特征。這些衰老膠質(zhì)細(xì)胞是通過AP1活性的增加來識(shí)別的，這些細(xì)胞出現(xiàn)于神經(jīng)元線粒體功能障礙后，并在非衰老的膠質(zhì)細(xì)胞中促進(jìn)脂質(zhì)積累。這一發(fā)現(xiàn)提示衰老的膠質(zhì)細(xì)胞可能通過影響其他細(xì)胞的脂質(zhì)代謝來影響整體大腦功能。

此外，通過靶向AP1活性，研究人員發(fā)現(xiàn)可以減緩衰老標(biāo)志物的出現(xiàn)，延長果蠅的壽命和健康壽命，并減少脂質(zhì)積累。然而，這些干預(yù)措施也帶來了大腦中氧化損傷增加的代價(jià)，并未顯著改善神經(jīng)元的線粒體功能。研究結(jié)果揭示了自然發(fā)生的衰老膠質(zhì)細(xì)胞在體內(nèi)的軌跡，并表明這些細(xì)胞在線粒體功能障礙和脂質(zhì)積累的過程中起到關(guān)鍵作用。

研究方法

圖1 AP1+膠質(zhì)細(xì)胞隨著年齡的增長而出現(xiàn)，并具有衰老表型

研究人員首先在衰老的果蠅大腦中識(shí)別出自然發(fā)生的衰老膠質(zhì)細(xì)胞，利用AP1活性作為衰老的篩選標(biāo)記。他們使用帶有dsRed報(bào)告基因的轉(zhuǎn)基因果蠅，通過熒光標(biāo)記識(shí)別AP1活性高的膠質(zhì)細(xì)胞，并追蹤這些細(xì)胞在不同年齡段的出現(xiàn)和分布情況。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)利用熒光激活細(xì)胞分選技術(shù)（FACS）從果蠅大腦中分離出AP1+膠質(zhì)細(xì)胞、AP1-膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，進(jìn)行RNA測序分析，確定這些細(xì)胞的基因表達(dá)特征和衰老標(biāo)志物。他們發(fā)現(xiàn)，AP1+膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)元線粒體功能障礙的情況下出現(xiàn)，并在非衰老膠質(zhì)細(xì)胞中促進(jìn)脂質(zhì)積累。

為了驗(yàn)證AP1活性的作用，研究人員通過靶向AP1活性的方法進(jìn)行干預(yù)。他們利用果蠅特定的GAL4-UAS系統(tǒng)，通過表達(dá)抑制AP1活性的突變體（如dFosDN）或AP1失活酶（如puc），在不同時(shí)間段內(nèi)干預(yù)AP1活性。他們觀察到，通過減弱AP1活性，可以減緩衰老標(biāo)志物的出現(xiàn)，延長果蠅的壽命和健康壽命，并減少脂質(zhì)積累，但也導(dǎo)致大腦中氧化損傷增加。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還在體外實(shí)驗(yàn)中，通過輻射處理誘導(dǎo)人類成纖維細(xì)胞衰老，并使用JUN靶向的siRNA降低AP1活性，觀察AP1活性對(duì)脂質(zhì)積累的影響。結(jié)果顯示，抑制AP1活性可以減少衰老細(xì)胞介導(dǎo)的脂質(zhì)積累，進(jìn)一步驗(yàn)證了AP1在脂質(zhì)代謝中的作用。

綜上所述，這項(xiàng)研究通過多種實(shí)驗(yàn)手段系統(tǒng)性地揭示了衰老膠質(zhì)細(xì)胞在果蠅大腦中的作用機(jī)制，并通過靶向AP1活性探索了潛在的抗衰老干預(yù)策略。

圖2 抑制膠質(zhì)AP1活性可以延長動(dòng)物的壽命和健康壽命

研究結(jié)果與結(jié)論

這項(xiàng)研究揭示了衰老膠質(zhì)細(xì)胞在果蠅大腦中的形成機(jī)制及其對(duì)組織功能的影響。研究人員首先通過AP1活性篩選出衰老膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在神經(jīng)元線粒體功能障礙后出現(xiàn)。利用帶有dsRed報(bào)告基因的轉(zhuǎn)基因果蠅，研究人員能夠通過熒光標(biāo)記識(shí)別出AP1活性高的膠質(zhì)細(xì)胞，并追蹤它們?cè)诓煌挲g段的出現(xiàn)和分布情況。結(jié)果顯示，隨著果蠅年齡增長，AP1+膠質(zhì)細(xì)胞在大腦的特定區(qū)域累積，尤其是在天線葉和視葉區(qū)域。

為了進(jìn)一步理解這些衰老膠質(zhì)細(xì)胞的特征，研究團(tuán)隊(duì)利用熒光激活細(xì)胞分選技術(shù)（FACS）分離出AP1+膠質(zhì)細(xì)胞、AP1-膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，并進(jìn)行了RNA測序分析。結(jié)果表明，AP1+膠質(zhì)細(xì)胞具有顯著的衰老特征，包括高水平的衰老相關(guān)基因表達(dá)、細(xì)胞周期停滯、代謝活動(dòng)增加以及DNA損傷增加。此外，AP1+膠質(zhì)細(xì)胞還表現(xiàn)出促進(jìn)非衰老膠質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)積累的能力，類似的現(xiàn)象在體外培養(yǎng)的人類衰老成纖維細(xì)胞中也得到了驗(yàn)證。

為了驗(yàn)證AP1活性的作用，研究人員通過靶向AP1活性的方法進(jìn)行干預(yù)。他們使用果蠅特定的GAL4-UAS系統(tǒng)，通過表達(dá)抑制AP1活性的突變體（如dFosDN）或AP1失活酶（如puc），在不同時(shí)間段內(nèi)干預(yù)AP1活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，減弱AP1活性可以顯著減少衰老標(biāo)志物的表達(dá)，延長果蠅的壽命和健康壽命，并減少大腦中的脂質(zhì)積累。然而，這種干預(yù)也帶來了大腦中氧化損傷增加的副作用，且未能顯著改善神經(jīng)元的線粒體功能。

研究還在體外進(jìn)行了驗(yàn)證。通過輻射處理誘導(dǎo)人類成纖維細(xì)胞衰老，研究人員發(fā)現(xiàn)，降低AP1活性可以減少衰老細(xì)胞介導(dǎo)的脂質(zhì)積累。這表明AP1在脂質(zhì)代謝中起到關(guān)鍵作用，并且其活性調(diào)控可能成為抗衰老治療的新靶點(diǎn)。

綜上所述，這項(xiàng)研究通過系統(tǒng)性實(shí)驗(yàn)揭示了衰老膠質(zhì)細(xì)胞在果蠅大腦中的形成機(jī)制及其對(duì)組織功能的影響，尤其是與線粒體功能障礙和脂質(zhì)積累之間的關(guān)系。研究結(jié)果表明，靶向AP1活性可以作為一種潛在的抗衰老干預(yù)策略，盡管這種干預(yù)也有其副作用。因此，未來的研究需要進(jìn)一步探索如何在不增加氧化損傷的情況下，優(yōu)化這種干預(yù)策略，以實(shí)現(xiàn)更好的抗衰老效果。

原文連接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07516-8

原文于2024年6月21日發(fā)表在“VeryGenome質(zhì)譜多組學(xué)”

相關(guān)知識(shí)

Nature重磅發(fā)現(xiàn)：免疫細(xì)胞的衰老會(huì)加速人體全面衰老，為延緩衰老找到新方向
Nature揭示：免疫細(xì)胞衰老可加速全身衰老，延緩衰老關(guān)鍵在于免疫細(xì)胞的數(shù)量和活性
骨健康關(guān)鍵在抗衰！新研究揭示骨細(xì)胞調(diào)控骨骼衰老@MedSci
Nature綜述：從衰老研究到衰老干預(yù)措施
Nature：揭示肌肉老化的分子秘密：細(xì)胞間交流與干細(xì)胞在肌肉衰退中的作用
Nature：揭示肌肉老化的分子秘密：細(xì)胞間交流與干細(xì)胞在肌肉衰退中的作用@MedSci
解析衰老之謎，尋覓抗老新方！12文聚焦研究前沿｜熱心腸日?qǐng)?bào)
Nature深度綜述：最具前景的研究性抗衰老療法
營養(yǎng)與健康所孫宇研究組發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞代謝調(diào)控關(guān)鍵機(jī)制并揭示其對(duì)腫瘤等增齡相關(guān)慢病的深刻影響
Cell：吃得少，活得久！熱量限制飲食如何防止細(xì)胞衰老的負(fù)面影響@MedSci

網(wǎng)址: Nature｜抗衰老新發(fā)現(xiàn)！研究揭示衰老細(xì)胞如何影響脂肪積累 http://m.u1s5d6.cn/newsview362154.html