在忙碌緊張的現(xiàn)代生活中，過(guò)度進(jìn)食障礙（overeating disorders，OD），如神經(jīng)性暴食癥及貪食癥等，正逐漸成為嚴(yán)重困擾人類社會(huì)的健康問(wèn)題?；颊咄ǔ?huì)表現(xiàn)出對(duì)美味食物的強(qiáng)烈渴望，并且對(duì)合理飲食的控制能力變?nèi)?，最終導(dǎo)致對(duì)高能量和美味食物的過(guò)度偏好，并在短時(shí)間內(nèi)攝入大量食物，給身體造成過(guò)大的負(fù)荷，引起許多嚴(yán)重的慢性健康問(wèn)題。因此，對(duì)過(guò)度進(jìn)食障礙的治療成為亟待解決的問(wèn)題。
節(jié)食經(jīng)歷和精神壓力是過(guò)度進(jìn)食障礙發(fā)展的最主要的兩個(gè)誘發(fā)因素，研究發(fā)現(xiàn)節(jié)食史聯(lián)合壓力應(yīng)激會(huì)引起暴飲暴食行為。近年來(lái)關(guān)于飲食調(diào)節(jié)的研究逐漸成為熱點(diǎn)，飲食調(diào)節(jié)被認(rèn)為和多種因素相關(guān)，比如受到神經(jīng)調(diào)控、受腸道微生物及其代謝物影響等。但關(guān)于暴飲暴食行為背后的完整神經(jīng)代謝環(huán)路仍未可知，更缺乏全面深入的解讀。2023 年 10 月 3 日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部熊偉教授與上海精神衛(wèi)生中心陳玨及安徽醫(yī)科大學(xué)李敏等合作在 Cell metabolism 發(fā)表了題為：Microbiota-gut-brain axis drives overeating disorders 的研究論文。該研究揭示了節(jié)食經(jīng)歷聯(lián)合壓力應(yīng)激導(dǎo)致腸道中益生菌及代謝物犬尿酸的減少，伴隨腸迷走神經(jīng)-孤束核-丘腦室旁核環(huán)路的過(guò)度興奮，最終使得模型小鼠表現(xiàn)為對(duì)可口食物的過(guò)度偏好和暴飲暴食行為。研究團(tuán)隊(duì)首先參考了人類ODs的形成過(guò)程以及前人使用大鼠作為對(duì)象的暴食動(dòng)物模型，借助階段性節(jié)食和相對(duì)溫和的足底電擊刺激聯(lián)合獲得了OD模型小鼠。相較于健康對(duì)照小鼠，OD小鼠對(duì)奧利奧餅干等可口和高熱量的食物表現(xiàn)出了異常高的熱情，并在相同的時(shí)間內(nèi)，攝入顯著更多的熱量。這一動(dòng)物模型成功模擬了人類OD的核心癥狀。接下來(lái)為了驗(yàn)證腸道微生物在OD中的作用，作者使用四聯(lián)抗生素清除了未進(jìn)行過(guò)OD建模小鼠腸道中的絕大多數(shù)微生物，發(fā)現(xiàn)這些小鼠出現(xiàn)了穩(wěn)定且極端的過(guò)度進(jìn)食行為。由此可知腸道微生物在進(jìn)食調(diào)節(jié)中擔(dān)任極為重要的“守衛(wèi)”角色。將健康小鼠的糞便微生物定殖到小鼠腸道中，可以顯著緩解OD小鼠的暴飲暴食癥狀。而將OD小鼠的糞便微生物反向定殖到健康小鼠體內(nèi)，卻無(wú)法復(fù)制過(guò)度進(jìn)食的癥狀。這些結(jié)果表明，節(jié)食史聯(lián)合壓力應(yīng)激導(dǎo)致的OD很有可能是由于益生菌的減少而非有害微生物的增多引起的。通過(guò) 16s rDNA 測(cè)序，作者發(fā)現(xiàn)了OD小鼠腸道中乳酸菌屬和瘤胃菌屬的微生物顯著減少，而這些微生物是維持健康腸道環(huán)境必不可少的組成。作者進(jìn)一步對(duì)OD小鼠進(jìn)行全腦c-Fos染色并對(duì)潛在的候選核團(tuán)進(jìn)行化學(xué)遺傳及光遺傳操縱。當(dāng)丘腦室旁核PVT被激活時(shí)，小鼠出現(xiàn)了明顯的OD癥狀；而當(dāng)OD建模小鼠的PVT被抑制時(shí)，其過(guò)度進(jìn)食的癥狀得到了明顯的緩解。在起始于PVT的環(huán)路逆行示蹤中，研究人員發(fā)現(xiàn)孤束核NTS直接投射到PVT，并通過(guò)全細(xì)胞膜片鉗和在體光纖記錄的方法在OD小鼠的PVT和NTS中記錄到了顯著高于對(duì)照組的神經(jīng)活動(dòng)，提示NTS-PVT環(huán)路在過(guò)度進(jìn)食障礙中產(chǎn)生了過(guò)高的興奮。通過(guò)病毒追蹤手段和迷走神經(jīng)橫斷術(shù)，作者進(jìn)一步找到了接收來(lái)自腸道信息的迷走神經(jīng) (Vagus) -NTS-PVT投射環(huán)路，形成由腸道指導(dǎo)暴食行為的“通路”基礎(chǔ)。進(jìn)一步的代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在ODs小鼠的腸道眾多代謝物中，犬尿酸（Kynurenic acid, KYNA）水平顯著降低。補(bǔ)充腸道KYNA可以抑制Vagus-NTS-PVT環(huán)路的過(guò)度激活，從而緩解OD小鼠過(guò)度進(jìn)食癥狀。對(duì)臨床神經(jīng)性貪食癥（Bulimia nervosa, BN）患者腸道中的微生物及代謝物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了同屬于瘤胃菌屬的 Faecalibacterium_prausnitzii菌豐度遠(yuǎn)低于其在健康志愿者腸道中的水平。腸道KYNA水平在BN患者中也顯著降低。隨后，作者將Faecalibacterium_prausnitzii菌定殖到OD小鼠腸道中后，發(fā)現(xiàn)小鼠的過(guò)度進(jìn)食行為伴隨著KYNA水平回升得到了明顯改善。綜上，這項(xiàng)工作通過(guò)對(duì)微生物檢測(cè)、外周-中樞神經(jīng)環(huán)路鑒定及腸道代謝物分析的多方位探究，闡明了介導(dǎo)過(guò)度進(jìn)食障礙的微生物-腸-腦軸機(jī)制，提示腸道微生物與中樞神經(jīng)乃至行為之間相輔相成的重要關(guān)系，并為過(guò)度進(jìn)食障礙相關(guān)疾病提供了潛在的治療方向與策略。微生物-腸-腦軸介導(dǎo)過(guò)度進(jìn)食障礙示意圖值得一提的是，熊偉教授課題組前期發(fā)展了一系列多尺度代謝組學(xué)新技術(shù)（PNAS, 2017; Anal Chem, 2019a,b；Nature Methods, 2021；Nature Machine Intelligence, 2023；Science Bulletin, 2023），發(fā)現(xiàn)了皮膚代謝物尿刊酸跨器官介導(dǎo)日光照射影響大腦學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，并闡明了其它多種代謝分子在神經(jīng)環(huán)路及腦網(wǎng)絡(luò)中的功能（Cell, 2018；Nature Communications, 2021；Cell Reports, 2020； Molecular Psychiatry, 2022；Nature Metabolism, 2022；Science Advances, 2023；Cell Metabolism, 2023）。此次解析腸道代謝物通過(guò)腸腦軸影響中樞攝食行為的工作，將其團(tuán)隊(duì)神經(jīng)代謝領(lǐng)域的研究范疇進(jìn)一步擴(kuò)大到了外周腸道，為多角度多維度理解全身神經(jīng)代謝網(wǎng)絡(luò)與功能奠定了基礎(chǔ)。上述相關(guān)內(nèi)容可參考熊偉教授課題組網(wǎng)站（http://x-lab.ustc.edu.cn/）。據(jù)悉，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部博士后范思佳、郭薇薇為該論文共同第一作者，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)熊偉、上海精神衛(wèi)生中心陳玨和安徽醫(yī)科大學(xué)李敏為共同通訊作者。上海精神衛(wèi)生中心彭素芳、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)尹浩與馮艾榮參與了合作研究。論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.005

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網(wǎng)址: Cell子刊：熊偉/陳玨/李敏等解析暴飲暴食的腸 http://m.u1s5d6.cn/newsview171873.html