2021 年 10 月 4 日北京時(shí)間 17 時(shí) 30 分許，美國生理學(xué)家戴維·朱利葉斯 （David Julius） 和美國分子生物學(xué)家阿爾代姆·帕塔普蒂安 （Ardem Patapoutian） 因發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺感受器獲得 2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 。 2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主：戴維·朱利葉斯（David Julius）和阿爾代姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian） https://juliuslab.ucsf.edu/people/david-julius-phd 戴維·朱利葉斯 （David Julius） ，1955 年出生于美國紐約。1984 年于美國加利福尼亞大學(xué)伯克利分校 （University of California, Berkeley） 畢業(yè)并獲得博士學(xué)位，曾于美國哥倫比亞大學(xué) （Columbia University） 做博士后研究，1989 年入職美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校 （University of California, San Francisco） ，現(xiàn)為該校教授。朱利葉斯曾獲得 2010 年度邵逸夫獎(jiǎng)，2020 年獲科學(xué)突破獎(jiǎng)。 https://patapoutianlab.org/people 阿爾代姆·帕塔普蒂安 （Ardem Patapoutian） ，1967 年出生于黎巴嫩貝魯特。年輕時(shí)，他從飽受戰(zhàn)爭蹂躪的貝魯特搬到美國洛杉磯，1996 年于美國加州理工學(xué)院 （California Institute of Technology） 獲得博士學(xué)位。他曾是加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的博士后研究員 （University of California, San Francisco） 。自 2000 年以來，他是美國斯克里普斯研究中心 （Scripps Research） 的一名科學(xué)家，現(xiàn)在他是那里的教授。自 2014 年以來，他一直是霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究 （Howard Hughes Medical Institute） 所的研究員。 我們感知熱、冷和觸覺的能力對(duì)于生存至關(guān)重要，這是我們與周圍世界互動(dòng)的基礎(chǔ)。在日常生活中，這些感覺的存在被認(rèn)為是理所當(dāng)然，但感知溫度和壓力的神經(jīng)沖動(dòng)究竟如何產(chǎn)生？今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者解決了這個(gè)問題。   戴維·朱利葉斯利用辣椒素 （一種來自辣椒的刺激性化合物，可引起灼燒感） 來識(shí)別皮膚神經(jīng)末梢中對(duì)熱有反應(yīng)的感受器。阿爾代姆·帕塔普蒂安利用壓敏細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了一種可對(duì)皮膚和內(nèi)臟中的機(jī)械刺激做出反應(yīng)的新型感受器。這些突破性發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)了一系列密集的研究活動(dòng)，使得我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機(jī)械刺激的理解迅速加快。兩位獲獎(jiǎng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了感官與環(huán)境之間復(fù)雜相互作用中的關(guān)鍵性缺失環(huán)節(jié)。 我們?nèi)绾胃兄澜纾?/strong> 人類面臨的一大謎題，就是我們?nèi)绾胃兄幍沫h(huán)境。幾千年來，這一機(jī)制激發(fā)著我們的好奇心，例如眼睛如何檢測光線，聲波如何影響我們的內(nèi)耳，以及不同的化合物如何與我們鼻子和嘴巴中的受體相互作用，產(chǎn)生嗅覺和味覺。我們還通過其他方式來感知周圍的世界。想象一下在炎熱的夏天赤腳走過草坪，你可以感受到太陽的熱力、風(fēng)的撫摸以及腳下的每一片草葉。對(duì)溫度、觸覺和運(yùn)動(dòng)的感知至關(guān)重要，幫助我們適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。 17 世紀(jì)，哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾 （René Descartes） 設(shè)想了將皮膚的不同部分與大腦聯(lián)系起來的“線”。通過這種機(jī)制，接觸明火的腳會(huì)向大腦發(fā)送機(jī)械信號(hào)。后來的發(fā)現(xiàn)表明，人體存在特化的感覺神經(jīng)元，能記錄我們周圍環(huán)境的變化。約瑟夫·厄爾蘭格 （Joseph Erlanger） 和赫伯特·加塞 （Herbert Gasser） 發(fā)現(xiàn)，機(jī)體存在不同類型的感覺神經(jīng)纖維，能對(duì)不同刺激作出反應(yīng)，例如對(duì)疼痛和非疼痛觸摸的反應(yīng)，二人因此獲得了 1944 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。隨后，科學(xué)家證明神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)高度特化，以檢測和轉(zhuǎn)導(dǎo)不同類型的刺激，這令我們能夠?qū)χ車沫h(huán)境進(jìn)行細(xì)微的感知。例如，我們能夠通過指尖感受表面紋理差異，也能辨別令人愉悅的溫暖和令人痛苦的灼燒。 圖 1：描繪哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾設(shè)想中熱量如何向大腦發(fā)送機(jī)械信號(hào)的插圖 在戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安的發(fā)現(xiàn)之前，我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)如何感知和詮釋環(huán)境信息的理解中包含一個(gè)尚未解決的基本問題：溫度和機(jī)械刺激如何在神經(jīng)系統(tǒng)中被轉(zhuǎn)化為電脈沖？ “熱”的科學(xué) 在 20 世紀(jì) 90 年代后期，美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的戴維·朱利葉斯在對(duì)化合物辣椒素 （capsaicin） 如何引發(fā)接觸辣椒時(shí)的灼燒感的分析中，看到了勝利的曙光。彼時(shí)我們已知辣椒素可以激活引起疼痛感受的神經(jīng)細(xì)胞，但這種化學(xué)物質(zhì)具體如何起到這個(gè)作用，仍是未解之謎。朱利葉斯和同事創(chuàng)建了一個(gè)包含數(shù)百萬個(gè) DNA 片段的文庫，這些片段對(duì)應(yīng)感覺神經(jīng)元表達(dá)的基因，它們可以對(duì)疼痛、熱和觸覺做出反應(yīng)。  朱利葉斯和同事假定這個(gè) DNA 庫中包含了編碼與辣椒素反應(yīng)的蛋白質(zhì)的 DNA 片段。他們在一般不對(duì)辣椒素起反應(yīng)的體外培養(yǎng)細(xì)胞中，將上述 DNA 文庫的基因單獨(dú)表達(dá)了出來。經(jīng)過大量的工作和艱苦的搜索，他們確定了一個(gè)能夠使細(xì)胞對(duì)辣椒素敏感的基因——機(jī)體感受辣椒素的基因被發(fā)現(xiàn)了！進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，他們找到的這個(gè)基因編碼了一種新的離子通道蛋白，這一辣椒素受體后來被命名為 TRPV1。當(dāng)朱利葉斯探索這種蛋白質(zhì)對(duì)熱的反應(yīng)能力時(shí)，他意識(shí)到這是一種熱敏受體，它能在令人感到疼痛的溫度下被激活。 圖 2 戴維·朱利葉斯使用辣椒中的辣椒素鑒定出了 TRPV1，這是一種由傷害性溫度激活的離子通道。科學(xué)家隨后還鑒定出了其他相關(guān)的離子通道，我們現(xiàn)在知道了不同的溫度在神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)電信號(hào)的機(jī)制。 TRPV1 的發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)重大突破，這為揭示其他溫度感受器開辟了道路。戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安各自獨(dú)立地使用化合物薄荷醇 （menthol） 鑒定出 TRPM8——一種被證明會(huì)被寒冷激活的受體。隨后，人們發(fā)現(xiàn)了能被一系列不同溫度激活的、與 TRPV1 和 TRPM8 相關(guān)的其他離子通道。許多實(shí)驗(yàn)室開展了相關(guān)的研究項(xiàng)目，他們利用沒有這些新基因的基因工程小鼠來研究這些通道在熱感覺中的作用。而正是戴維·朱利葉斯對(duì) TRPV1 的發(fā)現(xiàn)，使我們得以了解不同溫度在神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)電信號(hào)的機(jī)制。 “壓力”研究 當(dāng)人體感知溫度的機(jī)制被不斷揭開時(shí)，科學(xué)界仍不清楚人體將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為觸壓覺的機(jī)制。此前，研究人員曾在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了能感知機(jī)械力的受體，但脊椎動(dòng)物的觸覺機(jī)制仍然未知。在位于美國加利福尼亞州拉霍亞的斯克里普斯研究所，阿爾代姆·帕塔普蒂安希望能鑒定出人體中尚未被發(fā)現(xiàn)的、能被機(jī)械刺激激活的感受器。 帕塔普蒂安與合作者們首先鑒定出了一種細(xì)胞系，當(dāng)用微量移液頭戳中單個(gè)細(xì)胞時(shí)，它們都會(huì)發(fā)出一個(gè)可測量的電信號(hào)。他們首先假設(shè)被機(jī)械力激活的感受器是一種離子通道受體，隨后識(shí)別出編碼該受體的 72 個(gè)候選基因。他們通過將細(xì)胞中這些基因一一沉默，以尋找在這個(gè)細(xì)胞系中負(fù)責(zé)感知機(jī)械力的基因。經(jīng)過一段艱苦的研究過程，帕塔普蒂安和同事們成功地確定了一個(gè)基因，當(dāng)它被沉默之后，細(xì)胞對(duì)微量移液頭的戳刺不再敏感。自此，他們發(fā)現(xiàn)了一種全新的、對(duì)機(jī)械力敏感的離子通道，并以希臘語中表示“壓力”的詞匯，將其命名為 Piezo1。他們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與 Piezo1 相似的基因，并將其命名為 Piezo2，它在感覺神經(jīng)元中處于高表達(dá)水平。通過進(jìn)一步研究，他們證實(shí) Piezo1 和 Piezo2 是離子通道受體，對(duì)細(xì)胞膜施加壓力可直接激活這兩種受體。 圖3：帕塔普蒂安使用體外培養(yǎng)的、對(duì)機(jī)械力敏感的細(xì)胞來識(shí)別能被機(jī)械力激活的離子通道。經(jīng)過艱苦的研究工作，他們確定了第一個(gè)編碼感知機(jī)械力離子通道的基因 Piezo1。基于與 Piezo1 的相似性，他們發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)同類基因 Piezo2。 基于這些突破性研究，帕塔普蒂安團(tuán)隊(duì)以及其他研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一系列論文，證明 Piezo2 離子通道對(duì)觸覺至關(guān)重要。相關(guān)研究還證明，Piezo2 在感知身體位置和運(yùn)動(dòng) （也稱為本體感覺） 中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，機(jī)械力感知蛋白 （離子通道） Piezo1 和  Piezo2 已被證明參與調(diào)控血壓、呼吸和排尿等其他重要的生理過程。 塑造感覺 今年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者關(guān)于 TRPV1、TRPM8 和 Piezo 通道家族的突破性發(fā)現(xiàn)，使我們理解了冷、熱、機(jī)械作用力如何觸發(fā)神經(jīng)沖動(dòng)，以及人類感知并適應(yīng)外界刺激的機(jī)制。TRP 通道家族正是我們溫度感知能力的核心。Piezo2 離子通道則賦予了我們觸覺，以及獲得本體感覺的能力。人體還有大量其他生理功能賴于 TRP 和 Piezo 通道家族，它們均建立在機(jī)體對(duì)溫度和機(jī)械作用力等其他刺激的感受之上。基于今年獲諾貝爾獎(jiǎng)的發(fā)現(xiàn)還有眾多研究正在進(jìn)行之中，研究者正致力于闡明它們在各種生理過程中的功能。這些知識(shí)將大范圍應(yīng)用在開發(fā)眾多疾病療法的過程中。 圖4. 今年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，解釋了熱、冷和觸覺如何在我們的神經(jīng)系統(tǒng)中觸發(fā)信號(hào)。獲獎(jiǎng)?wù)甙l(fā)現(xiàn)的離子通道對(duì)許多生理過程和疾病至關(guān)重要。