2021 年 10 月 4 日北京時(shí)間 17 時(shí) 30 分許，美國(guó)生理學(xué)家戴維·朱利葉斯 （David Julius） 和美國(guó)分子生物學(xué)家阿爾代姆·帕塔普蒂安 （Ardem Patapoutian） 因發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺(jué)感受器獲得 2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 。 2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主：戴維·朱利葉斯（David Julius）和阿爾代姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian） https://juliuslab.ucsf.edu/people/david-julius-phd 戴維·朱利葉斯 （David Julius） ，1955 年出生于美國(guó)紐約。1984 年于美國(guó)加利福尼亞大學(xué)伯克利分校 （University of California, Berkeley） 畢業(yè)并獲得博士學(xué)位，曾于美國(guó)哥倫比亞大學(xué) （Columbia University） 做博士后研究，1989 年入職美國(guó)加利福尼亞大學(xué)舊金山分校 （University of California, San Francisco） ，現(xiàn)為該校教授。朱利葉斯曾獲得 2010 年度邵逸夫獎(jiǎng)，2020 年獲科學(xué)突破獎(jiǎng)。 https://patapoutianlab.org/people 阿爾代姆·帕塔普蒂安 （Ardem Patapoutian） ，1967 年出生于黎巴嫩貝魯特。年輕時(shí)，他從飽受戰(zhàn)爭(zhēng)蹂躪的貝魯特搬到美國(guó)洛杉磯，1996 年于美國(guó)加州理工學(xué)院 （California Institute of Technology） 獲得博士學(xué)位。他曾是加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的博士后研究員 （University of California, San Francisco） 。自 2000 年以來(lái)，他是美國(guó)斯克里普斯研究中心 （Scripps Research） 的一名科學(xué)家，現(xiàn)在他是那里的教授。自 2014 年以來(lái)，他一直是霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究 （Howard Hughes Medical Institute） 所的研究員。 我們感知熱、冷和觸覺(jué)的能力對(duì)于生存至關(guān)重要，這是我們與周?chē)澜缁?dòng)的基礎(chǔ)。在日常生活中，這些感覺(jué)的存在被認(rèn)為是理所當(dāng)然，但感知溫度和壓力的神經(jīng)沖動(dòng)究竟如何產(chǎn)生？今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者解決了這個(gè)問(wèn)題。   戴維·朱利葉斯利用辣椒素 （一種來(lái)自辣椒的刺激性化合物，可引起灼燒感） 來(lái)識(shí)別皮膚神經(jīng)末梢中對(duì)熱有反應(yīng)的感受器。阿爾代姆·帕塔普蒂安利用壓敏細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了一種可對(duì)皮膚和內(nèi)臟中的機(jī)械刺激做出反應(yīng)的新型感受器。這些突破性發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)了一系列密集的研究活動(dòng)，使得我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機(jī)械刺激的理解迅速加快。兩位獲獎(jiǎng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了感官與環(huán)境之間復(fù)雜相互作用中的關(guān)鍵性缺失環(huán)節(jié)。 我們?nèi)绾胃兄澜纾?/strong> 人類面臨的一大謎題，就是我們?nèi)绾胃兄幍沫h(huán)境。幾千年來(lái)，這一機(jī)制激發(fā)著我們的好奇心，例如眼睛如何檢測(cè)光線，聲波如何影響我們的內(nèi)耳，以及不同的化合物如何與我們鼻子和嘴巴中的受體相互作用，產(chǎn)生嗅覺(jué)和味覺(jué)。我們還通過(guò)其他方式來(lái)感知周?chē)氖澜?。想象一下在炎熱的夏天赤腳走過(guò)草坪，你可以感受到太陽(yáng)的熱力、風(fēng)的撫摸以及腳下的每一片草葉。對(duì)溫度、觸覺(jué)和運(yùn)動(dòng)的感知至關(guān)重要，幫助我們適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。 17 世紀(jì)，哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾 （René Descartes） 設(shè)想了將皮膚的不同部分與大腦聯(lián)系起來(lái)的“線”。通過(guò)這種機(jī)制，接觸明火的腳會(huì)向大腦發(fā)送機(jī)械信號(hào)。后來(lái)的發(fā)現(xiàn)表明，人體存在特化的感覺(jué)神經(jīng)元，能記錄我們周?chē)h(huán)境的變化。約瑟夫·厄爾蘭格 （Joseph Erlanger） 和赫伯特·加塞 （Herbert Gasser） 發(fā)現(xiàn)，機(jī)體存在不同類型的感覺(jué)神經(jīng)纖維，能對(duì)不同刺激作出反應(yīng)，例如對(duì)疼痛和非疼痛觸摸的反應(yīng)，二人因此獲得了 1944 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。隨后，科學(xué)家證明神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)高度特化，以檢測(cè)和轉(zhuǎn)導(dǎo)不同類型的刺激，這令我們能夠?qū)χ車(chē)沫h(huán)境進(jìn)行細(xì)微的感知。例如，我們能夠通過(guò)指尖感受表面紋理差異，也能辨別令人愉悅的溫暖和令人痛苦的灼燒。 圖 1：描繪哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾設(shè)想中熱量如何向大腦發(fā)送機(jī)械信號(hào)的插圖 在戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安的發(fā)現(xiàn)之前，我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)如何感知和詮釋環(huán)境信息的理解中包含一個(gè)尚未解決的基本問(wèn)題：溫度和機(jī)械刺激如何在神經(jīng)系統(tǒng)中被轉(zhuǎn)化為電脈沖？ “熱”的科學(xué) 在 20 世紀(jì) 90 年代后期，美國(guó)加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的戴維·朱利葉斯在對(duì)化合物辣椒素 （capsaicin） 如何引發(fā)接觸辣椒時(shí)的灼燒感的分析中，看到了勝利的曙光。彼時(shí)我們已知辣椒素可以激活引起疼痛感受的神經(jīng)細(xì)胞，但這種化學(xué)物質(zhì)具體如何起到這個(gè)作用，仍是未解之謎。朱利葉斯和同事創(chuàng)建了一個(gè)包含數(shù)百萬(wàn)個(gè) DNA 片段的文庫(kù)，這些片段對(duì)應(yīng)感覺(jué)神經(jīng)元表達(dá)的基因，它們可以對(duì)疼痛、熱和觸覺(jué)做出反應(yīng)。  朱利葉斯和同事假定這個(gè) DNA 庫(kù)中包含了編碼與辣椒素反應(yīng)的蛋白質(zhì)的 DNA 片段。他們?cè)谝话悴粚?duì)辣椒素起反應(yīng)的體外培養(yǎng)細(xì)胞中，將上述 DNA 文庫(kù)的基因單獨(dú)表達(dá)了出來(lái)。經(jīng)過(guò)大量的工作和艱苦的搜索，他們確定了一個(gè)能夠使細(xì)胞對(duì)辣椒素敏感的基因——機(jī)體感受辣椒素的基因被發(fā)現(xiàn)了！進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，他們找到的這個(gè)基因編碼了一種新的離子通道蛋白，這一辣椒素受體后來(lái)被命名為 TRPV1。當(dāng)朱利葉斯探索這種蛋白質(zhì)對(duì)熱的反應(yīng)能力時(shí)，他意識(shí)到這是一種熱敏受體，它能在令人感到疼痛的溫度下被激活。 圖 2 戴維·朱利葉斯使用辣椒中的辣椒素鑒定出了 TRPV1，這是一種由傷害性溫度激活的離子通道。科學(xué)家隨后還鑒定出了其他相關(guān)的離子通道，我們現(xiàn)在知道了不同的溫度在神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)電信號(hào)的機(jī)制。 TRPV1 的發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)重大突破，這為揭示其他溫度感受器開(kāi)辟了道路。戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安各自獨(dú)立地使用化合物薄荷醇 （menthol） 鑒定出 TRPM8——一種被證明會(huì)被寒冷激活的受體。隨后，人們發(fā)現(xiàn)了能被一系列不同溫度激活的、與 TRPV1 和 TRPM8 相關(guān)的其他離子通道。許多實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展了相關(guān)的研究項(xiàng)目，他們利用沒(méi)有這些新基因的基因工程小鼠來(lái)研究這些通道在熱感覺(jué)中的作用。而正是戴維·朱利葉斯對(duì) TRPV1 的發(fā)現(xiàn)，使我們得以了解不同溫度在神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)電信號(hào)的機(jī)制。 “壓力”研究 當(dāng)人體感知溫度的機(jī)制被不斷揭開(kāi)時(shí)，科學(xué)界仍不清楚人體將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為觸壓覺(jué)的機(jī)制。此前，研究人員曾在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了能感知機(jī)械力的受體，但脊椎動(dòng)物的觸覺(jué)機(jī)制仍然未知。在位于美國(guó)加利福尼亞州拉霍亞的斯克里普斯研究所，阿爾代姆·帕塔普蒂安希望能鑒定出人體中尚未被發(fā)現(xiàn)的、能被機(jī)械刺激激活的感受器。 帕塔普蒂安與合作者們首先鑒定出了一種細(xì)胞系，當(dāng)用微量移液頭戳中單個(gè)細(xì)胞時(shí)，它們都會(huì)發(fā)出一個(gè)可測(cè)量的電信號(hào)。他們首先假設(shè)被機(jī)械力激活的感受器是一種離子通道受體，隨后識(shí)別出編碼該受體的 72 個(gè)候選基因。他們通過(guò)將細(xì)胞中這些基因一一沉默，以尋找在這個(gè)細(xì)胞系中負(fù)責(zé)感知機(jī)械力的基因。經(jīng)過(guò)一段艱苦的研究過(guò)程，帕塔普蒂安和同事們成功地確定了一個(gè)基因，當(dāng)它被沉默之后，細(xì)胞對(duì)微量移液頭的戳刺不再敏感。自此，他們發(fā)現(xiàn)了一種全新的、對(duì)機(jī)械力敏感的離子通道，并以希臘語(yǔ)中表示“壓力”的詞匯，將其命名為 Piezo1。他們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與 Piezo1 相似的基因，并將其命名為 Piezo2，它在感覺(jué)神經(jīng)元中處于高表達(dá)水平。通過(guò)進(jìn)一步研究，他們證實(shí) Piezo1 和 Piezo2 是離子通道受體，對(duì)細(xì)胞膜施加壓力可直接激活這兩種受體。 圖3：帕塔普蒂安使用體外培養(yǎng)的、對(duì)機(jī)械力敏感的細(xì)胞來(lái)識(shí)別能被機(jī)械力激活的離子通道。經(jīng)過(guò)艱苦的研究工作，他們確定了第一個(gè)編碼感知機(jī)械力離子通道的基因 Piezo1?；谂c Piezo1 的相似性，他們發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)同類基因 Piezo2。 基于這些突破性研究，帕塔普蒂安團(tuán)隊(duì)以及其他研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一系列論文，證明 Piezo2 離子通道對(duì)觸覺(jué)至關(guān)重要。相關(guān)研究還證明，Piezo2 在感知身體位置和運(yùn)動(dòng) （也稱為本體感覺(jué)） 中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，機(jī)械力感知蛋白 （離子通道） Piezo1 和  Piezo2 已被證明參與調(diào)控血壓、呼吸和排尿等其他重要的生理過(guò)程。 塑造感覺(jué) 今年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者關(guān)于 TRPV1、TRPM8 和 Piezo 通道家族的突破性發(fā)現(xiàn)，使我們理解了冷、熱、機(jī)械作用力如何觸發(fā)神經(jīng)沖動(dòng)，以及人類感知并適應(yīng)外界刺激的機(jī)制。TRP 通道家族正是我們溫度感知能力的核心。Piezo2 離子通道則賦予了我們觸覺(jué)，以及獲得本體感覺(jué)的能力。人體還有大量其他生理功能賴于 TRP 和 Piezo 通道家族，它們均建立在機(jī)體對(duì)溫度和機(jī)械作用力等其他刺激的感受之上?；诮衲戢@諾貝爾獎(jiǎng)的發(fā)現(xiàn)還有眾多研究正在進(jìn)行之中，研究者正致力于闡明它們?cè)诟鞣N生理過(guò)程中的功能。這些知識(shí)將大范圍應(yīng)用在開(kāi)發(fā)眾多疾病療法的過(guò)程中。 圖4. 今年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，解釋了熱、冷和觸覺(jué)如何在我們的神經(jīng)系統(tǒng)中觸發(fā)信號(hào)。獲獎(jiǎng)?wù)甙l(fā)現(xiàn)的離子通道對(duì)許多生理過(guò)程和疾病至關(guān)重要。