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瞬時(shí)受體電位(Transient Receptor Potential Canonical,TRPC)通道蛋白是具有鈣離子通透性的非選擇性陽(yáng)離子膜通道。該通道將外界的感覺(jué)刺激轉(zhuǎn)化為大腦可以支配的電信號(hào)【1】，其家族成員包括TRPC1-TRPC7【2】。其中，TRPC5通道主要表達(dá)于大腦組織【3】。TRPC5通道的激活將引起細(xì)胞膜去極化和胞質(zhì)內(nèi)鈣濃度上升進(jìn)而引起細(xì)胞的興奮。前期的研究結(jié)果表明，下丘腦弓狀核區(qū)域的阿黑皮素原(Pomc)神經(jīng)元表達(dá)Trpc5通道【4】。在小鼠Pomc神經(jīng)元上特異性敲除Trpc5后會(huì)導(dǎo)致肥胖和過(guò)度進(jìn)食。有趣的是，瘦素(Leptin)和血清素(Serotonin)分別通過(guò)瘦素受體和血清素2C型受體激活Pomc神經(jīng)元，從而抑制攝食。敲除Trpc5后，瘦素和血清素對(duì)Pomc神經(jīng)元活性的改變以及抑制進(jìn)食的作用將被阻斷掉【5】。這說(shuō)明瘦素和血清素2C型在體內(nèi)發(fā)揮作用依賴于Trpc5通道。因此，Trpc5可能會(huì)是一個(gè)重要的治療肥胖的藥物靶點(diǎn)。

2024年7月2日，美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院徐勇課題組與英國(guó)劍橋大學(xué)Sadaf Farooqi課題組合作在Cell上發(fā)表題為L(zhǎng)oss of Transient Receptor Potential Channel 5 Causes Obesity and Postpartum Depression的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)TRPC5參與調(diào)節(jié)人類的食欲、體重和產(chǎn)后抑郁等行為。

首先，研究人員發(fā)現(xiàn)來(lái)自不同家庭的兩名男性兒童表現(xiàn)出嚴(yán)重肥胖和過(guò)度攝食的行為，同時(shí)利用基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)了位于兩名男性兒童患者的X染色體的TRPC5基因片段出現(xiàn)了缺失。這兩名男性兒童患者從2歲就開始表現(xiàn)出一系列異常行為，比如爆發(fā)性攻擊，自閉傾向，睡眠缺乏，焦慮以及食物囤積行為（收集并且儲(chǔ)藏食物）。更為重要的是，兩名男性兒童患者的母親的一條X染色體的TRPC5基因片段也出現(xiàn)了缺失，并且兩位母親也均表現(xiàn)出嚴(yán)重肥胖，以及嚴(yán)重的產(chǎn)后抑郁。

另外，研究人員通過(guò)對(duì)984名嚴(yán)重肥胖癥患者進(jìn)行外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)編碼TRPC5基因的片段存在7個(gè)罕見的突變。緊接著，研究人員通過(guò)在HEK293細(xì)胞中轉(zhuǎn)染帶有突變的TRPC5，發(fā)現(xiàn)這7個(gè)突變體都不同程度的造成了TRPC5通道蛋白的功能受損；其中，帶有K34del突變體造成的TRPC5功能缺失最為嚴(yán)重。為了確定TRPC5功能缺失是否會(huì)導(dǎo)致肥胖等表型，研究人員使用CRISPR-Cas9方法生成了敲入帶有K34del突變體的小鼠。研究發(fā)現(xiàn)，相比于野生型小鼠，帶有突變的雄性小鼠在高脂食物喂養(yǎng)下，表現(xiàn)出過(guò)度攝食和體重增加，而且顯著降低了能量代謝水平。上述結(jié)果表明，K34del突變會(huì)引起過(guò)度進(jìn)食并且降低代謝從而引發(fā)肥胖，同時(shí)K34del突變也引起了與人類行為結(jié)果相一致的改變，包括攻擊行為，自閉癥，睡眠缺乏，焦慮以及食物囤積。另外，攜帶K34del突變體的雌性小鼠在生產(chǎn)后表現(xiàn)出異常的母性行為，包括拋棄幼崽和降低了筑巢能力。攜帶K34del突變體的雌性小鼠在幼崽斷奶后增加了強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中靜止不動(dòng)的時(shí)間，以及降低了蔗糖偏好試驗(yàn)中對(duì)蔗糖的偏好；而沒(méi)有生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的雌性小鼠并不存在這些差異，這說(shuō)明K34del突變會(huì)引起嚴(yán)重的產(chǎn)后抑郁行為以及快感缺乏。接下來(lái)，作者開始探索K34del突變引起肥胖以及產(chǎn)后抑郁的機(jī)制是什么。

前期的結(jié)果表明敲除Pomc神經(jīng)元上的Trpc5引起了肥胖?；诖耍芯咳藛T首先給野生型小鼠注射了Trpc5通道的激動(dòng)劑，發(fā)現(xiàn)可以抑制食物攝取以及增加Pomc神經(jīng)元的活性。緊接著研究人員利用化學(xué)遺傳學(xué)抑制了Pomc神經(jīng)元的活性，然后再注射Trpc5通道的激動(dòng)劑，發(fā)現(xiàn)小鼠的食物攝取沒(méi)有發(fā)生變化。同時(shí)，與正常雄性小鼠相比，攜帶K34del突變體的雄性小鼠在注射Trpc5通道的激動(dòng)劑后并沒(méi)有抑制食物攝取以及增加Pomc神經(jīng)元的活性。除此之外，研究人員發(fā)現(xiàn)下丘腦室旁核的催產(chǎn)素神經(jīng)元(oxytocin)上也表達(dá)著大量的Trpc5通道。接下來(lái)研究人員通過(guò)特異性敲除催產(chǎn)素神經(jīng)元上的Trpc5后發(fā)現(xiàn)雄性和雌性小鼠在普通食物喂養(yǎng)下表現(xiàn)出過(guò)度進(jìn)食和明顯的體重增加。另外，雌性小鼠在生產(chǎn)后也表現(xiàn)出一系列產(chǎn)后抑郁的特征，說(shuō)明催產(chǎn)素神經(jīng)元上的Trpc5是維持正常體重和產(chǎn)后正常精神健康水平所必需的。最后作者利用K34del突變型小鼠結(jié)合病毒策略，在下丘腦室旁核催產(chǎn)素神經(jīng)元上過(guò)表達(dá)正常Trpc5通道蛋白。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)正常Trpc5通道蛋白后能夠降低K34del突變引起的肥胖以及食物攝取。更為重要的是，K34del突變型的雌性小鼠產(chǎn)后抑郁水平也得到有效的改善。這些結(jié)果說(shuō)明催產(chǎn)素神經(jīng)元上面的Trpc5是介導(dǎo)體重調(diào)節(jié)以及維持產(chǎn)后精神健康水平的另外一個(gè)重要的靶點(diǎn)。

這項(xiàng)研究揭示了小鼠和人類中TRPC5的基因的破壞會(huì)導(dǎo)致肥胖、覺(jué)醒程度提高、焦慮、強(qiáng)烈的食物尋找和食物囤積以及導(dǎo)致母親產(chǎn)后抑郁行為，進(jìn)一步闡述了表達(dá)TRPC5的神經(jīng)元回路在介導(dǎo)對(duì)生存至關(guān)重要的穩(wěn)態(tài)和適應(yīng)性行為反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。

此研究的第一作者為徐勇教授組的博士后研究員李永祥博士，Sadaf Farooqi教授組的Tessa Cacciottolo博士和徐勇教授組的科學(xué)家尹娜博士，以及貝勒醫(yī)學(xué)院助理教授何洋博士為共同第一作者。徐勇教授與Sadaf Farooqi教授為共同通訊作者。

參考文獻(xiàn)：

1.D.E.Clapham,TRP channels as cellular sensors.Nature 426,517-524(2003).

2.D.E.Clapham,D.Julius,C.Montell,G.Schultz,International Union of Pharmacology.XLIX.Nomenclature and structure-function relationships of transient receptor potential channels.Pharmacol Rev 57,427-450(2005).

3.K.Venkatachalam,C.Montell,TRP channels.Annu Rev Biochem 76,387-417(2007).

4.J.Qiu,Y.Fang,O.K.Ronnekleiv,M.J.Kelly,Leptin excites proopiomelanocortin neurons via activation of TRPC channels.The Journal of neuroscience:the official journal of the Society for Neuroscience 30,1560-1565(2010).

5.Y.Gao et al.,TrpC5 Mediates Acute Leptin and Serotonin Effects via Pomc Neurons.Cell reports 18,583-592(2017).

來(lái)源：BioArt

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