首頁資訊最新發(fā)布丨中國兒童呼吸道合胞病毒感染診療及預(yù)防指南（2024醫(yī)生版）

最新發(fā)布丨中國兒童呼吸道合胞病毒感染診療及預(yù)防指南（2024醫(yī)生版）

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年11月26日 02:13

摘要

呼吸道合胞病毒（RSV）是全球范圍內(nèi)5歲以下兒童最常見的呼吸道感染病原體之一，嚴(yán)重威脅兒童健康。近年來RSV感染相關(guān)疾病領(lǐng)域研究取得較大進(jìn)展，為了更好地指導(dǎo)和規(guī)范我國兒童RSV感染臨床診療決策，提升我國兒童的防控水平，特組織兒童呼吸、感染、新生兒、保健、臨床流行病學(xué)、衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)、病毒學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜页闪⒅改现贫ㄐ〗M，遵循臨床實(shí)踐指南構(gòu)建方法學(xué)，從臨床實(shí)踐角度提出RSV感染相關(guān)檢測(cè)、診斷、治療、預(yù)防等方面的12個(gè)臨床問題，通過問題構(gòu)建、證據(jù)檢索評(píng)價(jià)及推薦意見討論，最終制訂“中國兒童呼吸道合胞病毒感染診療及預(yù)防指南（2024醫(yī)生版）”，以提升我國兒童RSV感染相關(guān)疾病的臨床診療及防控能力。

關(guān)鍵詞：兒童；呼吸道合胞病毒；診斷；治療；預(yù)防

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是世界范圍內(nèi)5歲以下兒童呼吸道感染最常見病原體之一，嚴(yán)重危害兒童健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每50例5歲以下全因死亡病例中，有1例為RSV所致［1］。2019年，中國5歲以下兒童RSV急性下呼吸道感染（acute lower respiratory tract infections，ALRTIs）發(fā)病約350萬例，占全球10%以上［1］；住院62萬～95萬，占全球的17%～24%，位居全球第2［2］。嬰兒感染RSV后續(xù)出現(xiàn)反復(fù)喘息、氣道高反應(yīng)，甚至哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增高［3］。

目前國內(nèi)多項(xiàng)評(píng)估RSV感染住院患兒臨床和流行病學(xué)特征的研究數(shù)據(jù)公布［4-7］。2023年3月國內(nèi)首個(gè)《人呼吸道合胞病毒感染診斷》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)獲得批準(zhǔn)［8］。2022 年底，Science公布了 2022 年度十大科學(xué)突破，其中RSV 疫苗取得突破進(jìn)展成功入選，標(biāo)志著 RSV 預(yù)防進(jìn)入了新篇章［9］。

基于當(dāng)前RSV疾病監(jiān)測(cè)、疾病負(fù)擔(dān)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、防治手段等領(lǐng)域的臨床證據(jù)，制訂“中國兒童呼吸道合胞病毒感染診療及預(yù)防指南（2024醫(yī)生版）”，以指導(dǎo)和規(guī)范我國兒童RSV臨床診療決策，促進(jìn)多學(xué)科合作，提升我國兒童RSV防控水平。

本指南遵循臨床實(shí)踐指南構(gòu)建方法學(xué)，符合美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院（institution of medicine，IOM）臨床實(shí)踐指南概念［10］，參考 2014 年發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)》的制訂流程以及相關(guān)方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)［11］，及指南研究與評(píng)價(jià)工具（appraisal of guidelines for research and evaluation，AGREE Ⅱ）［12］制訂指南計(jì)劃書和正式指南文件。指南報(bào)告參考衛(wèi)生保健實(shí)踐指南的報(bào)告條目（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）［13］。指南設(shè)立指導(dǎo)委員會(huì)、制訂組、秘書組和外部評(píng)審小組。由兒童呼吸科、感染科、新生兒科、保健科醫(yī)師以及專業(yè)期刊編輯、臨床流行病學(xué)、衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)、病毒學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域的27名專家、學(xué)者和研究人員組成，均聲明不存在相關(guān)經(jīng)濟(jì)或非經(jīng)濟(jì)性利益沖突。本指南使用人群為各級(jí)、各類醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)從事兒童呼吸道感染相關(guān)工作的臨床醫(yī)師、護(hù)士、技術(shù)人員及相關(guān)科研工作人員；目標(biāo)人群為5歲以下RSV相關(guān)呼吸道感染患者。

本指南通過問卷調(diào)研擬定了12個(gè)臨床問題，檢索策略和指南制訂方案詳見《中國兒童呼吸道合胞病毒感染診療及預(yù)防指南計(jì)劃書》［14］，檢索時(shí)限均為建庫至2023年7月。本指南采用證據(jù)推薦分級(jí)評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)方法（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）系統(tǒng)（表1）對(duì)推薦意見的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)，并形成推薦意見［15］，綜合考慮證據(jù)質(zhì)量、患兒/家長的偏好和價(jià)值觀、干預(yù)措施成本等利弊平衡后共擬定16條推薦意見。于2024年8月11日召開線上專家共識(shí)會(huì)議，逐條討論推薦意見、最終達(dá)成共識(shí)。參考反饋意見進(jìn)一步修改指南全文，并由5名外部評(píng)審專家審定，最后交由指導(dǎo)委員會(huì)審核最終定稿。指南工作組將根據(jù)證據(jù)更新情況，在3~5年內(nèi)適時(shí)啟動(dòng)更新。

1、RSV病原學(xué)及流行概況

RSV屬于單股負(fù)鏈病毒目肺病毒科正肺病毒屬的成員［16］，僅有1個(gè)血清型，分為A、B兩個(gè)亞型。其基因組為非節(jié)段性單股負(fù)鏈RNA，全長約15.2 kb，編碼11個(gè)蛋白質(zhì)，分別為非結(jié)構(gòu)蛋白NS1和NS2、核衣殼蛋白N、磷蛋白P、基質(zhì)蛋白M、小疏水蛋白SH 、黏附蛋白G、融合蛋白F、M2-1、M2-2和多聚酶亞單位蛋白L。其中G和F蛋白是RSV膜表面糖蛋白，G蛋白主要負(fù)責(zé)病毒與宿主細(xì)胞黏附，F(xiàn)蛋白介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞膜融合，二者亦是刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體的主要病毒抗原蛋白［17］。F蛋白誘導(dǎo)的中和抗體具有A/B亞型RSV的交叉保護(hù)，因此，F(xiàn)蛋白是抗RSV藥物和疫苗研發(fā)的主要靶蛋白。

同一國家或地區(qū)在同一時(shí)期可能呈現(xiàn)單一亞型為主或A/B亞型共同流行的特征，且可出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)亞型的更替［18］。依據(jù)G蛋白第2高變區(qū)基因特征，RSV 的A和B亞型目前可進(jìn)一步分為22個(gè)和37個(gè)基因型［19-23］。A亞型的ON1基因型和B亞型的BA9基因型目前是全球廣泛流行的基因型，ON1基因型自2012年在加拿大Ontario地區(qū)首次報(bào)道后迅速全球流行［24］。我國在2008年前以A亞型GA基因型為主，2010年至2013年以NA1基因型為主，隨后ON1基因型取代NA1成為主要基因型［20］。B亞型的BA基因型于2003年首次報(bào)道并不斷進(jìn)化，BA9基因型于2005年至2006年在日本首次發(fā)現(xiàn)，2006年在我國出現(xiàn)，并于2008年成為我國B亞型中主要流行基因型［20，25-26］。目前我國RSV流行基因型仍以O(shè)N1及BA9為主［27-28］。

RSV的流行受地理位置和氣候影響。北半球國家主要在11月至次年2月的冬春季流行；熱帶、亞熱帶地區(qū)潮濕的雨季感染率明顯增高［29］。我國北方主要以冬、春季流行為主（10月至次年3月，高峰在11-12月），南北方流行有差異［30-31］。新型冠狀病毒疫情期間RSV的流行強(qiáng)度顯著降低，疫情后，國外及我國部分城市出現(xiàn)了RSV夏季流行高峰［32-33］。

2、兒童RSV感染的疾病負(fù)擔(dān)

兒童RSV感染的疾病負(fù)擔(dān)主要是ALRTIs引起的。最近的一項(xiàng)出生隊(duì)列研究顯示，0~24月齡兒童，RSV感染率為0.56次/年，12月齡時(shí)40%的兒童至少有1次RSV感染，2歲時(shí)達(dá)66%［34］。據(jù)估計(jì)，2019 年在 0~60月齡兒童中，全球約有 3 300 萬人次的 RSV 相關(guān) ALRTIs 病例，住院360 萬人次，其中 26 300 例 RSV 相關(guān)ALRTIs 住院死亡病例，歸因總死亡101 200例［1］。

年齡和國家/地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平影響RSV相關(guān) ALRTIs 發(fā)病率和病死率［1，35］。0~60月齡兒童RSV感染后，大約20%的ALRTIs 病例、39%的住院病例和51%的死亡病例發(fā)生在 0~6 月齡嬰兒［1］；95%以上的RSV 相關(guān) ALRTIs 和97%以上的死亡病例來自低收入和中等收入國家［1］。

據(jù)估計(jì)我國每年0~60月齡兒童RSV感染引起的ALRTIs發(fā)病率約為40.3 （29.7~54.6）/1 000［1］，住院率約為（7~11）/1 000，而12月齡以下住院率約為（13~30）/1 000［2］?；谖覈?0個(gè)省份醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)的研究顯示，2009年至2020年期間我國0~60月齡兒童非重癥和重癥社區(qū)獲得性肺炎病原中，RSV分別占17.8%和 21.30%，均居第1位［36］。

3、兒童RSV感染的致病機(jī)制

RSV感染的致病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及病原因素、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、氣道上皮細(xì)胞相關(guān)因子、免疫系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、宿主因素和環(huán)境因素綜合作用［37-38］。RSV感染主要累及呼吸系統(tǒng)，其主要機(jī)制為氣道阻塞、支氣管平滑肌痙攣及隨后的氣道高反應(yīng)。

3.1　炎癥所致氣道阻塞

炎癥所致氣道阻塞是RSV下呼吸道感染的主要致病機(jī)制。氣管、細(xì)支氣管和肺泡的上皮細(xì)胞是RSV感染的主要靶細(xì)胞。RSV感染可引起氣道纖毛上皮細(xì)胞脫落，脫落的氣道上皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞、纖維素、淋巴細(xì)胞在氣道中積聚引起氣道阻塞，同時(shí)黏液的過度分泌及氣道的水腫加劇了氣道阻塞［39］。中性粒細(xì)胞不僅通過釋放氧自由基、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、蛋白水解酶損傷氣道上皮細(xì)胞，還可以通過上調(diào)腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-13的表達(dá)來促使黏液的分泌［40］。RSV感染后機(jī)體呈現(xiàn)Th17優(yōu)勢(shì)免疫應(yīng)答，IL-17作為主要的效應(yīng)因子表達(dá)增加，導(dǎo)致大量的黏液產(chǎn)生。

3.2　支氣管平滑肌痙攣

支氣管及細(xì)支氣管上皮可因炎性反應(yīng)受損脫落，導(dǎo)致感覺神經(jīng)末梢暴露，并釋放活性物質(zhì)，導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣；這些遞質(zhì)可反作用于外周靶細(xì)胞引起神經(jīng)源性因子升高，增加感覺纖維的反應(yīng)性，促進(jìn)乙酰膽堿、感覺神經(jīng)肽P物質(zhì)等的釋放，從而增加氣道平滑肌細(xì)胞（airway smooth muscle cell，ASMC）的收縮幅度。神經(jīng)肽P物質(zhì)通過增加ASMC內(nèi)鈣離子濃度，增加ASMC收縮力。同時(shí)能激活肥大細(xì)胞使其釋放組胺、白三烯、IL-6、干擾素（interferon，IFN）-γ及前列腺素D2等，增強(qiáng)收縮支氣管作用。

3.3　感染后氣道高反應(yīng)

嬰幼兒RSV感染后易發(fā)生氣道高反應(yīng)，這與后期的反復(fù)喘息和哮喘的發(fā)生密切相關(guān)。氣道高反應(yīng)的發(fā)生與機(jī)體的免疫應(yīng)答、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制、細(xì)胞代謝組學(xué)等的改變有關(guān)。RSV感染氣道上皮后促進(jìn)Th2和Th17淋巴細(xì)胞的分化，呈現(xiàn)Th2、Th17優(yōu)勢(shì)免疫應(yīng)答。Th17優(yōu)勢(shì)免疫應(yīng)答可協(xié)同Th2型細(xì)胞因子應(yīng)答增加氣道高反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，RSV感染后神經(jīng)生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子受體的表達(dá)大量增加，提示RSV感染后的氣道高反應(yīng)可能與氣道平滑肌張力的異常神經(jīng)調(diào)控有關(guān)［41］。此外，病毒的長期存在可破壞氣道微生態(tài)平衡，導(dǎo)致氣道超微結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性重塑引起氣道高反應(yīng)［42］。RSV感染后會(huì)引起代謝組學(xué)的改變，如RSV感染促進(jìn)中長鏈脂肪酸的擴(kuò)散和利用，進(jìn)而擴(kuò)大氧化損傷和引起促炎細(xì)胞因子升高，加重氣道高反應(yīng)［43］。

4、兒童RSV感染的臨床表現(xiàn)

兒童RSV感染可引起上、下呼吸道感染，不同年齡階段的臨床表現(xiàn)具有差異。小于2歲嬰幼兒，特別是6個(gè)月齡內(nèi)嬰兒，突出表現(xiàn)為毛細(xì)支氣管炎或肺炎。病初2~4 d表現(xiàn)為發(fā)熱、鼻塞和流涕，之后很快出現(xiàn)咳嗽、喘息、呼吸急促等下呼吸道感染癥狀，可有呼吸費(fèi)力和喂養(yǎng)困難等。查體可見呼氣相明顯延長，雙肺可聞及廣泛彌漫哮鳴音及濕啰音，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)發(fā)紺、鼻翼扇動(dòng)、胸壁吸氣性凹陷、心動(dòng)過速、脫水等表現(xiàn)。2歲及以上幼兒和兒童多表現(xiàn)為上呼吸道感染，如鼻塞、流涕、咳嗽和聲音嘶啞，可有發(fā)熱；也可表現(xiàn)為氣管炎、支氣管炎和肺炎等下呼吸道感染［44-46］。

兒童RSV感染也可出現(xiàn)呼吸道外并發(fā)癥［47-52］。心臟可表現(xiàn)為心肌炎（嚴(yán)重者可發(fā)生心力衰竭）、心律失常（室上性和室性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯）等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)可表現(xiàn)為驚厥、腦病或腦炎，少見肌張力低下、尿潴留等脊髓受累表現(xiàn)；肝臟可表現(xiàn)為肝炎或肝損害。兒童RSV感染也可合并細(xì)菌感染，特別是重癥RSV感染［53-54］。

RSV感染后發(fā)展為ALRTIs的危險(xiǎn)因素包括早產(chǎn)、低出生體重、年齡<6月齡、男性、有兄弟姐妹、母親吸煙、特應(yīng)性皮炎史、非母乳喂養(yǎng)和居住環(huán)境擁擠等［55］；發(fā)生重癥和危重癥的高危人群為早產(chǎn)兒（≤32周）、出生低體重兒、具有支氣管肺發(fā)育不良、慢性肺疾病、血流動(dòng)力學(xué)改變的先天性心臟病、囊性纖維化、神經(jīng)肌肉疾病等潛在基礎(chǔ)疾病和免疫功能不全的兒童（如原發(fā)性免疫缺陷病、移植患兒和人類免疫缺陷病毒感染者）［46］。但健康兒童亦可出現(xiàn)重癥甚至危重癥臨床表現(xiàn)。

5、兒童RSV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果是RSV感染的確診依據(jù)。當(dāng)前可用于RSV檢測(cè)的方法包括抗原檢測(cè)、核酸檢測(cè)、RSV特異性抗體檢測(cè)以及病毒分離［56-57］。除了病毒分離，其他3種檢查方法在一些發(fā)達(dá)國家已作為醫(yī)療常規(guī)［58］，目前國內(nèi)也已有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用的試劑盒。各種實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法見表2。

問題1：RSV感染的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法如何選擇？

推薦意見1：快速RSV抗原檢測(cè)適用于各級(jí)醫(yī)院的門診和急診急性呼吸道感染患兒RSV感染的診斷。

發(fā)病早期，抗原陽性可快速做出RSV感染的明確診斷；若抗原陰性，但臨床高度懷疑RSV感染，可應(yīng)用核酸檢測(cè)進(jìn)行復(fù)核（1A）。

推薦意見2：核酸檢測(cè)適用于各級(jí)醫(yī)院門診和急診，有核酸檢測(cè)條件的醫(yī)院可以直接進(jìn)行核酸檢測(cè)；多重核酸檢測(cè)方法適用于住院患兒入院前以及住院后的檢測(cè)；不推薦應(yīng)用二代測(cè)序（next-generation sequencing，NGS）作為臨床常規(guī)檢測(cè)（1A）。

核酸檢測(cè)的靈敏度和特異度分別為93.5%～100%和近100%，快速核酸檢測(cè)可將檢驗(yàn)報(bào)告時(shí)限縮短至 1 h。兒童急性呼吸道感染的病原復(fù)雜多樣［54，59-60］，各類病原體引起的兒童急性呼吸道感染常缺乏臨床特異性，因此，多重病毒核酸檢測(cè)能夠快速地從呼吸道標(biāo)本中鑒定出試劑盒所覆蓋的呼吸道病毒，有助于病原學(xué)鑒別診斷，避免抗菌藥物過度應(yīng)用；為臨床分區(qū)收治、預(yù)防RSV的院內(nèi)感染提供強(qiáng)有力的依據(jù)［61］。在多病原核酸檢測(cè)陰性，且病情持續(xù)進(jìn)展的情況下，可酌情應(yīng)用NGS以明確是否有其他或未知病原感染。

推薦意見3：不推薦病毒分離用于RSV感染的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室診斷（1A）。

細(xì)胞分離病毒仍然是RSV感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，具有非常高的特異度，不易受病毒株基因突變影響而出現(xiàn)假陰性結(jié)果［62］。但病毒分離培養(yǎng)和毒株鑒定費(fèi)時(shí)（≥16 h）［63］，另外RSV具有不穩(wěn)定特性［56］，影響分離陽性率。因此，不推薦病毒分離用于常規(guī)臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)［64］。

推薦意見4：不推薦單份血清RSV抗體作為現(xiàn)癥RSV感染的診斷指標(biāo)（1A）。

RSV可反復(fù)感染，多數(shù)兒童在2歲后血清中仍可檢出RSV的IgG抗體。因此血清學(xué)檢測(cè)無法有效區(qū)分急性期感染和既往感染，也無法區(qū)分母體來源的抗體。由于反復(fù)感染的存在，IgM陽性不能單獨(dú)作為診斷現(xiàn)癥RSV感染的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［56， 61， 65］。

6、兒童RSV感染的治療

問題2：RSV下呼吸道感染患兒如何正確氧療？

推薦意見5：血氧飽和度低于92%，或伴有明顯呼吸困難（如吸氣性三凹征陽性等）時(shí)，推薦給予氧療（1C）。

血氧飽和度與嬰兒毛細(xì)支氣管炎的住院率和住院時(shí)間有關(guān)［66-67］。不同研究中啟動(dòng)氧療的血氧飽和度從90%至95%不等，美國兒科協(xié)會(huì)2014年版毛細(xì)支氣管炎診斷治療預(yù)防指南推薦血氧飽和度低于90%時(shí)，可以給予氧療。而意大利2022年毛細(xì)支氣管炎的指南推薦血氧飽和度低于92%時(shí)啟動(dòng)氧療［46］。我國兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（2013修訂）及毛細(xì)支氣管炎診斷、治療與預(yù)防專家共識(shí)（2014年版）建議血氧飽和度低于92%時(shí)給予氧療［68-70］。2015年一項(xiàng)來自英國的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮血氧飽度低于94%時(shí)啟動(dòng)氧療和經(jīng)皮血氧飽度低于90%時(shí)啟動(dòng)氧療臨床安全性沒有區(qū)別［71］。

推薦意見6：推薦常規(guī)氧療（standard oxygen therapy，SOT），如有條件優(yōu)先使用低流量加溫加濕氧氣吸入。如果效果不好，推薦轉(zhuǎn)為高流量鼻導(dǎo)管吸氧（high flow nasal cannula oxygen inhalation，HFNC）。HFNC治療失敗時(shí)需要及時(shí)調(diào)整為經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP），甚至是氣管插管機(jī)械通氣（1A）。

一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照初步研究，包括32名2歲以下毛細(xì)支氣管炎患兒，給予低流量加溫加濕氧氣吸入治療和SOT（鼻導(dǎo)管吸氧2～3 L/min或面罩吸氧5 L/min），兩組在呼吸窘迫評(píng)分、呼吸頻率、住院時(shí)長等方面沒有顯著性差異，但低流量加溫加濕氧氣吸入可以帶來舒適性的提高，臨床恢復(fù)更快［72］。關(guān)于HFNC，一項(xiàng)納入4項(xiàng)研究1 753例毛細(xì)支氣管炎患兒的系統(tǒng)綜述，比較HFNC與SOT，結(jié)果顯示在4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，3項(xiàng)HFNC組的治療失敗率顯著低于SOT，而在1項(xiàng)研究中沒有發(fā)生治療失敗。在SOT失敗的情況下，2項(xiàng)樣本量最大的試驗(yàn)中，61%的兒童成功轉(zhuǎn)為HFNC，兩組有創(chuàng)通氣率都非常低，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（pediatric intensive care unit，PICU）的比例也沒有差異。除了1項(xiàng)PICU的研究外，其他2項(xiàng)研究中兩組的氧療時(shí)間和住院時(shí)間相似。3項(xiàng)研究（213例）比較了HFNC與nCPAP，2項(xiàng)研究在PICU，1項(xiàng)在普通兒科病房進(jìn)行。一項(xiàng)研究顯示，與nCPAP組相比，HFNC組的治療失敗率更高。而另外兩項(xiàng)研究顯示，兩組治療失敗率很低且相似。氣管插管率、機(jī)械通氣率、PICU住院時(shí)間和氧療持續(xù)時(shí)間在各組間沒有差異［73］。

問題3：重組人IFN-α霧化治療RSV感染的有效性、安全性如何？

推薦意見7：重組人IFN-α霧化治療RSV下呼吸道感染安全有效，推薦使用（2C）。

IFN是一類具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，包括 Ⅰ、Ⅱ 和 Ⅲ 型，分別具有不同的受體和功能，是機(jī)體天然免疫的關(guān)鍵組成部分。Ⅰ 型IFN包括IFN-α、IFN-β等，IFN-γ是 Ⅱ 型IFN，Ⅲ型IFN包括 IFN-λ2 和IFN-λ3等［74］。

2014年國內(nèi)的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，納入了11家醫(yī)院330例急性毛細(xì)支氣管炎患兒，分別使用 2 μg/kg（低劑量組）、4 μg/kg（高劑量組）重組人 IFN-α1b 霧化吸入或常規(guī)治療，2次/d，療程5～7 d。結(jié)果顯示低劑量組和高劑量組的總改善率顯著優(yōu)于對(duì)照組。高劑量組的主要療效指標(biāo)（喘息、喘鳴音、三凹征）的改善率優(yōu)于低劑量組。RSV陽性患兒主要療效指標(biāo)的改善率顯著高于RSV陰性患兒。未見呼吸道局部刺激癥狀，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生［75］。2020年一項(xiàng)多中心隨機(jī)非盲法前瞻性研究，納入來自22家醫(yī)院675例12月齡以下的毛細(xì)支氣管炎患兒，分為對(duì)照組、肌內(nèi)注射組（IFN-α1b，10 μg，1次/d）、霧化吸入1組（IFN-α1b，1 μg/kg，2次/d）、霧化吸入2組（IFN-α1b，2 μg/kg，2次/d）4個(gè)組。霧化吸入重組人IFN-α1b組在咳嗽評(píng)分、喘息改善等方面有明顯改善（高劑量組改善更明顯），未報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)［76］。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照多中心研究，霧化吸入人重組人IFN-α2b，低劑量組10萬IU/（kg·次）、高劑量組20萬IU/（kg·次），2次/d，與對(duì)照組比較，可顯著提高急性毛細(xì)支氣管炎患兒的治愈率、有效率，縮短癥狀消失時(shí)間、總病程，高劑量組更優(yōu)，安全性較好［77］。

霧化吸入劑量和療程：IFN-α1b 2～4 μg/（kg·次），2次/d；IFN-α2b 10萬～20萬IU/（kg·次），2次/d；療程 5～7 d。

問題4：RSV下呼吸道感染患兒如何正確使用糖皮質(zhì)激素？

推薦意見8：對(duì)于第1次患毛細(xì)支氣管炎既往健康的嬰幼兒，不推薦使用全身或吸入糖皮質(zhì)激素（1A）。有特應(yīng)性個(gè)人史或家族史的喘息患兒可以試用（2D）。

2014年一項(xiàng)關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療嬰幼兒病毒性毛細(xì)支氣管炎的系統(tǒng)綜述，納入了17項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)（包括2 596例2歲以下急性毛細(xì)支氣管炎患兒），對(duì)比短期使用全身糖皮質(zhì)激素或吸入糖皮質(zhì)激素與安慰劑之間的差異，結(jié)果顯示使用全身或吸入糖皮質(zhì)激素均不能縮短住院時(shí)間和改善癥狀嚴(yán)重程度［78］。有特應(yīng)性個(gè)人史的兒童，RSV感染后出現(xiàn)反復(fù)喘息和哮喘的風(fēng)險(xiǎn)較高。在充分評(píng)估利弊的基礎(chǔ)上可以試用，并加強(qiáng)隨訪觀察。

問題5：RSV下呼吸道感染患兒如何正確使用支氣管舒張劑？

推薦意見9：不推薦支氣管舒張劑用于RSV下呼吸道感染的常規(guī)治療（1B）。有特應(yīng)性個(gè)人史或家族史的患兒，可試用以改善氣道阻塞癥狀（2D）。

2014年一項(xiàng)系統(tǒng)綜述，分析了來自30項(xiàng)臨床研究（包括1 992名毛細(xì)支氣管炎嬰兒），支氣管舒張劑組和安慰劑組相比，在住院率和住院時(shí)間上沒有差異［79］。但這些研究存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，樣本量小，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的驗(yàn)證結(jié)果，因此需要更高質(zhì)量的研究去驗(yàn)證。2019年英國一項(xiàng)關(guān)于毛細(xì)支氣管炎管理和預(yù)防的更新綜述指出，盡管不建議常規(guī)使用吸入性支氣管舒張劑，但一小部分毛細(xì)支氣管炎患兒，尤其是有哮鳴音而無濕啰音，和/或有特應(yīng)性個(gè)人或家族史的患兒，可能會(huì)對(duì)支氣管舒張劑治療有反應(yīng)［80］。

問題6：痰液黏稠患兒是否需要祛痰治療？如何正確選擇祛痰藥物？

推薦意見10：伴有明顯氣道高分泌的患兒可酌情使用祛痰藥物（如霧化N-乙酰半胱氨酸溶液，霧化、口服、靜脈滴注鹽酸氨溴索等），用藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)護(hù)患兒有無氣道梗阻和/或呼吸困難（2C）。

在RSV引起的下呼吸道感染患兒中，尚未見高質(zhì)量多中心臨床研究證明祛痰藥物的適應(yīng)證及使用方法。巴基斯坦的一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照研究霧化N-乙酰半胱氨酸溶液對(duì)兒童急性毛細(xì)支氣管炎的療效，結(jié)果顯示霧化N-乙酰半胱氨酸溶液可以改善臨床嚴(yán)重程度和縮短住院時(shí)間［81］。一項(xiàng)納入2 076例>6月齡的急性肺炎患兒的多中心前瞻性研究顯示，霧化吸入鹽酸氨溴索治療7 d，咳嗽改善率為 96.87%，喉中痰鳴音改善率為90.46%，肺部聽診改善率為84.59%；隨用藥時(shí)間延長，咳嗽癥狀、喉中痰鳴癥狀以及肺部聽診體征均呈好轉(zhuǎn)趨勢(shì)。未見嚴(yán)重不良反應(yīng)［82］。

部分患兒由于呼吸增快不顯性失水增加，病情重或持續(xù)咳嗽等影響經(jīng)口攝入，加重痰液黏稠，因此保證足夠的液體入量，維持水電解質(zhì)平衡，對(duì)毛細(xì)支氣管炎的治療也非常重要［83］。

問題7：RSV下呼吸道感染患兒是否需要高滲鹽水霧化治療？

推薦意見11：不推薦3%高滲鹽水霧化吸入作為RSV下呼吸道感染住院患兒的常規(guī)治療（2C）。

2023年更新的霧化高滲鹽水溶液治療嬰兒急性毛細(xì)支氣管炎的系統(tǒng)綜述，共納入34 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和準(zhǔn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，5 205例嬰兒，其中 2 727 例接受了霧化高滲鹽水（3%～7%）治療，對(duì)照組為霧化0.9%生理鹽水或常規(guī)治療。在住院嬰兒中，接受霧化高滲鹽水的平均住院時(shí)間較接受0.9%生理鹽水或常規(guī)治療的患兒縮短0.4 d（95%CI：-0.69～-0.11；21 項(xiàng)試驗(yàn)，2 479 例嬰兒；低質(zhì)量證據(jù)）。在門急診嬰兒中，與霧化生理鹽水相比，霧化高滲鹽水可使住院風(fēng)險(xiǎn)降低 13%（RR=0.87，95% CI：0.78～0.97；8項(xiàng)試驗(yàn)，1 760例嬰兒；低質(zhì)量證據(jù)）。13項(xiàng)試驗(yàn)［2 792例嬰兒；1 479例使用霧化高滲鹽水治療，其中1 063例（72%）單獨(dú)使用霧化高滲鹽水，416例（28%）聯(lián)合支氣管舒張劑］報(bào)告了至少 1項(xiàng)不良事件，包括咳嗽、煩躁、支氣管痙攣、心動(dòng)過緩、血氧飽和度下降、嘔吐和腹瀉，其中大多數(shù)是輕微的，可自行緩解（低質(zhì)量證據(jù)）。所有結(jié)果均為低或極低質(zhì)量證據(jù)，且存在不一致性和偏倚風(fēng)險(xiǎn)［84］。

問題8：RSV下呼吸道感染患兒是否需要使用免疫球蛋白？

推薦意見12：不推薦免疫球蛋白作為RSV下呼吸道感染患兒的常規(guī)治療（1B）。

2023年的系統(tǒng)綜述納入了8個(gè)臨床試驗(yàn)（包含906名3歲以下RSV感染嬰兒），這些試驗(yàn)中使用的免疫球蛋白制劑包括普通免疫球蛋白、抗RSV免疫球蛋白、帕麗珠單抗和莫塔韋珠單抗。結(jié)果顯示在常規(guī)住院時(shí)間、需要機(jī)械通氣及氧療時(shí)間、需要轉(zhuǎn)PICU的比例、PICU住院時(shí)長、不良反應(yīng)等方面，免疫球蛋白治療組和安慰劑組無顯著差異［85］。

問題9：RSV感染患兒何時(shí)需要使用抗菌藥物？

推薦意見13：不推薦常規(guī)使用抗菌藥物（1B）。需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣者合并細(xì)菌感染可能性增大，或有足夠證據(jù)表明合并細(xì)菌感染者可酌情使用抗菌藥物（1D）。

國內(nèi)外指南/共識(shí)均不建議RSV感染治療中常規(guī)使用抗菌藥物，除非有足夠的證據(jù)表明有細(xì)菌感染存在［46， 70， 83］。2014年一項(xiàng)系統(tǒng)綜述分析包含7項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究（包括824名2歲以下毛細(xì)支氣管炎患兒），結(jié)果顯示沒有足夠證據(jù)支持常規(guī)使用抗菌藥物（阿莫西林、氨芐西林、克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素等）。抗菌藥物可用于伴發(fā)或繼發(fā)細(xì)菌性肺炎的病例［86］。Thorburn等［87］報(bào)道165例<6月齡入住PICU的重癥RSV毛細(xì)支氣管炎患兒，42.4%的患兒下呼吸道分泌物細(xì)菌檢測(cè)陽性。呼吸衰竭、需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣者合并細(xì)菌感染可能性增大［88-89］。

問題10：RSV感染患兒是否需要使用白三烯受體拮抗劑？

推薦意見14：不推薦白三烯受體拮抗劑作為RSV下呼吸道感染患兒的常規(guī)治療（2B）。有特應(yīng)性個(gè)人史或家族史伴有明顯喘息的患兒，可能會(huì)有臨床獲益（2D）。

2015年一項(xiàng)系統(tǒng)綜述納入了5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（包括1 296名24月齡以下因毛細(xì)支氣管炎住院的嬰兒），結(jié)果不能就使用白三烯受體拮抗劑對(duì)毛細(xì)支氣管炎嬰幼兒住院時(shí)間和臨床嚴(yán)重程度評(píng)分的影響得出明確結(jié)論［90］。由于研究的異質(zhì)性和可信區(qū)間比較大，將來需要進(jìn)一步大樣本同質(zhì)性的研究。2010年一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，納入了200例首次RSV感染后的6月齡至2歲患兒，分為孟魯司特治療組（4 mg，1次/d）、安慰劑和空白對(duì)照組，治療3個(gè)月，結(jié)果顯示孟魯司特治療組（79例）血清嗜酸性粒細(xì)胞衍生神經(jīng)毒素水平顯著降低（P<0.01），隨診12個(gè)月時(shí)，孟魯司特治療組的累計(jì)反復(fù)喘息發(fā)作次數(shù)顯著減少（P=0.039）［91］。

7、兒童RSV感染的預(yù)防

7.1　非藥物干預(yù)措施　

7.1.1　社區(qū)預(yù)防　加強(qiáng)對(duì)RSV感染及防治方面的宣教；提倡母乳喂養(yǎng)至少至6月齡［83］；避免暴露于煙草和其他煙霧；在RSV流行季節(jié)，增加環(huán)境通風(fēng)［92］，限制高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒去兒童保育機(jī)構(gòu)［83］；應(yīng)勤洗手（用肥皂洗手或含酒精的溶液洗手）、戴口罩，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒在暴露于有呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)的年長兒童時(shí)［93-94］；養(yǎng)成良好的咳嗽衛(wèi)生習(xí)慣。鼻腔沖洗能夠降低上呼吸道病毒載量，減少病毒飛沫或氣溶膠向空氣中釋放［95-97］。物體表面消毒可選用濃度為 0.1%的次氯酸鈉或70%～90%的酒精［98］。

7.1.2　醫(yī)院預(yù)防　與RSV感染患兒直接接觸的人員均應(yīng)在接觸患兒前后消毒雙手，如無法使用乙醇類消毒劑，應(yīng)用肥皂和水洗手，并使用個(gè)人防護(hù)用品；推薦盡可能將患兒隔離于單人病房或與其他 RSV 感染者一起隔離于同一病房（集中隔離治療），并限制將患兒轉(zhuǎn)出病房。在RSV感染流行期間，應(yīng)盡量避免照顧 RSV 感染者的醫(yī)護(hù)人員同時(shí)照顧非RSV感染患兒；醫(yī)務(wù)人員應(yīng)持續(xù)接受相關(guān)教育，包括 RSV 感染的癥狀、流行病學(xué)、診斷和傳播［99-102］。

7.2　RSV特異性單克隆抗體預(yù)防　

問題11：尼塞韋單抗（Nirsevimab）的適用人群有哪些？其預(yù)防RSV感染的安全性及有效性如何？

推薦意見15：推薦RSV流行季節(jié)出生的新生兒和即將進(jìn)入第1個(gè)RSV流行季節(jié)的嬰兒注射尼塞韋單抗，預(yù)防RSV引起的下呼吸道感染（1A）。

美國最新的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示尼塞韋單抗降低嬰兒因RSV住院的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)90%，西班牙多個(gè)地區(qū)的真實(shí)世界研究也觀察到，注射尼塞韋單抗后減少了近90%的嬰兒RSV感染住院率［103-104］。尼塞韋單抗的安全性良好，大多數(shù)病例的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度為輕度至中度，常見的不良反應(yīng)包括皮疹（0.7%）、發(fā)熱（0.5%）和注射部位反應(yīng)（0.3%），均為偶見（≥1/1 000至<1/100），注射部位反應(yīng)均不嚴(yán)重［105］。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示尼塞韋單抗安全性與產(chǎn)品說明書總體保持一致［103-105］。

8、兒童RSV感染的預(yù)后

RSV感染屬于自限性疾病，絕大多數(shù)感染患兒預(yù)后良好，不遺留后遺癥。極少數(shù)患兒出現(xiàn)呼吸衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至死亡。少數(shù)患兒感染后期可出現(xiàn)反復(fù)喘息、支氣管哮喘，部分遺留感染后閉塞性細(xì)支氣管炎等。

問題12：RSV感染后是否需要長期隨訪？

推薦意見16：推薦RSV感染后長期隨訪，特別是2歲前感染RSV的嬰幼兒（1A）。

嬰幼兒期RSV感染，特別是嚴(yán)重的RSV感染是學(xué)齡前兒童發(fā)生反復(fù)喘息和兒童期發(fā)生哮喘的高危因素。一項(xiàng)隊(duì)列研究納入68 130名嬰兒，其中30.7%曾因RSV住院，長期隨訪顯示，這些患兒反復(fù)喘息或哮喘的累積發(fā)病率高于非RSV感染者。推測(cè)RSV住院治療與之后的反復(fù)喘息和哮喘有關(guān)，且主要在學(xué)齡前兒童［106］。一項(xiàng)包括47項(xiàng)研究的Meta分析顯示，與未感染RSV的嬰兒相比，感染RSV的嬰兒更容易出現(xiàn)喘息（OR=3.12，95%CI：2.59～3.76），且在康復(fù)后出現(xiàn)喘息性疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=2.60，95%CI：2.51～2.70）［107］。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對(duì) 23 365 名兒童進(jìn)行了中位數(shù) 6.9 年的隨訪，將2歲前RSV呼吸道感染的兒童作為暴露組，同齡意外事故兒童為對(duì)照組。結(jié)果顯示RSV感染與哮喘和喘息的關(guān)聯(lián)在前2年最強(qiáng)，隨時(shí)間減弱；在6～23月齡首次感染RSV的嬰幼兒，關(guān)聯(lián)可持續(xù)6年；而在6月齡以下首次感染RSV者，關(guān)聯(lián)僅在最初2年顯著。表明6～23月齡首次感染RSV嬰幼兒更易隨后出現(xiàn)喘息和哮喘［108］。

9、展望

RSV感染的治療和預(yù)防一直是研究熱點(diǎn)。特異性抗RSV感染治療藥物研發(fā)取得進(jìn)展，齊瑞索韋（Ziresovir）完成 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)。疫苗（Abrysvo）在國外獲批用于孕婦以預(yù)防嬰兒出生后6個(gè)月內(nèi)的RSV感染［109］。兒童可以使用的疫苗在研發(fā)中。尼塞韋單抗的臨床使用，將減少嬰幼兒RSV感染和住院，減輕RSV疾病負(fù)擔(dān)。

（徐保平　謝正德　曹玲　鄧?yán)^巋　方?！》荨±钣小±畈纭⒀爬颉”R根　彭曉霞　秦強(qiáng)　任麗麗　尚云曉　張燕　張海鄰　趙林清　鄭躍杰　錢淵　申昆玲　執(zhí)筆）

徐保平和謝正德對(duì)本文有同等貢獻(xiàn)

參與本指南制定和審校的專家（按姓氏拼音排序）：曹玲（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院）；陳祥鵬（國家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；鄧?yán)^巋（深圳市兒童醫(yī)院）；杜立中（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院）；方海（北京大學(xué)中國衛(wèi)生發(fā)展研究中心）；符州（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）；李昌崇（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院/育英兒童醫(yī)院）；李建華（中華實(shí)用兒科臨床雜志）；李有（南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院）；劉瀚旻（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）；劉雅莉（國家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；盧根（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心）；彭曉霞（國家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；錢淵（首都兒科研究所）；秦強(qiáng)（國家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；任麗麗（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&中國協(xié)和醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)研究所）；尚云曉（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）；申昆玲（國家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，深圳市兒童醫(yī)院）；孫麗紅（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；王健偉（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院）；謝正德（國家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院兒童危重感染診治創(chuàng)新單元）；徐保平（國家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；張海鄰（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院/育英兒童醫(yī)院）；張燕（中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所）；趙林清（首都兒科研究所）；鄭躍杰（深圳市兒童醫(yī)院）

參與本指南外審的專家（按姓氏拼音排序）：安淑華（河北省兒童醫(yī)院）；韓志英（山西省兒童醫(yī)院）；李明（昆明市兒童醫(yī)院）；劉長山（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）；孫欣榮（西安交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）

參考文獻(xiàn)略

作者：中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)兒科專業(yè)委員會(huì)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)兒科呼吸工作委員會(huì)

中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)兒科學(xué)專業(yè)委員會(huì)

中國非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)兒科專業(yè)委員會(huì)

中國中藥協(xié)會(huì)兒童健康與藥物研究專業(yè)委員會(huì)

中國醫(yī)藥新聞信息協(xié)會(huì)兒童安全用藥分會(huì)

中國初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)兒科專家委員會(huì)

全球兒科呼吸聯(lián)盟

北京海潤公益基金會(huì)