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非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種常見的慢性進(jìn)行性疾病，影響全球約24%的人。通常，NAFLD是在沒有代謝紊亂、感染、脂肪生成、藥物或大量飲酒的情況下，肝內(nèi)脂肪堆積引起的。

雖然肥胖是NAFLD發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素之一，但NAFLD與肥胖并非密不可分。有研究指出，即使在沒有胰島素抵抗、2型糖尿病和相關(guān)代謝合并癥的情況下，許多體重正常的人也會(huì)患NAFLD。

近期，一項(xiàng)發(fā)表在《糖尿病與代謝綜合征》（Diabetology & Metabolic Syndrome）的綜述，總結(jié)了瘦人患NAFLD的幾率、臨床特征和健康結(jié)局，并剖析了瘦人發(fā)展為NAFLD的五大類可能因素，其中飲食是一個(gè)重要評(píng)估因素。此外，綜述也討論了現(xiàn)有的篩查及治療策略。

截圖來源：Diabetology & Metabolic Syndrome

01

有多少瘦人可能會(huì)患NAFLD？

論文中指出，體重指數(shù)（BMI）是普遍用于評(píng)估胖瘦的指標(biāo)，但由于不同區(qū)域、族裔人群的生理病理特點(diǎn)存在差異，在不同國家和地區(qū)定義瘦人的BMI閾值不同。比如，對(duì)于亞洲和太平洋島的居民，瘦人被定義為BMI2；在歐洲人群中，則被定義為BMI2。

總的來說，NAFLD的患病率在5%到34%之間，瘦人中NAFLD的患病率約11.0%~12.6%。在中國，非肥胖人群發(fā)生NAFLD的概率為19.3%，日本則為15.2%；在比利時(shí)非肥胖、非糖尿病的人群中，NAFLD的患病率為2.8%。

各地瘦人的患病率有很大的差異，可能與確診NAFLD的方法有關(guān)，如肝活檢、腹部超聲檢查、計(jì)算機(jī)斷層掃描、肝功能測(cè)試（即肝轉(zhuǎn)氨酶）、磁共振成像等；還可能和收集數(shù)據(jù)的年份和樣本量相關(guān)。

圖片來源：123RF

02

瘦人患NAFLD有哪些表現(xiàn)和結(jié)果？

一般而言，與BMI較高的人相比，患NAFLD的瘦人有更好的代謝特征。他們的腰圍、空腹血糖、胰島素抵抗評(píng)估指標(biāo)（HOMA-IR），以及甘油三酯、HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）和脂聯(lián)素水平等代謝標(biāo)志物，似乎介于沒有患NAFLD的瘦人和患NAFLD的肥胖者之間。

值得注意的是，有研究指出，盡管患NAFLD的瘦人有更好的代謝特征，但他們進(jìn)展為NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的風(fēng)險(xiǎn)與超重或肥胖NAFLD患者幾乎相當(dāng)。瘦人發(fā)展為NASH的概率為42%~50%，BMI較高的人為68.8%。而且，BMI正常的人與超重和肥胖的人具有相似的風(fēng)險(xiǎn)患肝硬化、惡性腫瘤和心血管事件。這提示，正常的BMI并不能防止疾病進(jìn)展和肝功能惡化。

但也有研究指出，與超重或肥胖的NAFLD患者相比，患有NAFLD的瘦人發(fā)生脂肪變性、小葉炎癥（lobular inflammation）、氣球樣變和晚期肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)顯著減少；但可能患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)與肥胖NAFLD患者相似。

肝細(xì)胞氣球樣變多見于病毒性肝炎和各種類型的肝硬化。主要由于肝細(xì)胞受損后，水分增多引起肝細(xì)胞脹大、胞漿疏松化，進(jìn)一步發(fā)展為肝細(xì)胞脹大如球形。

美國人群研究數(shù)據(jù)顯示，與沒有患NAFLD的瘦人相比，患有NAFLD的瘦人全因死亡率顯著較高（17.9% vs 40.9%，P

綜合來講，與BMI較高的NAFLD患者相比，盡管瘦人患NAFLD有較低的肥胖程度、血脂異常嚴(yán)重程度和肝轉(zhuǎn)氨酶的水平，但是患者患心血管疾病、惡性腫瘤、進(jìn)行性肝病、以及相關(guān)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)都可能增加。這種風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加的原因尚不明確，可能取決于瘦人患NAFLD的潛在發(fā)病機(jī)制。

圖片來源：123RF

03

瘦人為什么會(huì)患NAFLD？

在沒有過度肥胖的情況下發(fā)展為NAFLD可能有許多因素（如下圖所示），如環(huán)境因素、遺傳易感性、內(nèi)分泌和代謝因素等，大部分因素之間也會(huì)相互作用。

▲瘦人患NAFLD的潛在誘因，圖片來源：參考資料[1]

01

環(huán)境（飲食）因素

研究中指出，攝入過量的果糖、精制碳水化合物、含糖飲料、飽和脂肪和動(dòng)物蛋白，是NAFLD發(fā)展的主要因素。經(jīng)常食用果糖會(huì)誘導(dǎo)肝臟脂肪生成和內(nèi)質(zhì)應(yīng)激（endoplasmic stress），損害脂肪酸氧化，消耗腸道中的有益菌，并通過產(chǎn)生尿酸和腸源性內(nèi)毒素來引起肝臟炎癥，此外，果糖還可能會(huì)間接導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生胰島素抵抗。

膳食中攝入較高的膽堿與瘦人患NAFLD風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)。膽堿的適宜攝入量男性為550毫克/天，女性為425毫克/天，膽堿通常在動(dòng)物性食物中含量更高，長(zhǎng)期吃素食的人可能更易缺乏膽堿。有研究指出，膽堿會(huì)改善肝損傷，但膽堿缺乏42天就會(huì)導(dǎo)致男性和絕經(jīng)后女性出現(xiàn)明顯的肝功能障礙。

飲酒和吸煙也可能與NAFLD有關(guān)。飲酒量（即使是少量飲酒）和吸煙不僅與心血管疾病和癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，還和NAFLD患者的生存率和肝纖維化惡化有關(guān)。研究指出，與既不飲酒也不吸煙的人相比，在有大量吸煙和適度飲酒的中國男性中，NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)高出85%。

圖片來源：123RF

02

遺傳易感性

雖然肥胖是NAFLD最強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是有些人即使有嚴(yán)重的肥胖和慢性熱量過剩，也不會(huì)發(fā)展為NAFLD。這是因?yàn)椋z傳因素也是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素之一，其中最主要的是PNPLA3（含patatin樣磷脂酶域3）基因突變；此外，MBOAT7（編碼溶血磷脂酰基醇?；D(zhuǎn)移酶的基因）、PEMT（能夠影響膽堿的需求）和TM6SF2（主要負(fù)責(zé)肝臟中脂質(zhì)代謝的基因）突變也與NAFLD相關(guān)。

此外，脂肪營(yíng)養(yǎng)不良（Lipodystrophies，又叫脂肪代謝障礙）也會(huì)導(dǎo)致多種不良并發(fā)癥，包括NAFLD和肝纖維化。脂肪營(yíng)養(yǎng)不良是一組罕見遺傳疾病，其共同表型為脂肪組織缺乏，或代謝增加。與脂肪營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的基因突變有PPARG（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）、LMNA（核纖層蛋白A/C）、LIPE（激素敏感性脂肪酶，hormone-sensitive lipase）等。

03

胰島素抵抗

如上所述，吃過多的果糖和碳水化合物等食物可能會(huì)間接導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生胰島素抵抗，從而促進(jìn)NAFLD的發(fā)展。此外，肝臟PEMT的表達(dá)較低，以及脂肪營(yíng)養(yǎng)不良等情況都與胰島素抵抗有千絲萬縷的聯(lián)系。

04

內(nèi)分泌變化

無論是在瘦人中還是在胖人中，NAFLD可以在內(nèi)分泌紊亂的情況下進(jìn)展，這通常和激素相關(guān)的代謝改變有關(guān)。例如，女性在絕經(jīng)過渡期后患NAFLD和NASH的風(fēng)險(xiǎn)很高；甲狀腺功能亢進(jìn)也可能引起NAFLD。研究中指出，補(bǔ)充甲狀腺激素可改善肝功能障礙。

05

其他因素

瘦人患NAFLD的其他潛在因素還包括，腸道菌群失調(diào)、腸外營(yíng)養(yǎng)、營(yíng)養(yǎng)不良和與脂肪生成有關(guān)的藥物（specific steatogenic medications）等。

此外，各個(gè)因素之間也會(huì)相互影響。比如，攝入較高的脂肪或果糖可以協(xié)同增強(qiáng)雌激素缺乏的影響，從而加重肝細(xì)胞損傷。膽堿缺乏和激素水平之間的相互作用可能會(huì)增加NAFLD風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生減少會(huì)導(dǎo)致PEMT基因表達(dá)減少，這可能導(dǎo)致患有慢性膽堿缺乏癥的絕經(jīng)后女性更容易患NAFLD。

圖片來源：123RF

04

瘦人該如何篩查和管理NAFLD？

目前關(guān)于瘦人NALFD的篩查和管理尚缺乏全球共識(shí)。在NAFLD管理上，是否要區(qū)別瘦人和肥胖患者，目前仍需更多研究和探索。

美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）制定的實(shí)踐指導(dǎo)聲明建議，由于支持診斷的檢查、治療方案以及篩查的長(zhǎng)期益處還不確定，不建議對(duì)高危人群（即患有2型糖尿病或肥胖癥的人）進(jìn)行NAFLD常規(guī)篩查。而歐洲和亞洲的指南建議，考慮對(duì)有NAFLD高風(fēng)險(xiǎn)的人群進(jìn)行篩查。

也有專家建議，使用肝功能檢查和腹部超聲檢查篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群，并使用成像或預(yù)測(cè)算法來評(píng)估，患者是否存在肝纖維化以及隨后NASH的診斷和分期。在大多數(shù)指南中，并未直接涉及瘦人NAFLD的篩查和治療。

對(duì)于瘦人患NAFLD，治療方法通常和肥胖NAFLD患者相似，其中改變生活方式和減輕體重至關(guān)重要。有研究指出，僅減少5%的初始體重就會(huì)導(dǎo)致75%的NAFLD個(gè)體得到緩解；體重減輕5%，就可顯著改善谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平、以及肝臟脂肪變性和肝臟的硬度。

綜述提出，迫切需要相關(guān)研究，探討SGLT2（鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2）抑制劑、GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動(dòng)劑、奧貝膽酸、吡格列酮或saroglitazar（PPAR-α/γ雙重激動(dòng)劑）等藥物對(duì)瘦人患NAFLD的潛在有效性。期待更多研究來確定非肥胖NAFLD患者的潛在遺傳因素，并揭示生活方式因素的相互作用。

圖片來源：123RF

05

總結(jié)

瘦人患NAFLD和NASH的情況并不少見，這可能和多種因素有關(guān)。了解患者的絕經(jīng)狀態(tài)、遺傳因素、飲食因素（尤其是添加糖、精制碳水化合物和飽和脂肪/膽固醇的攝入）、膽堿缺乏和飲酒模式等，可能對(duì)評(píng)估瘦人患NAFLD風(fēng)險(xiǎn)具有價(jià)值。了解NAFLD在瘦人中的長(zhǎng)期后果以及進(jìn)展為NASH的速度和嚴(yán)重程度，對(duì)于制定精確的治療策略也很重要。

綜述指出，需要提高從業(yè)者對(duì)瘦人患NAFLD相關(guān)潛在健康風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)；有必要努力開發(fā)相關(guān)篩查算法，實(shí)施基于潛在病理學(xué)的精確治療策略，減輕NAFLD負(fù)擔(dān)。及早發(fā)現(xiàn)疾病，結(jié)合適當(dāng)?shù)拇胧?，通過改變生活方式和臨床干預(yù)來減輕NAFLD，可有效地防止瘦人發(fā)展為NASH。

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