胰高血糖素樣肽1受體激動劑可降低體重和血糖，被廣泛用于治療肥胖癥和2型糖尿病。大多數(shù)患者在1-2年內(nèi)會停用這些藥物，因為長期使用會產(chǎn)生不良反應(yīng)，從瘦體重和骨密度下降到缺血視神經(jīng)病變[1,2]。需要針對肥胖和2型糖尿病制定創(chuàng)新的管理方案，以增加長期依從性，同時減少或消除不良反應(yīng)。理想的治療方案應(yīng)在緩解2型糖尿病的同時，改善多系統(tǒng)功能，而不是像目前大多數(shù)藥物那樣簡單地管理疾病。

短時間（12-24小時）間歇性禁食（每天或每周幾天）和更長時間（4-7天）的模擬禁食飲食（fasting-mimicking diets；每月或頻率更低），正在成為有前景、安全有效的飲食干預(yù)措施，以治療和逆轉(zhuǎn)肥胖癥和2型糖尿病，而不引起重大生活方式改變或需嚴(yán)格限制熱量。

來源：醫(yī)咖會

01

限時進(jìn)食

一項研究[3]測試了限時進(jìn)食（TRE）的效果，該研究將108名代謝綜合征且平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為5.87%的成年人進(jìn)行隨機(jī)分配，分別接受標(biāo)準(zhǔn)化營養(yǎng)咨詢或營養(yǎng)咨詢結(jié)合8-10小時限時進(jìn)食，為期3個月。結(jié)果顯示，與單純的營養(yǎng)咨詢相比，結(jié)合TRE可使HbA1c降低0.10%。8-10小時的TRE方案是一種有效實用的生活方式干預(yù)措施，能適度改善血糖，并對心血管代謝產(chǎn)生更廣泛的益處。

之前一項針對2型糖尿病患者的研究基線HbA1c更高，為8.68%，在采取為期12周的10小時TRE方案后，HbA1c下降幅度更大（-1.54%）[4]。本綜述的作者認(rèn)為，TRE可導(dǎo)致每天200-550千卡的熱量赤字，2-12個月可使體重減輕3-5%。TRE可能有助于血糖控制，也可能改善血壓，這些效果似乎依賴于體重減輕[5]。

02

間歇性禁食

在另一項研究[6]中，研究者將405名新診斷為超重或肥胖的2型糖尿病患者（HbA1c 7-9%）隨機(jī)分為三組，分別接受二甲雙胍、恩格列凈或進(jìn)行5:2間歇性禁食。在5:2間歇性禁食組中，每周分為2天非連續(xù)的禁食日，其余5天為習(xí)慣性飲食日。在禁食日，參與者使用低熱量代餐替代3餐，每日熱量攝入限制在500千卡（女性）或600千卡（男性）；在習(xí)慣性飲食日，參與者可自行選擇早餐和午餐，但晚餐會攝入一份低熱量代餐。

經(jīng)16周的治療，5:2間歇性禁食組的HbA1c降幅最大（-1.9%），二甲雙胍組為-1.6%，恩格列凈組為-1.6%；5:2間歇性禁食組的平均體重減輕了9.7 kg，二甲雙胍組為5.5 kg，恩格列凈組為5.8 kg。

03

模擬禁食

一項研究[7]探討了周期性禁食對2型糖尿病患者的影響，要求患者每月進(jìn)行一次為期5天的植物性飲食，每天攝入750-1100千卡。這種飲食方案允許患者在保持靈活飲食計劃的同時，獲得許多禁食的益處（稱為模擬禁食，F(xiàn)MD）。這項隨機(jī)臨床試驗評估了12個月FMD對100名2型糖尿病患者（BMI≥27 kg/m2）代謝控制的影響，這些患者同時使用二甲雙胍治療。結(jié)果顯示，使用FMD的患者中有53%血糖有所改善，而僅使用二甲雙胍的患者中只有8%有所改善。此外，事后分析表明，F(xiàn)MD對血糖控制的效果與體重減輕無關(guān)。

作者得出結(jié)論，將每月一次的FMD納入使用二甲雙胍的2型糖尿病患者的常規(guī)基礎(chǔ)治療中，可以減少對降糖藥的需求，即使在減少藥物使用的情況下也能改善HbA1c，并且這種方法看起來是安全的。在之前的一項研究中，接受多種藥物治療的2型糖尿病患者經(jīng)歷了6個月的FMD。結(jié)果顯示，HbA1c水平平均下降了1.4%，70%的患者降低了藥物使用或劑量，也有一部分患者停止使用降壓藥 [8]。

表. 限時進(jìn)食、間歇性禁食和模擬禁食的研究總結(jié)

禁食方法

頻率

對HbA1c或藥物使用的影響

對體重的影響

估計每月熱量攝入減少

TRE

（3-12個月）

每日

+（基線HbA1c=5.7）或+++（基線HbA1c=8.9）；3-4個月后

~7,500–16,500千卡

改良后5:2間歇性禁食（4個月）

每周2天加上每周5晚

+++（基線HbA1c=7–9%）；4個月后

36,144千卡

FMD

（6-12個月）

每月5天

+++（基線HbA1c=6.9–8.1%）；6-12個月后

~13,700千卡

注：+，輕微降低；++，中等降低；+++，顯著降低

TRE，限時進(jìn)食；FMD，模擬禁食

理想的療法不僅針對代謝紊亂，還應(yīng)關(guān)注衰老和其他疾病。限時進(jìn)食、5:2間歇性禁食和模擬禁食已被證明可降低多種疾病風(fēng)險因素，包括高血壓、膽固醇和炎癥標(biāo)志物，這表明這些方法影響多系統(tǒng)功能，不僅僅針對減重和胰島素抵抗。一項研究稱多胺類物質(zhì)亞精胺能激活自噬，而抑制多胺信號能逆轉(zhuǎn)禁食對延長壽命和健康壽命的影響[9]。值得注意的是，在人體中，自噬激活至少需要禁食4-5天。

因此，限時進(jìn)食、5:2間歇性禁食和模擬禁食都是預(yù)防和治療肥胖和2型糖尿病有前景的方法，部分原因是它們定義明確，可以在臨床試驗中持續(xù)進(jìn)行測試。TRE是最容易采用的禁食方法，因為無需購買產(chǎn)品，且簡單易行。然而，TRE必須每天進(jìn)行，這對于相當(dāng)一部分2型糖尿病和肥胖患者來說可能很困難。

改良版5:2間歇性禁食對體重和HbA1c有很大影響，但每周禁食2天加上日常限制和餐食替代的方案，預(yù)計每月會導(dǎo)致超30,000千卡的熱量限制，這對于大多數(shù)肥胖和/或2型糖尿病患者來說，不太可能長期堅持。如在2型糖尿病治療的初期應(yīng)用，這種干預(yù)措施將有相當(dāng)大的潛力，然后可以進(jìn)行限制更少的長期飲食干預(yù)。

模擬禁食最接近藥物治療，它提供了5天內(nèi)需要攝入的全部食物。模擬禁食的優(yōu)勢在于能在幾乎無副作用的情況下改善肥胖和2型糖尿病，同時降低生物學(xué)年齡，而無需改變生活方式。此外，在最初的6-12個月后，每兩個月（即每年六次）或更低頻率進(jìn)行一次模擬禁食，益處有望得到維持，但還需要開展研究驗證。局限性在于，模擬禁食要求每月完成5天的特定熱量限制飲食配方，這對于一部分人來說可能很難實現(xiàn)。

本文整理自：Nat Rev Endocrinol. 2024. doi: 10.1038/s41574-024-01078-5.

參考文獻(xiàn)：

1.JAMA Netw Open. 2024;7(6):e2416775.

2.JAMA Ophthalmol. 2024;142(8):740-741.

3.Ann Intern Med. 2024;177(11):1462-1470.

4.Nutr Metab (Lond). 2021;18(1):88.

5.Cell Metab. 2024;36(2):301-314.

6.JAMA Netw Open. 2024;7(6):e2416786.

7.Diabetologia. 2024;67(7):1245-1259.

8.J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(8):2167-2181.

9.Nat Cell Biol. 2024;26(9):1571-1584.

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