人類在進(jìn)化史上，長久以來都為食物短缺而掙扎，肥胖原本極為罕見。但幾十年來，肥胖的患病率劇增，且越來越多顯示出對(duì)人類整體健康的不良影響。

針對(duì)肥胖的研究

早期對(duì)于肥胖病因?qū)W和生理學(xué)的研究落后于其他疾病，比如糖尿病，部分原因是受限于生理學(xué) / 生化學(xué)研究工具的局限性，特別是在人體學(xué)研究方面。

20 世紀(jì)的絕大部分大數(shù)前沿生物醫(yī)學(xué)研究并未涉及肥胖領(lǐng)域。目前除了一些并無太多作用的飲食建議和副作用較多的藥物外，尚無對(duì)肥胖安全、有效的治療方法。

最初針對(duì)家庭和雙胞胎的研究顯示，環(huán)境、食物、體力活動(dòng)和遺傳均在肥胖發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

基因?qū)Ψ逝值淖饔靡苍跇O度肥胖（為常染色顯性癥狀）嚙齒類動(dòng)物中展現(xiàn)出來，其中最為著名、目前普遍用于動(dòng)物試驗(yàn)的是 ob 和 db 小鼠模型。

直至 1994 年，ob 基因被克隆出來后，科學(xué)界對(duì)肥胖的認(rèn)知和發(fā)展才得到極大轉(zhuǎn)變，1990 年代興起的生物科學(xué)技術(shù)也帶動(dòng)了肥胖研究領(lǐng)域的快速進(jìn)步，并伴隨對(duì)細(xì)胞生理學(xué)調(diào)控、激素作用等方面的機(jī)制也越來越得到詮釋。

瘦素基因的發(fā)現(xiàn)與歷史糾葛

1. 「飽腹因子」的發(fā)現(xiàn)

為 ob 基因克隆奠定科學(xué)基礎(chǔ)的是 Douglas Coleman 教授，他在 Jackson 實(shí)驗(yàn)室建立了 ob/ob 和 db/db 小鼠模型；在這之前 Jackson 實(shí)驗(yàn)室對(duì)引起食欲過盛、極度肥胖動(dòng)物的常染色體顯性疾病做了深入研究。

Douglas Coleman 教授的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明引起 ob/ob 小鼠肥胖的原因是血循環(huán)內(nèi)缺少「飽腹因子」，而引起 db/db 小鼠肥胖的原因則是對(duì)飽腹因子無法產(chǎn)生反應(yīng)。

但基于當(dāng)時(shí)的技術(shù)無法鑒定出這一含量極低的飽腹因子，因此這一結(jié)論未得到科學(xué)界的完全信服。

但 Jackson 實(shí)驗(yàn)室仍然為一些感興趣的學(xué)者提供肥胖模型，很多研究明確了這些動(dòng)物的生理學(xué)特征數(shù)據(jù)，直到 ob 基因被克隆出來前已經(jīng)有超過 1000 篇的學(xué)術(shù)論文發(fā)表。

2. 被命名為「瘦」的基因

1986 年，洛克菲勒大學(xué)鑒定出了 ob 基因，以基因?qū)W的視角和技術(shù)研究疾病的方式才開始興起。最初的研究采用候選基因方法，對(duì)已知信號(hào)通路上的可疑基因進(jìn)行測序。

通過無偏基因鑒定方法和測繪技術(shù)從人類與小鼠中探尋某些連鎖基因。但對(duì)于某些遺傳性疾病特定基因的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)的學(xué)者也無法確信。最初的項(xiàng)目研究需要研究者對(duì)課題的熱情、實(shí)驗(yàn)技術(shù)、硬件資源、長期合作和一定的金錢才能開展。

最終鑒定出 ob 基因的文章發(fā)表在 1994 年 12 月的 Nature 雜志，洛克菲勒大學(xué)的 Friedman 和 Leibel 教授因此獲得了國際贊譽(yù)。后續(xù)發(fā)表在 Science 的文章中命名了這一基因?yàn)?nbsp;leptin（來自于希臘語，意為瘦），并使用重組瘦素糾正了 ob/ob 小鼠的肥胖癥狀。

3. 瘦素基因發(fā)現(xiàn)的歷史糾葛

引發(fā)爭議的是，只有 Friedman 教授是上述兩篇重要文獻(xiàn)的主要和通訊作者，但 Leibel 教授從未公開提出異議，也因此逐漸被人忽略掉他對(duì) ob 基因克隆的貢獻(xiàn)。

之后有很多言論探討了對(duì)這一科學(xué)貢獻(xiàn)的名譽(yù)問題，而在 1993 年兩位教授也結(jié)束了合作。

后續(xù) Friedman 教授獨(dú)自主導(dǎo)了一系列實(shí)驗(yàn)，包括上述發(fā)表在 Science 的文章，這項(xiàng)研究也成為 ob 基因作用于肥胖發(fā)生的確據(jù)，即 ob 基因?qū)嶋H上編碼了一種脂肪細(xì)胞激素，對(duì)調(diào)節(jié)食欲和體重非常具有必要性。

之后很多科學(xué)界大獎(jiǎng)通常會(huì)將 Coleman 教授和 Friedman 教授作為共同獲獎(jiǎng)?wù)?，包?Shaw Prize、the Gairdner Award 以及 Lasker Award 等，而 Leibel 教授的貢獻(xiàn)似乎已經(jīng)被徹底遺忘。

毋庸置疑，F(xiàn)riedman 教授和 Leibel 教授在 ob 基因研究上都具有不同凡響的眼光、技術(shù)、頭腦和勤奮，雖然最后存在分歧。

Friedman 教授后來成為洛克菲勒大學(xué)實(shí)驗(yàn)室的領(lǐng)導(dǎo)者，而 Leibel 教授則離開去往了哥倫比亞大學(xué)，主攻領(lǐng)域改為兒科疾病分子遺傳學(xué)，同時(shí)也是 Berrie 糖尿病中心主任以及紐約肥胖研究中心主任。很多人質(zhì)疑 Friedman 教授的做法，但客觀歷史如今已經(jīng)很難說清。

同時(shí)，很多關(guān)于瘦素的科學(xué)問題也尚未得到完全闡明，甚至越來越多。從 1995 年至 2017 年共發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)超過 33000 篇，僅 2017 年已經(jīng)達(dá)到 2200 篇。

瘦素的治療作用

1. 肥胖

雖然從一開始瘦素就被寄予了治療肥胖的厚望，但事實(shí)并非如此。因?yàn)楹苌儆蟹逝只颊邽槭菟鼗蛲蛔兯鹿δ苋笔?，只有這類患者會(huì)對(duì)瘦素補(bǔ)充治療產(chǎn)生明確而顯著的效用，即快速降低食欲和進(jìn)食量并達(dá)到減重的目標(biāo)。

然而實(shí)際上，瘦素基因完全缺陷的肥胖患者極其罕見（全球約僅有 25 例），而對(duì)于普通的肥胖瘦素補(bǔ)充治療沒有效果。

相反，通常的肥胖患者血循壞內(nèi)瘦素水平是升高的，且與肥胖程度呈正比；在代謝性手術(shù)后肥胖患者的瘦素水平可大幅降低，且降低幅度與能量消耗抑制呈正比。

這一點(diǎn)很像 2 型糖尿病患者，由于存在胰島素抵抗，胰島素水平不是下降而也是升高的。但雖然存在胰島素抵抗和高胰島素血癥，胰島素仍然可以降糖，因此很多研究者認(rèn)為補(bǔ)充瘦素同樣可能減重及用于肥胖相關(guān)糖尿病，即使已經(jīng)存在高瘦素血癥狀態(tài)。

然而，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，注射瘦素并未產(chǎn)生顯著減重效果；而 Amgen 公司開展的臨床試驗(yàn)也未顯示出對(duì)肥胖患者的治療效果，因而也放棄了瘦素的繼續(xù)研發(fā)。

有沒有可能對(duì)于那些血循環(huán)中相對(duì)較低瘦素水平的肥胖患者，即部分性瘦素缺乏癥，對(duì)瘦素補(bǔ)充治療有效呢？

印度一項(xiàng)關(guān)于肥胖的縱向研究中，在 2 年內(nèi)有些患者體重繼續(xù)增加，有些患者則無顯著變化，體重繼續(xù)增加的患者其血循環(huán)瘦素水平較低，符合上述假設(shè)，對(duì)于這類患者瘦素補(bǔ)充治療可能有效。

而 Amgen 公司 20 年前的臨床研究在重新分析后發(fā)現(xiàn)，那些瘦素水平在最低 10th 百分位數(shù)區(qū)間內(nèi)的肥胖患者相對(duì)于安慰劑組可從瘦素補(bǔ)充治療中獲益，減重程度與瘦素缺乏程度密切相關(guān)。

上述這些發(fā)現(xiàn)認(rèn)為，使用瘦素類似物或瘦素受體激動(dòng)劑可能對(duì)低瘦素水平肥胖患者具有一定治療作用，盡管這類患者占比較低，但全球肥胖人群越來越龐大，仍有研發(fā)價(jià)值。

2. 脂肪代謝障礙

另外一些研究發(fā)現(xiàn)，脂肪萎縮而非脂肪過量患者可從瘦素補(bǔ)充治療獲益。

脂肪代謝障礙是一種相對(duì)比較少見的疾病，由于脂肪萎縮導(dǎo)致血循環(huán)內(nèi)瘦素水平降低，而脂肪缺乏和低瘦素水平可促進(jìn)代謝功能紊亂，包括高甘油三酯、嚴(yán)重脂肪肝、胰島素抵抗，大部分患者糖耐量受損。瘦素補(bǔ)充治療對(duì)脂肪代謝障礙具有顯著代謝獲益，目前已被 FDA 獲批這一適應(yīng)癥。

3. 糖尿病

對(duì)于伴有肥胖的新診斷 2 型糖尿病患者，瘦素治療 2 周未對(duì)脂肪含量或糖代謝 / 胰島素敏感性產(chǎn)生獲益。

但在 1 型糖尿病小鼠模型中，瘦素反而能夠降低血糖，且獨(dú)立于胰島素作用?？赡苁菣C(jī)制為，瘦素能夠抑制糖原分解，并拮抗下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸作用。

但在 1 型糖尿病患者中，瘦素類似物治療 12～20 周未產(chǎn)生降糖作用，但對(duì)體重和胰島素用量有一定獲益。

圖：瘦素作用生理學(xué)機(jī)制圖

在（A）限制食物或饑餓狀態(tài)時(shí)，低瘦素水平可促進(jìn)食欲，降低能量消耗，抑制下丘腦 - 垂體 - 性腺軸 / 腎上腺軸以及交感神經(jīng)系統(tǒng)功能活性。在（B）進(jìn)食后，饑餓感消失，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，下丘腦 - 垂體 - 性腺軸 / 腎上腺軸功能恢復(fù)。

在（C）進(jìn)食過量時(shí)，可能出現(xiàn)兩種瘦素反應(yīng)模式：（D）增加瘦素水平可發(fā)揮其脂肪分解作用，并通過下丘腦中樞進(jìn)一步抑制食欲和 / 或提高交感神經(jīng)活性，達(dá)到減重效果，此時(shí)瘦素水平降低。

（E）更常見，瘦素水平隨肥胖程度進(jìn)一步升高（瘦素作用已經(jīng)飽和），瘦素抵抗?fàn)顟B(tài)加重，作用甚微或無法發(fā)揮抑制食欲、提高交感神經(jīng)活性作用，也就無法起到減重效果。

總結(jié)述評(píng)

距瘦素被發(fā)現(xiàn)已經(jīng) 24 年，大量的學(xué)術(shù)研究闡釋了瘦素在糖脂代謝、進(jìn)食 / 饑餓、能量調(diào)控方面的潛在作用機(jī)制。

但瘦素的臨床應(yīng)用之路不像胰島素那樣平坦、簡單，到目前為止其臨床價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有體現(xiàn)出來。

除了對(duì)極其罕見的瘦素缺乏癥和較為少見的脂肪代謝障礙患者有明確而顯著的作用外，對(duì)于通常的肥胖、糖尿病等均難以產(chǎn)生治療效果。

然而，科學(xué)界并沒有放棄對(duì)瘦素及其相關(guān)激素、調(diào)控機(jī)制更加深入的探索，或許在不久的將來，對(duì)于瘦素所涉及的中樞代謝通路將得到更全面、更明確的解讀，最終可以應(yīng)用于全世界日益泛濫的糖脂代謝性疾病。

編輯： 董玥廷

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