原文作者：Mariana Lenharo

三名科學(xué)家因?qū)Α懊餍恰睖p肥藥的研發(fā)貢獻(xiàn)而獲獎(jiǎng)。下一個(gè)等待他們的會(huì)是諾獎(jiǎng)嗎？

（從左至右）Joel Habener、Svetlana Mojsov和Lotte Bjerre Knudsen因開(kāi)發(fā)出一類(lèi)能治療肥胖、糖尿病等疾病的藥物共同獲得2024拉斯克獎(jiǎng)。來(lái)源：Joel Habener, Lori Chertoff for The Rockefeller University, Soren Svendsen

三名參與開(kāi)發(fā)“明星”減肥藥的科學(xué)家成為今年拉斯克獎(jiǎng)（Lasker Awards）得主，而這些減肥藥眼下正在改變整個(gè)醫(yī)療領(lǐng)域。拉斯克獎(jiǎng)獎(jiǎng)勵(lì)醫(yī)療研究的重要進(jìn)展，常被視為某個(gè)突破或科學(xué)家是否摘得諾貝爾獎(jiǎng)的風(fēng)向標(biāo)，有些人猜測(cè)這類(lèi)減肥藥或許很快就能獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

Joel Habener、Svetlana Mojsov、Lotte Bjerre Knudsen三人分別對(duì)這些暢銷(xiāo)減肥藥的開(kāi)發(fā)做出了重要貢獻(xiàn)，這類(lèi)藥物模擬名為胰高糖素樣肽-1（GLP-1）的激素，GLP-1參與降低血糖水平和控制食欲。三人被授予拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，將共享25萬(wàn)美元的獎(jiǎng)金。

生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家對(duì)于GLP-1研究受到越來(lái)越多的肯定激動(dòng)不已，這類(lèi)研究最初的目標(biāo)是治療糖尿病?！拔覐氖逻@方面研究已經(jīng)有30年了，有很長(zhǎng)一段時(shí)間這個(gè)領(lǐng)域都無(wú)人問(wèn)津，”密歇根大學(xué)安娜堡分校的肥胖專家Randy Seeley說(shuō)，“過(guò)去幾年里，這種情況大為改善。我們現(xiàn)在已經(jīng)有了能提供實(shí)際幫助的療法?！?/p>

今年拉斯克獎(jiǎng)的其他獲獎(jiǎng)?wù)哌€包括美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的陳志堅(jiān)（Zhijian ‘James’ Chen），他因發(fā)現(xiàn)DNA如何誘導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)而獲得拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。南非艾滋病研究項(xiàng)目中心的Salim Abdool Karim和Quarraisha Abdool Karim因開(kāi)發(fā)了預(yù)防和治療艾滋病毒感染的救命方法獲得拉斯克公共服務(wù)獎(jiǎng)。

走進(jìn)科學(xué)

Habener是美國(guó)麻省總院的內(nèi)分泌學(xué)家，是1980年代發(fā)現(xiàn)GLP-1激素的領(lǐng)軍人物。他的方向是理解該激素在2型糖尿病中的作用，2型糖尿病的特征為較高的血糖水平，身體會(huì)無(wú)法產(chǎn)生足夠的胰島素，或是無(wú)法利用胰島素吸收血液中的糖。

Habener關(guān)注能提高血糖水平的胰高血糖素。在克隆了胰高血糖素的基因后，他發(fā)現(xiàn)這個(gè)基因也編碼了一個(gè)相關(guān)激素——后來(lái)被命名為GLP-1——該激素能刺激胰腺產(chǎn)生胰島素[1]。

Habener說(shuō)：“這很有意思，因?yàn)橄啾冉o糖尿病患者注射胰島素來(lái)控制血糖，給予GLP-1在理論上能使身體自己產(chǎn)生胰島素?！?/strong>

就在當(dāng)時(shí)，在麻省總院領(lǐng)導(dǎo)一支合成蛋白隊(duì)伍的生物化學(xué)家Mojsov鑒定出了組成GLP-1生物活性形式的氨基酸序列。最終，她證明這種活性形式可以刺激大鼠胰腺釋放胰島素[2]——這是邁向人類(lèi)療法必不可少的一步。

如今就職于紐約洛克菲勒大學(xué)的Mojsov去年公開(kāi)表示她在該領(lǐng)域的貢獻(xiàn)被忽視了。自那之后，她獲得了VinFuture獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。她說(shuō)：“我很高興能拿獎(jiǎng)，但更讓我高興的是人們真的去看了我的研究?！?/p>

在發(fā)現(xiàn)GLP-1后，研究人員意識(shí)到將其用于治療還面臨一個(gè)重大阻礙：這個(gè)激素會(huì)快速代謝，只能在血液中停留幾分鐘。哥本哈根制藥公司諾和諾德（Novo Nordisk）的科學(xué)家Knudsen解決了這個(gè)問(wèn)題。她和她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的GLP-1無(wú)法作為藥物發(fā)揮功能，Knudsen說(shuō)。團(tuán)隊(duì)因此發(fā)現(xiàn)在GLP-1上附加一個(gè)脂肪酸對(duì)其進(jìn)行修飾，這種修改能讓該分子在體內(nèi)降解前保持更長(zhǎng)時(shí)間的活性[3]。

這項(xiàng)工作的成果是利拉魯肽（liraglutide） ，首個(gè)長(zhǎng)效GLP-1藥物，2010年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。與此同時(shí)，研究人員已經(jīng)在探索這些藥物在減重方面的潛力，2014年，利拉魯肽成為同類(lèi)別首個(gè)獲批用于治療肥胖的分子。如今，包括司美格魯肽（商品名Wegovy）和替爾泊肽（商品名Zepbound）在內(nèi)的更新版本都是重要的減肥治療藥。

Knudsen說(shuō)：“我希望這能激勵(lì)年輕人，讓他們看到制藥行業(yè)也能做出了不起的科研?！?/strong>

沖擊諾獎(jiǎng)？

GLP-1藥物不僅能治療肥胖和糖尿病。研究顯示，這類(lèi)藥物還能治療心血管疾病、睡眠呼吸暫停和腎病等等。這些療效被認(rèn)為來(lái)自藥物對(duì)大腦的影響以及藥物的抗炎潛力。

由于這些減肥藥給醫(yī)療領(lǐng)域帶來(lái)了革命，有些人認(rèn)為他們或許能獲得科學(xué)界最高榮譽(yù)——諾貝爾獎(jiǎng)。拉斯克獎(jiǎng)通常是諾獎(jiǎng)的前奏：1945年至今，95位拉斯克獎(jiǎng)得主也摘得了諾貝爾獎(jiǎng)。Seeley說(shuō)：“這提高了諾獎(jiǎng)委員會(huì)嚴(yán)肅考慮GLP-1研究成果的可能性。”今年的諾貝爾獎(jiǎng)將于下個(gè)月公布。

由于每個(gè)科學(xué)學(xué)科的獎(jiǎng)項(xiàng)最多只有三位得獎(jiǎng)人，所以挑戰(zhàn)在于如何選出最名副其實(shí)的獲獎(jiǎng)?wù)?/strong>。參與GLP-1藥物研究的其他多位科學(xué)家也得到了其他獎(jiǎng)項(xiàng)的嘉獎(jiǎng)，包括哥本哈根大學(xué)的Jens Juul Holst、加拿大多倫多大學(xué)的Daniel Drucker，以及印第安納大學(xué)的Richard DiMarchi。

“移動(dòng)蟻穴的有1萬(wàn)只螞蟻，而我們要找出三只貢獻(xiàn)最大的螞蟻，”Seeley說(shuō)，“對(duì)這個(gè)領(lǐng)域有突出貢獻(xiàn)的人，你至少可以列出十幾個(gè)人的名字?！?/p>

參考文獻(xiàn)：

1. Kieffer, T. J. & Habener J. F. Endocr. Rev. 20, 876–913 (1999).

3. Knudsen, L. B. & Lau, J. Front. Endocrinol. 10, 155 (2019).

原文以O(shè)besity-drug pioneers win prestigious Lasker Award for medical science標(biāo)題發(fā)表在2024年9月19日《自然》的新聞版塊上

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Doi：10.1038/d41586-024-03078-x

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