引起呼吸道感染的病毒是導致全世界高發(fā)病率和死亡率的原因，數(shù)十年來通常發(fā)生在冬季。在冬天，空氣干燥，那些可能含有病毒的飛沫可以在空氣中停留更長時間，并可以進一步傳播。此外人的免疫力在冬季的表現(xiàn)也會不佳。因為纖毛是上呼吸道中微小的毛發(fā)狀突起，通常將異物從鼻子中移出，但在較低的溫度和較低的濕度下，纖毛的功能無法有效發(fā)揮作用。

在過去 20 年中，世界經(jīng)歷了六次重大傳染病爆發(fā)（SARS-CoV：2002-2004 年；H1N1 流感：2009-2010 年；中東呼吸綜合征冠狀病毒：2012-2020 年；埃博拉病毒：2013-2016 年；寨卡病毒： 2015-2016 年；SARS-CoV-2：2019 年至今），其中四種病毒（SARS-CoV、H1N1 流感、MERS-CoV、SARS-CoV-2）感染會導致呼吸道感染。

病毒感染（尤其是肺部病毒）的一項主要并發(fā)癥是細菌在病毒感染的器官中定植，這與高發(fā)病率和死亡率有關。雖然繼發(fā)細菌感染或重復感染很大程度上是原發(fā)病毒感染引起的免疫易感性的結果，但合并感染是同時發(fā)生的多種感染（病毒/細菌/酵母）。病毒大流行期間，合并感染、繼發(fā)感染或“重復感染”很常見。1918 年西班牙流感大流行導致約 5000 萬人死于細菌合并感染，其中許多人是由于細菌重復感染導致繼發(fā)性肺炎。即使在抗生素時代，在 1957 年 H2N2 和 1968 年 H3N2 大流行中，超過一半的嚴重感染患者出現(xiàn)細菌并發(fā)癥。而在 2009 年 H1N1 流感大流行期間，高達 34% 的死亡是細菌合并感染造成的。這些并發(fā)癥在臨床記錄中常常被忽視。

因此，我們需要更好地了解病毒感染后繼發(fā)細菌性肺炎的發(fā)病機制，以便在治療這種破壞性并發(fā)癥方面取得進展。

病毒后細菌感染的潛在機制很復雜，包括由病毒、細菌和宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用介導的多因素過程。過去十幾年的研究表明，呼吸道病毒常常通過補充機會性細菌病原體的生長而促進繼發(fā)性細菌感染。病毒感染從組織學和功能上損害呼吸道。

細胞損失、杯狀細胞增生、粘液分泌改變、纖毛跳動頻率降低、粘液纖毛清除功能不協(xié)調以及氧交換減少是病毒感染的特征。這些影響與不同的分子機制有關，通過這些機制，病毒在呼吸道中發(fā)生易感性，從而促進細菌感染。

同時病毒感染可能用來驅動急性加重的另一種機制是誘導血管舒張或緊密連接開放因子，這可能會增加浸潤率。這也增加了過敏原與氣道免疫細胞接觸的機會。

呼吸道是一個復雜的器官系統(tǒng)，分為不同的區(qū)域；上呼吸道包括鼻腔、咽和喉，而下呼吸道則由傳導氣道（氣管和支氣管）、小氣道（細支氣管）和呼吸區(qū)（肺泡）組成?？偟膩碚f，這個巨大的表面積蘊藏著一系列不同的微生物群落，其中細菌負荷最高的位于上呼吸道。

呼吸道微生物組的發(fā)現(xiàn)始于 2008 年的人類微生物組計劃，這要歸功于使用 16S rRNA 基因的高通量測序的發(fā)展。從那時起，各種研究證明了上呼吸道（URT）和下呼吸道（LRT）中微生物組的存在及其對肺穩(wěn)態(tài)的重要性。自過去十年以來，進行了大量研究來了解病毒感染對微生物組的影響。

各種 NGS 研究表明，呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）和流感病毒通過直接或間接過程改變呼吸道微生物組，導致生態(tài)失調。對呼吸道病毒感染的人類樣本進行的研究表明，從擬桿菌門到變形菌門的轉變，包括許多革蘭氏陰性致病菌。

迄今為止，URT的細菌定植被認為是原發(fā)性病毒感染后細菌侵入肺部的第一階段。流感病毒誘導的信號，例如 ATP 的釋放，導致生物膜中分散的細菌增加，與致病表型相關。

上呼吸道病毒感染后可出現(xiàn)細菌性肺炎，并使下呼吸道病毒感染復雜化。繼發(fā)性細菌性肺炎是流感相關死亡的主要原因。

我們評估了以下假設：

i）呼吸道病毒通過改變上呼吸道（URT）的細菌群落結構來影響肺炎的病因；

ii）呼吸道病毒促進或抑制下呼吸道（LRT）的定植）由 URT 中的某些細菌種類引起。

通過對文獻的系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)病毒既改變了URT中的細菌群落，又促進了LRT中的細菌定植。

流感和細菌性肺炎是全世界傳染病發(fā)病和死亡的主要原因。多種病毒、細菌和真菌病原體吸入肺部后可引起肺炎。幾乎所有這些嚴重肺炎病例都用抗生素治療，因為繼發(fā)細菌感染會使下呼吸道病毒感染復雜化。因此，即使在確定僅由病毒病因引起的肺炎的病例中，病毒和細菌的細菌相互作用也可能發(fā)揮一定作用。

確定肺炎病因的挑戰(zhàn)

即使在美國等定期進行肺炎監(jiān)測的國家，大約 65-85% 的住院肺炎病例也沒有記錄微生物病原學信息。重癥患者通常不被納入監(jiān)測范圍，在患者臨床出現(xiàn)時或檢測之前，由于懷疑肺炎時需要快速使用抗生素治療，致病途徑上的微生物可能已被清除，并且很少對老年人進行尸檢。為了最佳地確定病因，需要通過支氣管肺泡灌洗直接取樣，但由于易于收集、道德問題和成本，通常對血液、痰液和尿液進行致病因子檢測。成人肺炎病例中僅 7%–13% 觀察到菌血癥，兒童肺炎病例中觀察到菌血癥為 1–5%，痰液可能被 URT 中的細菌污染，且很難從兒童身上獲取，血液和尿液抗原檢測需要進一步檢測驗證或僅限于成人，并且僅針對少數(shù)病原體（例如肺炎鏈球菌和軍團菌）。盡管現(xiàn)代分子生物學技術使得對所有存在的細菌、病毒和真菌物種進行非針對性篩查成為可能，但仍然很難區(qū)分感染、定植或污染。需要繼續(xù)努力開發(fā)更準確的方法來確定肺炎的病因，從而最大限度地發(fā)揮治療和預防作用。

本文主要探討了常見的病毒性呼吸道感染以及其可能引起的繼發(fā)性細菌感染。比較了上呼吸道和下呼吸道微生物組的組成差異，并分析了病毒感染后細菌性肺炎發(fā)生的潛在機制。接下來著重討論了腸道微生物組與呼吸道感染之間的相互作用，以及這種相互作用如何影響宿主的健康和疾病進程。通過這些分析，本文旨在為預防和干預病毒感染后的繼發(fā)細菌感染提供重要的見解和警示。

01呼吸道感染常見病毒及其繼發(fā)或混合細菌感染

病毒感染是一個常見的問題，尤其是在年輕人和老年人中。呼吸道是微生物暴露的主要門戶，病毒感染可導致無癥狀、輕度和自限性或嚴重且有時致命的感染。盡管已經(jīng)確定病毒特異性特性（例如壽命和復制動力學）會影響臨床表現(xiàn)，但人們不太清楚為什么在感染同一病毒株的人群中可能會出現(xiàn)不同的感染結果。新出現(xiàn)的證據(jù)表明肺部和胃腸道微生物組的組成存在人際差異，特別是乳酸菌的成員屬，作為定義呼吸道病毒感染結果的關鍵組成部分。

 甲型流感病毒 (IAV) 

甲流病毒變異與疫苗挑戰(zhàn)

甲型流感病毒 (IAV) 是一種由負義片段化 RNA 病毒引起的人類和動物高度傳染性上呼吸道 (URT) 疾病。它被認為是一個主要的公共衛(wèi)生問題，每年都會造成嚴重的疾病和經(jīng)濟負擔。

注：負義片段化RNA病毒是指RNA病毒的基因組由負義片段組成。在這種病毒中，基因組的信息被存儲在負義鏈上，而不是通常的正義鏈。負義鏈的信息需要通過反向轉錄過程轉化為正義鏈，以便進行蛋白質合成。

頻繁的核苷酸替換會導致甲流病毒顆粒表面的血凝素和神經(jīng)氨酸酶糖蛋白發(fā)生變化（也稱為抗原漂移），從而需要持續(xù)更新疫苗。在疫苗設計和病毒突變之間的這種進化“軍備競賽”下，平均每年導致 3-500 萬例重癥病例和高達 291,000 ~ 646,000 人死亡。

甲型H1N1流感病毒的傳播

分段甲流病毒基因組的模塊化結構允許與其他不同的甲流病毒進行遺傳重配（抗原轉移），從而導致能夠引起大規(guī)模流行病或大流行的新型病毒的零星出現(xiàn)。過去，新的甲流病毒在未接觸過的人群中傳播曾引起過大流行，導致嚴重的發(fā)病率和死亡率，其中最引人注目的是 1918 年和 1919 年，當時的西班牙流感導致全球約 20 至 5000 萬人死亡。

上呼吸道合并感染

對 1918 年大流行病尸檢標本的回顧性分析揭示了由上呼吸道細菌引起的繼發(fā)性重復感染的流行。然而，細菌合并感染在疾病預后中的作用不僅限于流行病；季節(jié)性流感流行期間細菌和病毒的雙重感染通常會導致住院人數(shù)、重癥和死亡人數(shù)增加。

微生物組與甲流病毒感染

盡管非患病個體的微生物組相對穩(wěn)定，但甲流病毒感染已被證明會增加上呼吸道中存在的細菌類群的多樣性。具體而言，甲流病毒可導致葡萄球菌屬和擬桿菌屬以及嗜血桿菌屬、梭桿菌屬和其他類群的相對豐度發(fā)生變化。

在急性或慢性疾病期間，由于局部上皮細胞的變化而導致微生物群的暫時紊亂也是感染的誘發(fā)因素。上呼吸道微生物群也可能在調節(jié)甲流病毒感染期間誘導的炎癥反應中發(fā)揮有益作用。

此外，腸道微生物組組成在甲流病毒感染后可正向調節(jié) Toll 樣受體 7 信號通路。不過，甲流病毒復制和誘導先天免疫反應對人類或動物上呼吸道微生物組組成的影響，仍有待在社區(qū)范圍內進行深入闡明和分析。

人類 URT 病毒感染期間假單胞菌大量繁殖

對感染者和健康患者菌群分析結果發(fā)現(xiàn)，在感染者隊列中最常見的類群是γ變形菌，而在健康患者隊列中最常見的類群是放線菌。除此之外，所有其他的分類單元都被歸類到一個名為“其他”的附加分類單元中。在流感感染個體的所有樣本中，假單胞菌是最豐富的分類群。系統(tǒng)發(fā)育推斷將該分類單元可靠地定位為假單胞菌屬，但無法進一步確定到物種水平。

其他數(shù)量較少的門包括擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門和變形菌門的一些其他科，如紅桿菌科和巴斯德氏菌科（Gammaproteobacteria）和根瘤菌目的布魯氏菌科（Alphaproteobacteria）。在對個體進行時間動態(tài)分析時，假單胞菌也被確認為主要的分類群。對于未感染的受試者，放線菌是最主要的分類群，而假單胞菌則是存在數(shù)量最少的分類群。這些結果在個體受試者的分析中也得到了驗證。其他較少豐富的門包括疣微菌門和變形菌門、α變形菌門和ε變形菌門。

未感染 IAV（左）和感染 IAV（右）的人類受試者的綜合分類分類

每列都是一個特定樣本。該圖總結了 >5% 的樣本中存在的分類群在類水平上的相對分類豐度（參見下面的圖例），按每個隊列中最豐富的分類群按降序排序。γ 變形菌（假單胞菌，橙色）在感染患者中普遍存在（右），而放線菌在健康患者中最為豐富。

b在感染患者中觀察到的 γ 變形菌目（左）和科（右）水平細分。

流感后細菌性肺炎的嚴重程度

流感后細菌性肺炎在季節(jié)性和大流行性流感病毒疾病相關的發(fā)病率和死亡率中發(fā)揮著重要作用。大流行預防和管理的一個重要部分是了解流感感染與繼發(fā)細菌感染之間的關系。

在美國 2003-2004 年流感季節(jié)的一項全國調查中，傳染病專家觀察到成人和兒童患者細菌并發(fā)癥的發(fā)生率分別為 1.6% 和 2%，我國的這個調查數(shù)據(jù)沒有查到，應該也差不多。

——死亡人數(shù)

1918-1919 年流感大流行中的大多數(shù)死亡可能直接由常見上呼吸道細菌引起的繼發(fā)性肺炎造成。肺組織樣本表明，估計的 20-6000 萬人死亡中，大部分是由于細菌重復感染，而不是病毒的直接影響。

——住院情況

在季節(jié)性流行期間，流感細菌合并感染與住院人數(shù)增加有關。入住 ICU 的四分之一的嚴重甲型流感感染患者出現(xiàn)細菌或病毒合并感染。系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，細菌合并感染的頻率變化很大，范圍從 2% 到 65%。

最常見的共感染細菌是：肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌

這兩種細菌分別占 35%（95% CI，14-56%）和 28%（95% CI，16-40％）。其他多種病原體，例如肺炎嗜血桿菌或肺炎克雷伯菌，引起了其余的感染。

有個研究在2010年至2018年的八個流感季節(jié)進行了一項回顧性、觀察性研究。在209名流感相關肺炎入院患者中，41名（19.6%）被確定為社區(qū)獲得性細菌合并感染，主要是沙門氏菌感染和金黃色葡萄球菌。這種現(xiàn)象在流感相關肺炎中經(jīng)常觀察到，但迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)危險因素。

細菌合并感染可能預測嚴重程度，并且是院內死亡的獨立危險因素。此外，金黃色葡萄球菌和流感的混合感染經(jīng)常導致致命的協(xié)同作用。

呼吸道合胞病毒（RSV）

呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）是 1 歲以下兒童細支氣管炎的最常見原因。RSV 還導致老年人和免疫功能低下的成年人發(fā)生急性下呼吸道感染。該疾病通常與同時或繼發(fā)的細菌感染有關。

RSV 和細菌的共同感染

對醫(yī)院內 RSV 感染患者進行的多項研究顯示，RSV 感染患者與下呼吸道細菌合并感染有關，17.5% 至 44% 的患者 RSV 和細菌合并感染均呈陽性。

最常見的分離細菌是肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌。然而，最近的研究表明 RSV 和金黃色葡萄球菌之間存在最普遍的關聯(lián)，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA) 。與單純 RSV 感染相比，細菌合并感染與 RSV 感染通常與易感人群中更嚴重的疾病相關。

 SARS-CoV-2 

SARS-CoV-2是一種單股正鏈RNA病毒，屬于β冠狀病毒屬。它通過飛沫傳播和接觸傳播，感染人類的呼吸道，引起了全球范圍內的疫情。

截至 發(fā)現(xiàn)3年內，SARS-CoV-2 已迅速成為全球主要病原體，COVID-19 大流行影響了全球超過 2 億人，并導致超過 超過400萬人死亡。

因新冠入院的患者細菌合并感染的頻率較低

最近一項大型多中心前瞻性隊列研究表明，在英國第一波大流行期間，經(jīng)微生物學證實的細菌感染（主要是繼發(fā)性感染）在因 COVID-19 入院的患者中很少見（低于 2.3%）。這一結果與之前的幾項觀察性研究和薈萃分析一致，這些研究和薈萃分析報告了因 COVID-19 入院的患者細菌合并感染的頻率較低。

細菌合并感染在重癥患者中更為常見

最近，對 3338 名 COVID-19 患者進行了薈萃分析，以評估細菌合并感染。3.5%的患者出現(xiàn)這種現(xiàn)象（95% CI 0.4-6.7%），但14.3%的患者也觀察到繼發(fā)細菌感染（95% CI 9.6-18.9%）。

一般來說，出現(xiàn)細菌感染的 COVID-19 患者比例為 6.9%（95% CI 4.3-9.5%）。然而，細菌合并感染在重癥患者中更為常見（8.1%，95% CI 2.3-13.8%）。

在一般住院患者中觀察到細菌合并感染的頻率較低，可能不需要抗菌治療。其他薈萃分析研究中也觀察到類似的結果。

與單純感染患者相比，社區(qū)獲得性混合感染和醫(yī)院獲得性重復感染的 COVID-19 患者的預后最差。

常見的共感染細菌

主要檢出肺炎鏈球菌、肺炎支原體、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、流感嗜血桿菌，尤其是危重患者。

相比之下，其他研究聲稱重癥 COVID-19 患者中存在細菌（和真菌）混合感染，包括鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌。

所有臨床數(shù)據(jù)都表明，SARS-CoV-2感染者的細菌或真菌合并感染率低于流感病毒感染者。當然這也可能是由于漏報問題、抗生素的廣泛使用或限制幾種呼吸道病原體傳播的控制措施的實施造成的。迄今為止，對 COVID-19 患者合并感染的重要性及其對發(fā)病機制的影響仍知之甚少。

繼發(fā)性細菌感染及其在病毒感染期間的免疫反應列表

Manna S et al., J Infect Public Health. 2020,1397-1404.

02

呼吸道微生物組

吸道微生物組的多樣性與健康關聯(lián)

人類呼吸道的微生物群是多樣且異質的，與多種疾病和表型相關。

上呼吸道棲息著豐富而復雜的微生物組，以健康個體的口腔共生類群為主。

相比之下，健康個體的下呼吸道微生物組（聲帶下方）的生物量通常相當?shù)?/strong>，其定義是通過上呼吸道微抽吸輸入的競爭動態(tài)，以及通過粘液纖毛活動和先天免疫功能清除的競爭動態(tài)，可能存在一些有限的局部微生物復制。

因此，上呼吸道微生物組的變化不僅會影響局部微生物組與宿主的相互作用，還會影響下呼吸道的微生物組與宿主的相互作用。

微生物組變化與疾病狀態(tài)的聯(lián)系

在各種疾病狀態(tài)下，通過增加進入下呼吸道、清除缺陷或下呼吸道微生物生長增加，維持低微生物量肺微生物組的平衡可能被破壞。

上呼吸道微生物群在晚期肺病、HIV 感染、血管炎和流感等情況下以及吸煙等暴露條件下會發(fā)生改變。

下呼吸道（肺）微生物組不僅在化膿性肺部疾病（如囊性纖維化和肺炎）中發(fā)生改變，而且在通常不被認為是微生物引起的肺部疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺纖維化，以及機械暴露等肺部疾病中也發(fā)生改變。

微生物組與病毒感染的關系

上呼吸道微生物組的變化與病毒感染的易感性有關，特別是在流感暴露個體中，并且與 RSV 感染的疾病嚴重程度有關。例如，一項家庭傳播研究發(fā)現(xiàn)鏈球菌屬的豐度增加。病毒感染也可以改變細菌微生物組，從而導致潛在的雙向相互作用。因此，人們對氣道微生物組在 COVID-19 中的潛在作用的研究產(chǎn)生了濃厚的興趣。

呼吸道微生物組對免疫系統(tǒng)的影響

呼吸道微生物群影響宿主健康的方式之一是通過局部和全身免疫系統(tǒng)的調節(jié)。如在 COVID-19 中的免疫反應與疾病進展和結果密切相關。

在健康方面，肺部免疫張力受到通過上呼吸道微抽吸獲得的生理微生物群的調節(jié)，氣道生態(tài)失調與炎癥增加有關，例如哮喘或接觸香煙煙霧。

重要的是，過去五年的研究表明，呼吸道微生物組在調節(jié)急性肺損傷患者或有急性肺損傷風險的患者的嚴重程度方面發(fā)揮著作用。肺微生物組負荷和組成與急性肺損傷患者的局部和全身炎癥相關，并預測患有急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的機械通氣危重患者的臨床結果。

創(chuàng)傷后，肺微生物組的組成與 ARDS 的發(fā)生有關，并且被認為可以介導吸煙對 ARDS 發(fā)生風險的影響 。因此，呼吸道微生物組與多種可導致嚴重肺損傷的情況下的局部和全身機制相關，并可能通過局部和全身機制影響結果。

成人上呼吸道的主要細菌屬和微生物組種類

doi:  10.3390/biology9100318

在 COVID-19 中，已觀察到免疫抑制和失控的炎癥，并可能導致更嚴重的疾病，而保護性免疫涉及誘導體液和細胞介導的反應。感染可誘導多種促炎細胞因子，如 IL-1B、IL-6、TNF、IL1RA、CXCL10/IP10、MIP-1α 和 CCL2。幾種 SARS CoV-2 蛋白能夠通過延遲 I 型干擾素反應來抑制抗病毒免疫。

上呼吸道微生物組

上面講過上呼吸道和下呼吸道具有相似的微生物群落組成，盡管前者在健康宿主中的微生物密度要高得多。已知有幾個因素會影響氣道微生物組的組成，包括感染史、年齡、遺傳和結構性肺疾病。

上呼吸道是一個相互連接的系統(tǒng)，由前鼻孔、鼻腔、鼻咽、鼻竇、咽鼓管、中耳腔、口腔、口咽和喉組成，每個系統(tǒng)都作為獨特的生態(tài)位，擁有自己的微生物群落。

在健康成年人中，鼻腔中存在的細菌通常是與皮膚相關的細菌，主要是放線菌門（例如棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬），其次是厚壁菌門（例如葡萄球菌屬）和變形菌門。

口咽部含有厚壁菌門、變形菌門和擬桿菌門的成員，包括鏈球菌、奈瑟菌、嗜血桿菌和毛螺旋菌屬。皮膚和口腔譜系以鼻咽為代表，例如鏈球菌、葡萄球菌、棒狀桿菌和普雷沃菌。

包括肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌和流感嗜血桿菌在內的有限數(shù)量的病原體是 URT 的共生細菌。

下呼吸道微生物組

呼吸道微生物組的分布與動態(tài)

在健康個體中，LRT 中的微生物群落豐富度（即細菌類群總數(shù)）低于 URT 中的微生物群落豐富度（即細菌類群總數(shù)）。

與正常健康的肺部是無菌環(huán)境相反，可以使用測序技術來識別獨特且有些動態(tài)的肺部微生物組，微抽吸是微生物從 URT 遷移到 LRT 的主要途徑。

健康/慢性氣道疾病中肺部微生物組的特征

健康肺部的主要門是擬桿菌門和厚壁菌門，其中主要包括普雷沃氏菌、韋榮球菌和鏈球菌?；加新詺獾兰膊。ɡ缒倚岳w維化、慢性阻塞性肺?。┑膫€體肺部細菌數(shù)量增加，并且某些物種的相對豐度存在差異。

微生物群落與呼吸道感染

由于內在或外在因素導致的氣道清除受損導致可以利用這種生長機會的細菌種類的增殖。URT 的細菌定植通常被認為是侵襲性細菌感染發(fā)展的第一步，包括呼吸道病毒感染后的繼發(fā)性細菌感染。下面將更詳細地討論細菌豐度、物種多樣性以及影響后續(xù)感染免疫反應的因素。

03

 共同感染/重復感染的機制

呼吸道合并感染和重復感染涉及多種機制。長期以來，病毒感染對上皮屏障的影響被認為是細菌二重感染的主要原因。最近，多項研究表明，抗病毒免疫反應也在混合感染中發(fā)揮作用。

病毒對繼發(fā)細菌感染的易感性機制

doi:  10.1016/j.jiph.2020.07.003

盡管在下文單獨整理講述，但是生理學和免疫學機制是同時存在且密切相關的。

上皮損傷

病毒感染可破壞上皮完整性，導致緊密連接和細胞骨架功能障礙

上皮細胞在防止吸入病原體和顆粒物的入侵方面具有至關重要的作用。上皮細胞通過緊密連接組裝成假復層結構，為病原體創(chuàng)造了不可滲透的屏障。SARS-CoV-2感染后，在氣液界面培養(yǎng)的人原代上皮細胞（HAE）中觀察到跨上皮阻力急劇下降和細胞形態(tài)改變，表明上皮完整性被破壞。

使用類似的體外模型對流感和 RSV 進行了類似的觀察。在動物模型中還發(fā)現(xiàn)病毒感染后觀察到的脫屑、纖毛缺失、免疫細胞浸潤和壞死之間存在相關性。

單次病毒感染后經(jīng)常觀察到緊密連接和細胞骨架功能障礙。RSV 和流感病毒可以通過直接或間接靶向相關蛋白質（例如claudin、occludin 或ZO-1）來減少緊密連接，并誘導F-肌動蛋白細胞骨架重排，從而導致細胞形態(tài)改變。

呼吸道病毒引起的上皮損傷是導致繼發(fā)感染的原因之一

原發(fā)性流感或RSV感染會引起上皮損傷，導致動物模型對金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌的易感性更高。

病毒誘導的細胞凋亡也可能通過多種機制（例如 FasL/TRAIL 途徑）導致上皮屏障的喪失。盡管沒有經(jīng)過專門研究，但一些研究表明病毒誘導的細胞凋亡/壞死與對細菌重復感染的較高易感性之間存在相關性，細胞碎片可改善細菌粘附和侵襲。

氣道功能的改變

病毒感染→粘液分泌增加和纖毛損傷→破壞粘液纖毛清除機制

病毒引起的氣道功能改變也是呼吸道合并感染的原因。上皮可以通過粘液纖毛清除來阻止感染，粘液纖毛清除重新組合了兩種基本機制：

i）產(chǎn)生粘液，一種多成分分泌物，捕獲吸入的病原體

ii）恢復氣道的活動纖毛的存在連續(xù)敲打

粘液纖毛清除機制受損→氣道阻塞→為繼發(fā)性感染創(chuàng)造條件

眾所周知，上皮細胞在感染后會產(chǎn)生粘液，以減少流感、RSV 或 SARS-CoV-2 的感染。然而，這會導致氣道阻塞，反映出在患者中觀察到的肺活量下降。RSV 和流感病毒在感染后也會增加粘液相關蛋白，例如粘蛋白。

呼吸道病毒主要針對纖毛上皮細胞，誘導細胞死亡，從而導致纖毛損失。到目前為止，還沒有研究明確關注合并感染期間粘液纖毛清除的分子機制。

病毒感染后細菌粘附增強

RSV 和流感病毒增強病原體粘附

原發(fā)性病毒感染也會增加呼吸道中的細菌粘附。RSV 感染通過 G 糖蛋白與細菌成分的直接結合，增加肺炎鏈球菌對上皮細胞的粘附和毒力。

G 糖蛋白在感染后錨定在細胞膜上并充當細菌受體。轉錄組學研究表明，RSV 增加了 RSV 感染細胞表面的粘附分子，例如 CD47，導致肺炎鏈球菌粘附增加。

病毒蛋白質作為細菌受體

流感病毒還通過增加受感染細胞膜上的纖維蛋白原、糖蛋白修飾和唾液酸，來增強各種模型中金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌的粘附。血小板激活因子受體 (PAF-R)也與細菌相互作用，促進重復感染。流感糖蛋白血凝素和神經(jīng)氨酸酶也促進細菌粘附，充當或暴露細菌受體。

冠狀病毒與特定細菌的重復感染

另一種人類冠狀病毒 (HCoV-NL63) 增強了LLC-MK2 和 HAE 細胞中肺炎鏈球菌的重復感染，但對金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌或銅綠假單胞菌等其他細菌沒有增強作用。

病毒感染后修復延遲

重復感染加劇病理嚴重程度

流感和肺炎鏈球菌或金黃色葡萄球菌重復感染的各種小鼠模型在流感感染后 7 天接種細菌時表現(xiàn)出致命的協(xié)同作用，這表明重復感染在病毒感染后期的修復過程中增強了病理嚴重程度。

病毒感染干擾細胞修復機制

觀察到修復細胞反應受損，尤其是巨噬細胞和上皮細胞的修復細胞反應受損，細胞再生減少和穩(wěn)態(tài)信號通路改變。RSV 可以通過增加 MMP 或生長因子的產(chǎn)生來干擾修復機制，從而導致纖維化加劇。

細胞修復延遲與重復感染相關

流感病毒和肺炎鏈球菌重復感染小鼠模型的轉錄譜顯示，48hpi 上皮細胞增殖和上皮修復增加。此外，觀察到基因上調與疾病嚴重程度之間存在相關性，表明修復機制的改變與重復感染有關。最近證明，流感病毒誘導的 I 型和 III 型干擾素可延遲修復階段的上皮細胞增殖。注意到 p53 激活和細胞周期改變導致細胞凋亡增加，導致細胞分化和生長抑制以及上皮修復延遲。

感染流感的Ifnlr1?/?小鼠在重復感染肺炎鏈球菌后具有更好的存活率，這表明病毒感染后誘導的IFN-λ延遲了上皮修復并導致繼發(fā)性細菌感染。

共同感染的生理機制總結如下：

與細菌重復感染相關的生理機制的示意圖

原發(fā)性病毒感染對上皮完整性和功能的影響（上皮損傷、修復延遲）有助于為繼發(fā)性細菌感染的建立創(chuàng)造有利的環(huán)境。

04

呼吸道病毒感染期間微生物群

上呼吸道

呼吸道病毒通過URT進入人體，其一種可能的機制是改變上呼吸道的微生物組成，促進病原體的生長，并促進大量細菌隨后進入。

橫斷面研究

病毒感染與細菌定植的互作

考慮到病毒對增強細菌對上皮細胞粘附的影響，對人類受試者以及動物模型的多項研究表明，病毒感染與潛在致病菌的定植增加有關，這也許并不奇怪。

使用 qPCR 檢測感染或未感染甲型流感的成年患者中的特定細菌進行的比較分析顯示，感染患者中分別有 12%、24% 和 32% 存在金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌，而 5% 的感染患者中共同存在金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌。在體外實驗模型中，病毒感染會增加 URT 中各種細菌的定植率 ，包括肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌。

較高的致病菌負荷與呼吸道病毒合并感染，和繼發(fā)性細菌感染風險增加相關

在兒童中，流感與鼻咽部肺炎鏈球菌滴度增加 15 倍相關。動物模型也同樣證實，病毒感染，尤其是流感，會增加 URT 中的細菌定植率，從而增加繼發(fā)細菌感染的風險。

在調整年齡和性別后，較高的肺炎球菌定植密度與呼吸道病毒合并感染和侵襲性肺炎球菌肺炎有關。

另一項比較患有和不患有肺炎的鼻咽細菌的病例對照研究也發(fā)現(xiàn)，鼻咽部肺炎鏈球菌（而非流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌）的負荷與病毒合并感染和肺炎之間存在關聯(lián)。

病毒感染可能會增強細菌的傳播

在一項對小鼠定植肺炎鏈球菌并在 3 天后感染甲型流感病毒的研究中，只有當所有小鼠都感染流感并被流感中和抗體阻斷時，才會發(fā)生肺炎鏈球菌傳播。然而，雖然特定細菌可能在病毒感染期間獲得競爭優(yōu)勢，但這并不普遍適用于所有細菌類群。最近一項針對患有和未患有呼吸道病毒感染的受試者的研究表明，與未感染的對照組相比，病毒感染受試者鼻咽樣本中的總體細菌豐度較低。

急性病毒感染和細菌定植之間的關系是雙向的

細菌攜帶或其配體可以增加或降低病毒感染率，從而對隨后的宿主對病毒感染的免疫反應產(chǎn)生積極或消極的影響。接觸肺炎鏈球菌可以增強呼吸道中的病毒復制。

與沒有定植的患者相比，攜帶肺炎鏈球菌的患者更有可能經(jīng)歷隨后的急性呼吸道疾病發(fā)作。此外，氣道中存在的細菌可以調節(jié)宿主針對病毒感染的反應。

鼻咽共生體的存在，可以保護小鼠免受 RSV 誘導的氣道高反應性

感染 RSV 的小鼠在接受抗生素介導的鼻咽部草綠色鏈球菌清除后，表現(xiàn)出炎癥淋巴細胞數(shù)量和氣道高反應性增加，以及調節(jié)性 T 細胞數(shù)量和轉化生長因子-β 產(chǎn)生的減少。

特定細菌定植對免疫應答的影響

其他研究表明，金黃色葡萄球菌在上呼吸道的定植可通過將 2 型 CC 趨化因子受體+分化簇 (CD)11b +單核細胞子集募集到肺部并誘導 M2，從而顯著降低小鼠中流感引起的急性肺損傷和死亡率。

病毒感染對微生物組多樣性的影響不一致，受多因素影響

隨著新一代 16S rRNA 測序的出現(xiàn)，基于微生物組的研究試圖辨別病毒感染期間每個解剖生態(tài)位的細菌群落的整體變化模式，例如多樣性的變化。多樣性可以使用各種指數(shù)來評估，例如微生物組的獨特物種總數(shù)（即豐富度）或考慮群落成員的豐富度和相對豐度均勻度的其他衡量標準（例如香農指數(shù)）。

當將病毒感染受試者與健康對照進行比較時，微生物組分析的結果并未顯示出一致的多樣性變化?？紤]到采樣對象的可變性、病毒感染的類型和嚴重程度、樣本收集的類型和時間以及分析方法的差異。

多樣性與嚴重程度有關

法國對因流感入院的兒童進行的一項研究表明，隨著流感嚴重程度的增加，鼻咽微生物群的多樣性也隨之增加。

多樣性與病毒感染的類型有關

我國最近一項針對 H7N9 禽流感患者的研究表明，與健康對照相比，H7N9 感染患者的口咽微生物組多樣性顯著增加，特別是繼發(fā)細菌性肺炎的 H7N9 患者。

相反，法國的一項鼻咽樣本研究和韓國的一項急性呼吸道病毒感染患者口咽樣本研究均顯示，與健康對照相比，病毒感染期間多樣性指數(shù)有所下降 。

這兩項研究的受試者范圍從嬰兒到 80 歲以上的成人，限制了有關年齡相關影響的結論。在接受鼻病毒實驗性自我接種的健康志愿者中進行的縱向研究也未能證明 URT 微生物組多樣性的顯著變化，而對健康成年人注射 LAIV 疫苗導致病毒攻擊后多樣性指標的增加。

因此，與多樣性降低被認為對宿主有害的其他疾病不同，病毒感染對多樣性本身的影響是可變的，目前不被認為是并發(fā)癥風險的良好指標，包括繼發(fā)性細菌性肺炎。

微生物組測序研究還使研究人員能夠同時識別多個細菌類群之間的豐度變化，而不僅僅是可以單獨培養(yǎng)的細菌類群。這使得研究人員能夠確定哪些細菌群在病毒感染期間一致變化，哪些細菌群相互競爭。

各種病毒感染中，微生物群的變化

法國最近一項基于宏基因組學的研究報告稱，與健康對照相比，確診呼吸道病毒感染受試者的鼻咽樣本中金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎克雷伯菌富集。

對感染和未感染 2009 年甲型 H1N1 流感大流行病毒感染的肺炎患者的口咽微生物組進行的檢查顯示，厚壁菌門（包括葡萄球菌和鏈球菌）和變形菌（主要是杏仁假單胞菌、熒光假單胞菌、假單胞菌UK4、鮑曼不動桿菌）——在流感患者中顯著富集。

另一項針對 2009 年大流行 H1N1 流感感染患者的研究表明，盡管未包括正常對照，但攜帶大流行 H1N1 流感的患者上呼吸道（鼻和鼻咽樣本）的主要門是放線菌門、厚壁菌門和變形菌門；然而，作者認為流感與變形菌的擴張有關，而變形菌在健康宿主中的數(shù)量通常較少。這些發(fā)現(xiàn)得到了另一組的支持，他們發(fā)現(xiàn)莫拉氏菌和腸桿菌屬（被歸類為變形菌門）是從大流行性 H1N1 流感患者的鼻咽樣本中獲得的最具代表性的細菌。然而，這些研究表明，受試者之間存在相當大的變異性，強調需要進行縱向研究來破譯病毒感染后的變化。

特定病毒是否始終與某些細菌類群的富集相關

在澳大利亞原住民和非原住民兒童的鼻咽腔中，檢測到 HRV 與肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉氏菌攜帶之間以及腺病毒與卡他莫拉氏菌之間存在正相關性。另一項研究通過 PCR 檢測 20 種呼吸道病毒的存在以及兒童鼻咽部細菌攜帶的流行率，發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌定植與流感病毒之間存在很強的正相關性。

此外，肺炎鏈球菌定植與 HRV 和腸道病毒的存在呈正相關。流感嗜血桿菌與 HRV 和 RSV 呈正相關；卡他莫拉氏菌定植與冠狀病毒和腺病毒呈正相關。

一項針對患有急性 RSV 或 HRV 呼吸道感染的嬰兒進行的基于 16s rRNA 測序的研究報告稱，患有 RSV 的嬰兒的葡萄球菌豐度顯著更高。

上呼吸道細菌群特征與宿主年齡相關

通過不依賴于培養(yǎng)物的焦磷酸測序對 57 名健康無癥狀個體和 59 名流感病毒、副流感、hRV、RSV、冠狀病毒、腺病毒或偏肺病毒患者的 URT 細菌含量進行分析，揭示了六種不同的細菌譜，即鏈球菌+普雷沃氏菌+韋榮氏菌、鏈球菌+嗜血桿菌+奈瑟菌、鏈球菌、莫拉氏菌、嗜血桿菌和克雷伯氏菌。然而，這些特征與病毒類型無關，但與受試者的年齡有關。

病毒后細菌性肺炎成因復雜，需深入研究

鑒于許多人類研究本質上是橫斷面的，目前尚不清楚病毒后細菌性肺炎是否可能是病毒感染增強細菌定植或獲得、定植細菌影響宿主對呼吸道病毒感染的易感性或兩者結合的結果。另一個復雜的因素，特別是在病毒感染期間檢查微生物組的橫斷面研究中，是組群控制不佳，而且考慮到可能影響呼吸道微生物組的變量數(shù)量（例如年齡、性別、口腔衛(wèi)生和挖鼻孔習慣、基于醫(yī)療保健的就業(yè)狀況、吸煙狀況、藥物使用、接觸幼兒等。

病毒感染的潛在類型、感染發(fā)生后的采樣時間點、感染的嚴重程度以及伴隨的抗菌藥物使用情況其他混雜因素。這可能是病毒感染患者微生物組研究中高度可變且有時不一致的觀察結果的基礎。

縱向研究

由于感染前采樣困難，很少有臨床研究比較患有急性病毒感染的其他健康個體感染前和感染后微生物組的基線。然而，現(xiàn)有的研究相對較少，可以深入了解細菌定植模式隨時間的動態(tài)和穩(wěn)定性，以及急性病毒感染引起的擾動是否以及如何改變這些模式。

在健康兒童中，鼻咽部微生物群的主要門是變形菌門、厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和梭桿菌門，其中莫拉菌、嗜血桿菌、鏈球菌、黃桿菌、多洛西顆粒菌、棒狀桿菌和奈瑟菌為主要屬。

不同季節(jié)鼻咽微生物組變化的研究不一致

不同季節(jié)觀察到鼻咽微生物組多樣性的變化，秋季冬季以變形菌門和梭桿菌門為主，春季以擬桿菌門和厚壁菌門為主；這些差異與最近的抗生素和病毒合并感染無關。

然而，對 40 名哮喘兒童和青少年相隔 5.5-6.5 個月收集的兩次鼻咽沖洗液進行的另一項分析表明，不同季節(jié)鼻咽微生物組多樣性沒有顯著差異，盡管嗜血桿菌、莫拉氏菌、葡萄球菌和棒狀桿菌的平均相對豐度在夏季和秋季樣本之間以及不同年齡組之間存在顯著差異。

此外，在 87.5% 的患者中，患者微生物豐度在不同時間點之間存在顯著差異。對冬季和夏季無癥狀醫(yī)療人員的細菌和病毒載量的頻率和季節(jié)變化進行的一項調查顯示，在冬季接受測試的 100 名受試者中，34 人被至少一種細菌定植，11 人至少檢測出一種病毒的陽性。

最常檢測到的病原體是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、卡他莫拉菌和冠狀病毒。相比之下，在夏季測試的 100 名受試者中，37 名受試者至少攜帶一種細菌（主要是 MRSA 和肺炎克雷伯菌），四名受試者檢測出一種病毒呈陽性。

另一項對 31 個有小孩的家庭進行縱向鼻拭子采樣的研究表明，鼻病毒感染與社區(qū)中肺炎鏈球菌感染的增加以及肺炎鏈球菌在家庭內傳播的增加有關。

其他小組研究了將 hRV 實驗接種到 URT（鼻孔）中的效果。這些研究報告稱，隨著時間的推移，鼻咽樣本或咽拭子的總讀數(shù)或主要門（例如放線菌門、厚壁菌門和變形菌門）沒有顯著變化。在口咽部，鼻病毒感染與副流感嗜血桿菌、微黃奈瑟菌（Neisseria subflava）相對豐度短暫增加的強烈趨勢以及金黃色葡萄球菌相對豐度增加的微弱趨勢相關。到 60 天時，這些細菌的豐度已恢復到基線。

鼻咽取樣顯示完全相反的結果，在 hRV 感染后的受試者中，嗜血桿菌和奈瑟菌屬的相對豐度降低，但正常鼻共生丙酸桿菌增加。沒有觀察到葡萄球菌的差異。然而，這兩項研究的受試者數(shù)量都很少，限制了檢測隨時間變化的能力。

下呼吸道

與 URT 微生物組的研究相比，由于難以從肺部獲取未污染的樣本，因此對病毒感染后的 LRT 微生物組的研究相對較少。方便的樣本（例如痰液）會受到口腔污染，但支氣管鏡樣本是侵入性的，并且定期獲取的成本很高。

此外，目前還不清楚，除了慢性肺?。ɡ缏宰枞苑尾。┗颊咧?，肺部微生物負荷是否足以對免疫反應和病毒感染期間繼發(fā)細菌感染的風險產(chǎn)生強大影響。

來自流感感染小鼠模型的數(shù)據(jù)似乎表明，流感感染對肺部微生物組的細菌計數(shù)、多樣性和組成僅產(chǎn)生適度的影響。

在 hRV 感染后患有慢性阻塞性肺疾病(COPD) 的受試者中，但在健康個體中則不然，基線時細菌負荷和細菌生長有所增加，特別是流感嗜血桿菌。

研究人員觀察到，細菌的生長似乎源于現(xiàn)有的群落。將肺炎鏈球菌鼻內接種到預先感染流感病毒的小鼠體內，首先在鼻子中定植，幾天后氣管和肺部出現(xiàn)化膿性炎癥。然而，在未感染的動物中沒有觀察到這種效應。這表明，在流感病毒感染者中，肺炎球菌感染可能從URT順序發(fā)展到LRT。因此，一些流感感染者的肺部微生物組可能會因 URT 微生物群落的變化而發(fā)生變化。

微生物間相互作用

細菌中已經(jīng)進化出競爭優(yōu)勢的機制，使它們能夠在原本惡劣的宿主環(huán)境中生存。然而，種間競爭也可以通過捕獲稀缺資源（例如鐵）的能力或有針對性地殺死其他細菌（例如細菌素）來維持微生物群落的穩(wěn)態(tài)，從而防止一種微生物主宰群落。

因此，急性病毒感染引起的免疫反應、病毒引起的宿主上皮表面的變化或病毒本身可能導致消除負責控制病原體的宿主共生體。例如，鼻孔中表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌的豐度與金黃色葡萄球菌攜帶呈負相關。

了解這些相互作用可能會為旨在減少流感流行或大流行期間致病菌定植的治療干預措施創(chuàng)造新途徑。

一組已被檢查其在抑制金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌鼻腔攜帶中的作用的共生菌是棒狀桿菌屬。日本的一項早期研究報告了將棒狀桿菌菌株引入金黃色葡萄球菌持續(xù)攜帶者的健康成年醫(yī)院工作人員的鼻孔中的效果，并成功根除 71% 的受試者，該機制似乎不依賴于細菌素。

相比之下，表皮葡萄球菌植入沒有效果。所使用的表皮葡萄球菌菌株是否表達絲氨酸蛋白酶Esp（其抑制金黃色葡萄球菌生物膜形成和鼻定植）尚不清楚。

另一個小組的后續(xù)研究報告稱，假白喉念珠菌抑制金黃色葡萄球菌生長，而Corynebacterium accolens和金黃色葡萄球菌似乎相互支持彼此的生長。相反，其他研究人員觀察到棒狀桿菌屬。

在未鼻腔定植肺炎球菌的兒童中富集，并證明C. accolens通過表達脂肪酶來抑制體外肺炎鏈球菌生長，該脂肪酶從皮膚表面三酰甘油釋放游離脂肪酸，從而抑制肺炎球菌生長。

因此，對共生體之間種間競爭的鑒定和機制了解，可能會帶來新的見解，即病毒感染如何為致病生物賦予競爭優(yōu)勢，以及如何利用共生體采用的自然策略來恢復宿主微生物生態(tài)位的穩(wěn)態(tài)。

有趣的是，最近的一項臨床前研究使用RSV和肺炎鏈球菌雙重感染的鼠模型，通過假白喉梭菌菌株進行鼻引發(fā)，以增強宿主對病毒感染的防御，從而增強對繼發(fā)細菌攻擊的清除并減少肺損傷。

感染病毒后的繼發(fā)感染

感染病毒對細菌的直接影響可能促進病原體轉變。宏基因組分析表明，與未感染患者中的相同細菌相比，pH1N1 相關的氣道微生物群富含與細胞運動、轉錄調節(jié)、代謝和趨化反應相關的基因。這些數(shù)據(jù)表明，流感感染會擾亂呼吸道微生物組，導致產(chǎn)生包括免疫調節(jié)分子在內的次級代謝產(chǎn)物。病毒還會損害細菌生物膜的形成并破壞現(xiàn)有的生物膜。流感已被證明會通過下調與定植狀態(tài)相關的基因表達和上調細菌素來影響肺炎鏈球菌轉錄組。因此，病毒對細菌轉錄模式的直接影響可能是定植細菌獲得侵入潛力的一種機制，從而導致細菌重復感染。

05

腸道微生物組和呼吸道感染

在人體的生態(tài)位中，腸道微生物群落是研究最深入的，迄今為止已發(fā)表超過 20,000 篇論文。雖然病毒組和真菌組也在分析中，但大部分文獻都集中在微生物組的細菌成分上，因此我們對腸道微生物組與宿主免疫和慢性疾病發(fā)病機制之間關系的大部分理解來自主要來自細菌群落的研究。

這里主要介紹腸道微生物組如何維持健康的宿主免疫環(huán)境的幾個重要方面。

腸道微生物代謝產(chǎn)物與免疫

首先，腸道共生體產(chǎn)生的細菌代謝產(chǎn)物有助于維持完整的上皮完整性、調節(jié)性 T 細胞發(fā)育和相對抗炎的免疫狀態(tài)。

特別是，短鏈脂肪酸（SCFA），例如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，是大腸細菌發(fā)酵膳食纖維和碳水化合物的產(chǎn)物。短鏈脂肪酸可以：

是腸上皮細胞的主要能量來源

促進初始CD4+T細胞發(fā)育為調節(jié)性 T 細胞

誘導腸粘膜中的“耐受性”樹突狀細胞

限制自身免疫性

同時，微生物代謝物對于促進腸道針對病原體的免疫反應至關重要，包括誘導 IL-18和防御素的分泌。因此，微生物組代謝產(chǎn)物對于粘膜屏障完整性和免疫穩(wěn)態(tài)的適當調節(jié)至關重要。

此外，細菌群落的特定成員可以促進免疫系統(tǒng)的正常成熟和發(fā)育。雖然這仍然是一個正在深入研究的領域，但一個值得注意的例子是發(fā)現(xiàn)分段絲狀細菌是腸粘膜 IgA 產(chǎn)生 和 Th17 細胞誘導的關鍵促進劑。

腸道微生物失衡與慢性疾病

菌群失調或微生物群組成的不平衡與多種慢病有關，其中許多疾病以慢性炎癥或代謝異常為特征，包括炎癥性腸病、心血管疾病、糖尿病等。因此，培養(yǎng)平衡的腸道微生物群多樣性和組成對于促進健康和免疫穩(wěn)態(tài)至關重要。

腸道微環(huán)境影響微生物動態(tài)變化

在健康期間，微生物群的組成受到每個解剖生態(tài)位特有的許多選擇壓力的控制，包括溫度、營養(yǎng)可用性、pH、氧張力和局部免疫環(huán)境。由疾病、抗生素使用或飲食變化（例如饑餓）引起的腸道微環(huán)境的短期擾動可以改變腸道微生物群，并隨后導致免疫反應的短暫改變。

因此，研究流感和其他呼吸道病毒是否改變胃腸道微生物組可能對病毒介導的抗菌免疫反應抑制具有機制意義。

肺部防御病毒性呼吸道感染對腸道菌群影響

腸道微生物群在免疫方面的這種有益作用不僅限于腸道區(qū)室，還延伸到全身區(qū)室和遠處器官，例如肺部。

缺乏微生物群（即無菌）或口服抗生素（廣譜或靶向抗生素，如新霉素、甲硝唑或萬古霉素）治療的小鼠對全身和呼吸道感染的反應受損。

在由例如甲型流感病毒(IAV)和呼吸道合胞病毒(RSV)引起的病毒性呼吸道感染的情況下，抗生素治療對腸道微生物群生態(tài)的嚴重擾亂削弱了宿主的先天防御和適應性防御。

腸道微生物群對肺部產(chǎn)生I型干擾素的影響

眾所周知，這些干擾素可控制病毒感染，包括SARS-CoV-2，COVID-19 的病原體。在這種情況下，脫氨基酪氨酸（源自類黃酮和氨基酸代謝）和短鏈脂肪酸等微生物代謝產(chǎn)物至關重要。

例如，研究表明，由專性梭狀芽孢桿菌（Clostridium orbiscindens、對甲硝唑和萬古霉素敏感）能夠消化植物中黃酮類化合物，產(chǎn)生的脫氨基酪氨酸可以擴散到血液中，到達肺部并啟動（先天）免疫系統(tǒng)，幫助身體抵抗流感病毒的感染。

脫氨基酪氨酸促進肺部 IFN 刺激基因的合成，而肺吞噬細胞在此機制中至關重要。在這種情況下，脫氨基酪氨酸通過 IFN-α/β 受體和信號轉導器和轉錄激活劑增強 I 型 IFN 信號傳導。例如，研究表明乙酸鹽可以擴散到血液中，并激活基質細胞表達的GPR43。這種激活途徑改善了 I 型干擾素反應并增加了干擾素刺激的基因表達。GPR43 促進 I 型 IFN 介導的流感感染保護作用的機制需要闡明。

除了微生物代謝物外，源自完整腸道微生物群的微生物膜成分（包括TLR配體）也在宿主防御病毒性呼吸道感染中發(fā)揮著關鍵作用。

事實上，局部和遠端接種 Poly (I:C)（TLR3 激動劑）或肽聚糖（TLR2 激動劑）可以挽救抗生素治療小鼠的免疫損傷。

值得注意的是，除了腸道微生物群發(fā)出的這些遠端信號外，來自上呼吸道的局部微生物也調節(jié)下呼吸道免疫力，并在肺部防御病毒感染方面發(fā)揮作用。這些機制在很多研究中得到證實。

↑抗生素改變腸道菌群可能增加嚴重程度

腸道微生物群不僅影響先天免疫反應，還可以增強 CD8 + T 細胞效應器功能，這一過程也參與病毒（流感）清除。如上所述，用抗生素改變腸道微生物群會增加病毒性呼吸道感染（例如流感）的嚴重程度。

↓高纖維飲食刺激腸道菌群可能減輕嚴重程度

用高纖維飲食刺激微生物組會產(chǎn)生相反的效果。就流感而言，高纖維（可發(fā)酵菊粉）飲食通過兩種不同的途徑提供保護。膳食纖維的發(fā)酵導致骨髓造血功能改變，導致 IAV 感染小鼠肺中替代激活的巨噬細胞積聚。這些巨噬細胞產(chǎn)生較少的趨化因子（CXC 基序）配體 1，從而減少早期中性粒細胞浸潤到氣道中。

該途徑極大地減少了過度的肺部炎癥和損傷。該飲食還促進CD8+T細胞代謝，增強CD8+T細胞的效應功能，有效增強病毒清除。

保護作用需要 GPR41（也稱為游離脂肪酸受體 3），口服 SCFA（丁酸鹽）足以提供保護。在 RSV 感染期間也觀察到了類似的保護作用。高纖維（可發(fā)酵果膠）飲食通過調節(jié)肺上皮細胞中的 I 型干擾素反應和增加肺部干擾素刺激基因的表達來防止 RSV 感染。保護作用需要 GPR43，口服乙酸鹽足以提供保護。

腸道微生物群在病毒性呼吸道感染中的作用

Sencio V, et al. 2021,14:296-304.

健康腸道微生物群釋放的因子可以幫助肺部抵御病毒性呼吸道感染。相反，抗生素治療會擾亂腸道內的生態(tài)平衡并改變肺部的防御能力。衰老和合并癥也與腸道微生物群功能的改變和呼吸道感染的易感性增加有關。

在肺部發(fā)揮抗病毒作用的腸道共生細菌的性質仍然難以捉摸。如上所述，厭氧梭菌成員（脫氨基酪氨酸）和產(chǎn)短鏈脂肪酸菌對于肺部先天免疫系統(tǒng)的啟動非常重要。最近，一項基于易感動物和耐藥動物比較的研究表明，雙歧桿菌屬（假長雙歧桿菌和動物雙歧桿菌）的定植與流感感染小鼠的生存密切相關。很可能在不久的將來，其他共生成員將被識別出來，并將作為新的生物標志物來預測嚴重病毒性呼吸道感染患者的嚴重程度和死亡率。

因此，在穩(wěn)定狀態(tài)下，腸道微生物群中的常駐細菌可以自然地遠程支持肺部對抗病毒性呼吸道感染。

急性呼吸道病毒感染對腸道菌群的影響

研究表明，除了飲食模式，呼吸道病毒感染及其他壓力因素也會影響腸道微生物群的組成。流感和RSV肺部感染的動物模型顯示，即使腸道中沒有檢測到呼吸道病毒，腸道微生物組也會受到感染的顯著影響。

流感病毒和腸道菌群

流感感染可導致輕度至重度肺炎、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)（臨床上定義為急性呼吸衰竭）和多器官功能障礙。盡管腸道內明顯沒有病毒，但一些患者仍然出現(xiàn)類似胃腸炎的癥狀，如腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉。這表明肺-腸軸在流感感染期間可能很重要。

根據(jù)可操作分類單位數(shù)量評估，細菌負荷和 α 多樣性并未受到甲流病毒感染的強烈影響。在門水平上，觀察到的變化很少。

H1N1 亞型 IAV 感染導致擬桿菌門/厚壁菌門比率下降。

H3N2 和 H1N1 亞型感染期間，還觀察到疣微菌（主要由阿克曼氏菌屬組成）增加。這些細菌會降解腸道粘液層，瘤胃球菌也是如此（這可能與感染期間粘液增加有關），其數(shù)量在 IAV 感染期間也會增加。IAV 感染后還觀察到放線菌減少（主要是由于雙歧桿菌科屬減少）。

簡而言之，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)γ變形菌（潛在致病性大腸桿菌）增加，少數(shù)情況下發(fā)現(xiàn)芽孢桿菌類減少。微生物群分析還強調了厚壁菌門內部的變化。綜上所述，感染過程中下列菌群數(shù)量相對較多：

Clostridiales

Ruminococcaceae

Mogibacteriacecea

Coprococus 

Roseburia

Defluvittalea 

Dorea

Ruminococcus

Gemmiger

總體而言，來自流感小鼠模型的數(shù)據(jù)表明，感染促進了潛在有害細菌種類的出現(xiàn)，例如γ變形菌門和粘液降解細菌的成員。相反，感染似乎會抑制促進健康的細菌（如乳酸桿菌、雙歧桿菌和分段絲狀細菌）的生長。

此外，小鼠體內 IAV 感染與分節(jié)絲狀細菌（梭菌科）比例下降有關。這種細菌與腸上皮細胞密切相互作用，對于宿主抵抗嚙齒類檸檬酸桿菌等腸道病原體具有重要作用。

流感感染→SFB及乳桿菌減少→腸道損傷

在流感感染的小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然腸道內的細菌總數(shù)沒有減少，但分段絲狀菌（SFB）和乳桿菌/乳球菌的數(shù)量減少，同時腸桿菌科細菌增加。有趣的是，雖然 SFB 之前已被證明可以誘導 Th17 細胞 ，但感染流感的小鼠小腸和結腸中的 IL-17A 水平和 Th17 細胞數(shù)量增加，這似乎導致腸道損傷。

在這項研究中，流感感染前的抗生素治療減輕了腸道損傷的程度，但沒有改善肺部損傷，這表明腸道菌群失調導致局部炎癥，而不是全身炎癥。

活病毒感染→變形菌增加→結腸炎易感性增加

注射減毒流感活疫苗（LAIV），表明這些變化需要活病毒感染。變形菌的增加似乎是由 I 型干擾素 (IFN) 介導的，它不僅耗盡了厭氧菌，而且還增加了繼發(fā)性沙門氏菌結腸炎的易感性。然而，熱量限制也會導致變形菌門的相對豐度增加，以及擬桿菌門與厚壁菌門的比例增加，這增加了流感期間口服攝入量減少可能導致微生物組變化的可能性。

全身炎癥信號介導腸道微生物變化

還表明，流感感染通過招募到腸道的肺源性 T 細胞產(chǎn)生的 II 型干擾素來改變腸道微生物群組成。因此，腸道微生物組的變化似乎不是由直接病毒效應引起的，而是由從肺部傳播并觸發(fā)腸道局部炎癥反應的全身炎癥信號引起的。

腸道微生物群可以調節(jié)肺部免疫活性

doi: 10.3390/biology9100318

腸道微生物群可以調節(jié)肺部免疫活性的雙向假設：脂多糖 (LPS) 能夠與腸粘膜上存在的TLR結合，從而激活樹突狀細胞，從而有利于各種 T 細胞的激活（T-reg、T-h17、Th-1、CD4）；隨后，獲得角受體（CCR6、CCR9、CCR4、a4b7）并通過循環(huán)淋巴流遷移至肺部（CCR4/6Treg、CCR4/6Th17、CCR4/6Th1、CCR4/6CD4 +）。它還激活（IL-18、INF-y、TNF-a、TGF-b、IL-4、IL-1），這些細胞將進入循環(huán)（INF-y、TNF-a、IL-6）。

核因子 kappa-輕鏈增強子 (NFkB) 激活 IL-6、IL-10 以及 IgA 和 IgG 漿細胞 B 細胞的產(chǎn)生以及 IgG 向肺部的遷移。在肺部，CCL17、CCL20 增加，并且存在 CCR4/6、CD4+、CCR4/6 和 Th17。

細菌代謝物（例如，短鏈脂肪酸）通過血流遷移至肺部，導致模式識別受體（PRR）下調，從而減少炎癥細胞因子（IL-1、IL-12、IL-18)、腫瘤壞死因子 α (TNF-α)、干擾素γ (IFNγ) 和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF)。

反過來，在疾病發(fā)生時，肺部會將炎癥介質和淋巴細胞輸送到腸道。

除了（不變）自然殺傷 T 細胞的配體之外，粘膜相關不變 T (MAIT) 細胞的配體合成也可能在病毒呼吸道感染期間發(fā)生改變。事實上，細菌共生體，包括屬于擬桿菌門和變形菌門的物種，以及病原菌，可以產(chǎn)生維生素 B2 和維生素 B9 代謝物，已知這些代謝物可作為 MAIT 細胞的激動劑或拮抗劑。

關于 MAIT 細胞在粘膜免疫中的關鍵作用，在病毒呼吸道感染期間改變 MAIT 細胞配體的合成可能對疾病結果產(chǎn)生重要影響，這一假設需要進行研究。

呼吸道合胞病毒和腸道菌群

在小鼠模型中，RSV 導致感染后第 7 天腸道微生物群多樣性（但不是豐度和 α 多樣性）發(fā)生顯著改變，擬桿菌門增加，厚壁菌門減少。

擬桿菌門的增加主要是由于擬桿菌科和S24-7科的增加，而厚壁菌門豐度的減少與毛螺菌科和乳桿菌科的減弱有關。RSV 感染對腸道微生物群代謝活動的影響很少被討論。在一項研究中，RSV 感染主要增加脂質代謝，包括鞘脂、多不飽和脂肪酸和 SCFA 戊酸酯。

冠狀病毒和腸道微生物群

一項研究通過 RNA 鳥槍法宏基因組學測序揭示，在患有高感染率的 COVID-19 患者的糞便樣本中存在機會性細菌病原體。

相比之下，糞便樣本中 SCFA 和色氨酸生產(chǎn)者含量豐富，具有低至無 SARS-CoV-2 感染性的特征。有趣的是，具有高 SARS-CoV-2 感染性的糞便具有更高的微生物組功能，用于核苷酸從頭生物合成、氨基酸生物合成和糖酵解。

值得注意的是，在 COVID-19 患者中還描述了機會性真菌病原體（曲霉屬和念珠菌屬）的過度生長。有趣的是，流感 (H1N1) 和 SARS-CoV-2 患者之間的相似點和差異。核心腸道微生物特征和相關代謝物的發(fā)現(xiàn)可以作為潛在的診斷標志物。

病毒性呼吸道感染期間腸道菌群變化的機制

急性病毒性呼吸道感染期間腸道微生物群發(fā)生變化的原因有多種：這些可能包括炎癥細胞因子的釋放和食物攝入量的減少。

感染病毒→食欲不振→腸道菌群紊亂

在小鼠中，感染 IAV 或 RSV 會導致體重大幅減輕，減輕幅度為初始體重的 10% 至 20%，并在感染后 5-7 天達到峰值。這種體重減輕主要是由于食欲不振。

眾所周知，食物和卡路里攝入量的減少會擾亂腸道微生物群。配對喂養(yǎng)實驗的結果清楚地表明，食物攝入量的迅速下降模擬了感染期間觀察到的腸道微生物群的變化，即疣微菌門、α變形菌綱和副桿菌屬的豐度增加，而毛螺菌科、瘤胃球菌屬和乳桿菌屬的豐度減少，盡管也觀察到差異（梭菌目）。

纖維攝入量減少影響結腸上皮細胞代謝

纖維攝入量的減少一致，配對喂養(yǎng)的小鼠 SCFA 濃度較低。其中，丁酸鹽為結腸上皮細胞提供能量，促進上皮氧消耗，從而導致腸腔缺氧。由于食物（纖維）攝入量減少而導致短鏈脂肪酸的下降可能會改變上皮細胞的代謝。

炎癥細胞因子對腸道菌群的影響

病毒感染期間食欲不振的主要原因之一是炎癥細胞因子的過量產(chǎn)生，包括腫瘤壞死因子α。

RSV 感染期間這種細胞因子的中和減少了體重減輕，并部分減弱了腸道微生物群的擾動。同樣，在 RSV 感染期間消耗產(chǎn)生細胞因子的 CD8 + T 細胞可減少食欲不振并逆轉腸道微生物群的變化。

I 型和 II 型干擾素是宿主抗病毒反應的重要組成部分——尤其是在流感期間。這些細胞因子強烈擾亂腸道微生物群。相對于野生型小鼠，I 型 IFN 受體缺陷的小鼠表現(xiàn)出變形菌（埃希氏菌屬）繁殖減少，相反，分節(jié)絲狀細菌的比例升高。

同樣，IAV 感染期間 IFN-γ 的消耗恢復了分段絲狀細菌（在 IFN-γ 活性小鼠中減少）、乳桿菌屬（減少）和腸桿菌科（增強型）。因此，炎癥細胞因子和食欲不振可能會導致病毒性呼吸道感染期間腸道菌群失調，至少在小鼠系統(tǒng)中是這樣。

氧氣梯度變化對腸道菌群的影響

其他機制也可能受到牽連。腸道炎癥，例如由于浸潤的 CD4 + T 細胞或全身性 IFN 釋放而引起，已知會改變上皮細胞的代謝，從而導致一組新的營養(yǎng)物質的積累，而居住在腸腔中的微生物則需要這些營養(yǎng)物質競爭。隨著氧氣可用性的增加，這種現(xiàn)象似乎可以解釋從專性厭氧菌到兼性厭氧菌（例如變形菌腸桿菌科）的轉變。

缺氧是呼吸道病毒感染急性期的主要臨床癥狀，包括 COVID-19 患者。它還與慢性腸道損傷有關。關于氧氣在腸道穩(wěn)態(tài)中的作用，包括微生物群的組成和功能，由于 SCFA 的可用性而造成的氧氣梯度破壞，可能在呼吸道病毒感染期間腸道菌群失調和胃腸道疾病中發(fā)揮作用。呼吸道病毒感染期間腸道（上皮）免疫功能缺陷（抗菌肽產(chǎn)生減少）也可能參與生態(tài)失調。

病毒性呼吸道感染期間的“腸肺軸”

Sencio V, et al. 2021,14:296-304.

總的來說，病毒性呼吸道感染，例如流感，會改變肺部免疫和基質（上皮）細胞的功能，從而導致繼發(fā)性細菌感染。與此同時，全身炎癥細胞因子、食欲不振（纖維減少）、氧水平變化和上皮代謝改變會破壞腸道微生物群的組成和功能。

這些改變會導致腸道炎癥、上皮屏障破壞和抗菌肽 (AMP) 產(chǎn)生減少。然后發(fā)生繼發(fā)性腸道感染。上皮滲漏可能會增強細菌易位并引發(fā)全身炎癥和器官功能障礙。病毒性呼吸道感染引起的菌群失調還會導致微生物相關分子模式的產(chǎn)生減少，包括 Toll 樣受體 (TLR) 和核苷酸寡聚結構域 (NOD) 樣激動劑以及短鏈脂肪酸等微生物代謝產(chǎn)物，從而降低抗菌肺部免疫力。因此，呼吸道病毒感染通過改變腸道穩(wěn)態(tài)導致細菌重復感染。

肺和腸道的相互聯(lián)系在 SARS-CoV-2 感染期間可能特別相關。

消化道可能是病毒復制和活動的場所

與 IAV 和 RSV 的情況相反，在冠狀病毒感染（包括 SARS-CoV-2 感染）期間，在腸道中檢測到病毒 RNA。大約一半的 COVID-19 患者的糞便中含有 SARS-CoV-2 RNA，即使呼吸道中不再發(fā)現(xiàn)它。

重要的是，在 COVID-19 患者的糞便樣本中檢測到傳染性病毒，表明消化道可能是病毒復制和活動的場所。

同樣，最近幾項使用人類小腸類器官的研究表明 SARS-CoV-2 在腸細胞中復制。因此，局部病毒復制可能會擾亂當?shù)厣鷳B(tài)系統(tǒng)，導致腸道微生物群組成和功能發(fā)生變化。

ACE2表達下調與腸道微生態(tài)變化

病毒刺突蛋白與細胞表面受體血管緊張素轉換酶 II (ACE2) 的結合導致后者的表達下調。關于 ACE2 在維持腸道微生物生態(tài)中的關鍵作用（通過氨基酸運輸故障、色氨酸缺乏和抗菌肽產(chǎn)量減少），SARS-CoV 期間缺乏可用的 ACE2 很可能-2感染在生態(tài)失調中起著至關重要的作用。

06

呼吸道病毒引起的腸道微生物群變化對疾病結果的影響

糞菌移植實驗表明，從流感 (H7N9) 感染后幸存的小鼠中收集的腸道微生物群可以為受到 IAV 攻擊的受體（未接觸過的）小鼠提供保護。這種保護作用是否適用于其他 IAV 亞型和其他呼吸道病毒尚不清楚，值得未來研究。因此，呼吸道病毒感染引起的腸道微生物群組成和功能活動的改變可能會產(chǎn)生有益的影響。然而，如下所述，急性呼吸道病毒感染引起的菌群失調也會導致有害影響并參與感染的結果。

對腸道穩(wěn)態(tài)的影響

腸道微生物群對于維持上皮完整性和調節(jié)性 T 細胞的發(fā)育至關重要。這一關鍵作用主要取決于微生物群的代謝物。

在穩(wěn)態(tài)期間，腸道發(fā)揮相對抗炎的免疫狀態(tài)

腸道微生物群的擾動會導致多種腸道疾病，例如炎癥性腸病、腸易激綜合征、乳糜瀉和結直腸癌。根據(jù)這些觀察結果，研究人員調查了病毒性呼吸道感染期間觀察到的腸道菌群失調對腸道穩(wěn)態(tài)和功能可能產(chǎn)生的負面影響。

病毒性呼吸道感染對腸道的影響

如上所述，病毒性呼吸道感染，包括 IAV、RSV 和冠狀病毒感染，可誘發(fā)胃腸炎樣癥狀，如腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉。

感染 IAV 的小鼠出現(xiàn)腸道損傷，包括結腸長度縮短（炎癥標志物）、小腸粘膜層消失和輕度腹瀉。同時，觀察到炎癥細胞因子和 IFN 刺激基因的 mRNA 表達增強。

腸道屏障的破壞

腸道的一個重要特征是其屏障功能；在健康條件下，這可以防止微生物成分的過度擴散。許多疾病與屏障功能破壞有關，從而導致細菌移位、全身炎癥和休克。IAV 對腸道屏障特性的影響值得深入研究。就RSV而言，除了糞便中脂質運載蛋白2（腸道炎癥標志物）水平升高之外，在小鼠模型中沒有觀察到明顯結腸炎癥的組織學證據(jù)。

腸道菌群改變，可能是炎癥的結果，也可能是炎癥的原因

人們可能會質疑，在病毒性呼吸道感染的情況下，微生物群的改變是否會引發(fā)腸道炎癥，或者炎癥是否會導致菌群失調。這是一個“先有雞還是先有蛋”的情況。如上所述，炎癥可能會影響腸道微生物群的組成。另一方面，失調的微生物群可能直接引發(fā)和維持腸道疾病。

事實上，IAV 感染期間的抗生素治療（以限制腸桿菌科細菌的增加）可以減輕腸道炎癥。此外，糞便移植實驗表明，經(jīng)歷過 IAV 的微生物群觸發(fā)了輔助 T17 細胞的局部積累，隨后引起腸道炎癥。

與腸桿菌科細菌一樣，粘液降解細菌（例如瘤胃球菌和阿克曼氏菌）也可能是腸道炎癥維持和/或放大的重要因素。事實上，已知這些細菌會侵蝕結腸粘膜并促進腸腔細菌與腸上皮之間的相互作用。反過來，這會導致炎癥和屏障功能受損。

總體而言，病毒性呼吸道感染可能通過改變共生體平衡來影響腸道穩(wěn)態(tài)。腸道疾病的性質以及感染對腸道生理學（例如，攝入的食物和液體的消化和吸收）、代謝和免疫穩(wěn)態(tài)的影響仍有待詳細分析。

病毒性呼吸道感染后腸道功能的改變可能會對健康產(chǎn)生直接和長期的影響。例如，腸道屏障對于維持體內平衡至關重要，任何擾動都可能導致細菌成分的系統(tǒng)性傳播，從而導致有害的健康結果。

繼發(fā)性腸道感染的后果

腸道微生物群通過直接微生物拮抗和刺激宿主效應反應（例如抗菌肽）來局部控制病原性感染至關重要。生態(tài)失調會增加發(fā)生腸道細菌感染的風險。動物模型實驗表明，IAV 增強了腸沙門氏菌Thyphimurium 繼發(fā)腸道感染的易感性。這種增強至少部分歸因于 I 型干擾素以及相關的抗菌肽和炎癥細胞因子釋放的減少。

腸道微生物群多樣性的減少也可能與繼發(fā)性腸道感染有關；例如（在小鼠系統(tǒng)中），分段絲狀細菌（已知在 T 輔助細胞 17 介導的免疫反應中很重要）的比例在 IAV 感染期間下降。

與此同時，SCFA 生產(chǎn)者比例的下降對于繼發(fā)性腸道感染可能很重要。已知這些脂肪酸可以控制腸道微生物群的平衡，并防止腸道病原體（如糞腸球菌和鼠傷寒沙門氏菌）的發(fā)展。 IAV 感染期間口服補充 SCFA 是否可以降低繼發(fā)腸道感染仍有待觀察。

肺部細菌重復感染的后果

呼吸道病毒感染的主要并發(fā)癥之一是繼發(fā)細菌感染的易感性增加，主要是由肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和流感嗜血桿菌引起的繼發(fā)細菌感染。這種并發(fā)癥主要影響兒童和老年人，并導致流行病和大流行期間觀察到的發(fā)病率和死亡率過高。動物模型實驗表明，敏感性增強部分是由于抗菌先天免疫反應受損。

健康的腸道微生物群在肺部免疫中具有有益的生理作用，包括在控制肺炎鏈球菌或金黃色葡萄球菌等機會性細菌的發(fā)育方面發(fā)揮積極作用。

研究了流感感染期間腸道微生物群的擾動可能增加肺部細菌重復感染發(fā)生率的可能性。事實上，糞菌移植實驗表明，IAV 條件下的微生物群損害了肺部對肺炎球菌感染的防御能力。

從機制上講，乙酸鹽（微生物群產(chǎn)生的主要短鏈脂肪酸）產(chǎn)量的下降影響了肺泡巨噬細胞的殺菌活性。在流感和肺炎球菌雙重感染的情況下，補充乙酸鹽可以降低細菌負荷，減少肺部疾病，并提高生存率。因此，流感期間腸道微生物群的變化（以及 SCFA 產(chǎn)生的減少）與細菌重復感染有關。該領域的進一步研究可能有助于定義預測標記（例如，系統(tǒng)性 SCFA）和/或開發(fā)針對細菌重復感染的治療方法，例如通過益生元和/或益生菌利用腸道微生物群的力量。

值得注意的是，除了腸道微生物群之外，與急性病毒性呼吸道感染相關的呼吸道微生物組成和功能的變化也可能在細菌重復感染中發(fā)揮重要作用。這種局部生態(tài)失調可能會改變微生物間相互作用的動態(tài)，從而增強潛在致病細菌物種的增殖。局部微生物代謝輸出的變化也可能降低肺部對繼發(fā)細菌感染的防御能力。

總的來說，病毒性呼吸道感染（至少是流感）期間的腸道菌群失調會影響肺部的細菌重復感染。微生物變化是否會影響病毒性呼吸道感染期間的其他疾病結果，例如急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥和多器官功能障礙，仍然是一個懸而未決的問題。

07

結 語

流感和其他呼吸道病毒感染后常常導致細菌性肺炎，這種現(xiàn)象在歷史和現(xiàn)在上已造成大量死亡。病毒感染能導致呼吸道結構和功能的損傷，改變呼吸道的微生物組，增加細菌的侵襲和定植機會，從而促進細菌性肺炎的發(fā)生。研究表明，病毒感染不僅影響上呼吸道（URT）的微生物群落結構，而且還可能促進下呼吸道（LRT）的細菌定植，從而增加了肺炎的風險。盡管在臨床上普遍使用抗生素以防治細菌性并發(fā)癥，但病毒與細菌之間的相互作用仍可能在病程中發(fā)揮作用。

呼吸道病毒感染后引發(fā)細菌性肺炎的機制是復雜的，涉及宿主免疫系統(tǒng)的變化、微生物組的改變以及病原體之間的相互作用等因素。以下是一些可能的機制：

1

免疫系統(tǒng)損傷

病毒感染，如流感病毒或冠狀病毒感染，會損傷宿主的免疫系統(tǒng)，特別是呼吸道黏膜的屏障功能和局部免疫應答。這使得細菌更容易侵犯和定植在下呼吸道，從而導致細菌性肺炎。

2

微生物組改變

病毒感染可以改變呼吸道的微生物群落結構，這可能破壞了正常的微生物群平衡，使得某些致病細菌（如肺炎鏈球菌、葡萄球菌和流感嗜血桿菌）得以增殖和引起感染。

3

病原體協(xié)同作用

一些研究表明，病毒和細菌之間可能存在協(xié)同作用，病毒感染可能會促進細菌的黏附和侵襲能力，或者細菌可能利用病毒感染后宿主免疫應答的變化來促進自己的生長。

4

炎癥反應

病毒感染引起的炎癥反應可能會損害呼吸道的細胞，導致細胞死亡和組織損傷，這為細菌提供了更多的營養(yǎng)物質和一個更易于感染的環(huán)境。

5

抗生素使用

在治療病毒感染的過程中，過度或不當使用抗生素可能會導致抗生素敏感的細菌被清除，而抗生素耐藥的細菌得以生長，這可能增加了細菌性肺炎的風險。

6

腸道微生物組的改變

感染促進了潛在有害細菌種類的出現(xiàn)，例如γ變形菌門和粘液降解細菌的成員。相反，感染會抑制促進健康的細菌（如乳酸桿菌、雙歧桿菌和分段絲狀細菌）的生長。與此同時，全身炎癥細胞因子、食欲不振（纖維減少）、氧水平變化和上皮代謝改變會破壞腸道微生物群的組成和功能。

7

宿主因素

宿主的年齡、基礎疾病、免疫狀態(tài)等因素也會影響病毒感染后細菌性肺炎的風險。

8

繼發(fā)細菌感染

在病毒性疾病的緊急情況下，注意力最初集中在原發(fā)感染的臨床管理上，但必須考慮患者在初次感染期間或之后發(fā)生的繼發(fā)細菌感染。此外，混合感染（同時感染另一種病毒或細菌病原體）也可能發(fā)生，并最終導致相同的結果：患者患有由兩種不同病原體引起的并發(fā)癥。

未來診斷細胞性肺炎的項目通常需要綜合臨床表現(xiàn)、影像學檢查以及微生物學檢測。微生物學檢測可能包括痰液培養(yǎng)、血液培養(yǎng)、支氣管肺泡灌洗液（BAL）或糞便培養(yǎng)或分子檢測。這些檢測有助于確定引起肺炎的具體細菌種類，并為抗生素的選擇提供指導。

在干預和管理方面，預防繼發(fā)性感染策略包括：

改善免疫力

確?；颊攉@得適當?shù)臓I養(yǎng)和休息，以支持免疫系統(tǒng)的正常功能。對于易感人群，如慢性疾病患者，應考慮接種針對特定細菌的疫苗（如肺炎球菌疫苗）。

這些營養(yǎng)素在免疫健康中發(fā)揮作用：

β-胡蘿卜素

β-胡蘿卜素存在于植物性食品中，如紅薯、菠菜、胡蘿卜、芒果、西蘭花和西紅柿。

維生素 C

富含維生素 C 的食物，包括柑橘類水果、漿果、甜瓜、西紅柿、青椒和西蘭花。

維生素 D

維生素 D 存在于富含脂肪的魚類和雞蛋中。牛奶和 100% 添加維生素 D 的果汁也是很好的來源。

鋅

鋅更容易從牛肉和海鮮等食物中吸收，但也存在于植物性來源中，包括麥芽、豆類、堅果和豆腐。

益生菌

益生菌是促進健康的好細菌。發(fā)酵乳制品（例如酸奶）和發(fā)酵食品（例如開菲爾和泡菜）中有。

蛋白質

蛋白質來自動物和植物來源，包括牛奶、酸奶、雞蛋、牛肉、雞肉、海鮮、堅果、種子、豆類和扁豆。

抗病毒

對于治療某些呼吸道病毒感染，如病毒感染，可以使用抗病毒藥物來減少病毒復制，從而降低繼發(fā)細菌性肺炎的風險。

維持微生物群平衡

使用益生菌和益生元可能有助于保持或恢復正常的微生物和落平衡。這可以通過補充或通過飲食調整來實現(xiàn)，例如增加富含纖維或益生菌的食物來促進有益菌的生長。

抗生素的審慎慎用

在病毒感染的患者中，不宜過分使用抗生素，以免造成不必要的抗生素抗性和抗生素失衡。只有在明顯有細菌感染或經(jīng)過微生物學驗證的情況下，才應使用抗生素。

癥狀管理和支持治療

針對呼吸道病毒感染的癥狀進行管理，如使用退熱藥、鎮(zhèn)咳藥和解痙藥。同時，保持良好的水分和營養(yǎng)平衡，維生素B族，氨基酸等，必要時提供氧氣支持。

監(jiān)測和早期識別

對于高風險患者群體，應進行定期監(jiān)測，以便于早期識別繼發(fā)性細菌性肺炎的跡象，及時進行干預。

通過這些策略的綜合應用，可以有效地管理呼吸道病毒感染后的氣道和腸道微生物組的變化，并預防繼發(fā)性肺炎的發(fā)生。然而，每個患者的具體情況可能不同，因此，治療計劃應根據(jù)個體的需求和病情進行個性化調整。

主要參考文獻：

Hanada S, Pirzadeh M, Carver KY, Deng JC. Respiratory Viral Infection-Induced Microbiome Alterations and Secondary Bacterial Pneumonia. Front Immunol. 2018 Nov 16;9:2640. 

Lee KH, Gordon A, Foxman B. The role of respiratory viruses in the etiology of bacterial pneumonia: An ecological perspective. Evol Med Public Health. 2016 Feb 15;2016(1):95-109. 

Kaul D, Rathnasinghe R, Ferres M, Tan GS, Barrera A, Pickett BE, Methe BA, Das SR, Budnik I, Halpin RA, Wentworth D, Schmolke M, Mena I, Albrecht RA, Singh I, Nelson KE, García-Sastre A, Dupont CL, Medina RA. Microbiome disturbance and resilience dynamics of the upper respiratory tract during influenza A virus infection. Nat Commun. 2020 May 21;11(1):2537.

Sencio V, Machado MG, Trottein F. The lung-gut axis during viral respiratory infections: the impact of gut dysbiosis on secondary disease outcomes. Mucosal Immunol. 2021 Mar;14(2):296-304.

Manna S, Baindara P, Mandal SM. Molecular pathogenesis of secondary bacterial infection associated to viral infections including SARS-CoV-2. J Infect Public Health. 2020 Oct;13(10):1397-1404. 

Santacroce L, Charitos IA, Ballini A, Inchingolo F, Luperto P, De Nitto E, Topi S. The Human Respiratory System and its Microbiome at a Glimpse. Biology (Basel). 2020 Oct 1;9(10):318. 

本文由“健康號”用戶上傳、授權發(fā)布，以上內容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場。“健康號”系信息發(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務，如有轉載、侵權等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關知識

重視預防，避免呼吸道合胞病毒感染
腸道亞健康可致病，糾正生活習慣、平衡腸道微生態(tài)可改變
Nature首次證實：節(jié)食會改變腸道菌群組成，增加致病菌
國家衛(wèi)健委新聞發(fā)布會回應冬季呼吸道疾病熱點問題——近期呼吸道感染性疾病以流感為主
最新發(fā)布丨中國兒童呼吸道合胞病毒感染診療及預防指南（2024醫(yī)生版）
冬季，如何預防呼吸道傳染病和腸道傳染病？
孩子呼吸道感染，在家如何護理？
腸道微生物可改善圍手術期和術后康復效果
呼吸科專家辟謠：10個呼吸道感染謠言別輕信
維生素D在兒童呼吸道感染中的作用

網(wǎng)址: 呼吸道病毒感染后，為何會引發(fā)細菌性肺炎？氣道腸道微生物組改變 http://m.u1s5d6.cn/newsview709519.html