2024-12-03 Hanson臨床科研 Hanson臨床科研 發(fā)表于陜西省

本研究旨在深入探索NK2R在代謝性疾病中的作用機(jī)制，并開發(fā)新型的NK2R激動(dòng)劑，以期為肥胖和T2D等代謝性疾病的治療提供新的解決方案。

溫飽得以解決的同時(shí)，肥胖率開始急劇上升；肥胖已成為一個(gè)深刻的公共衛(wèi)生危機(jī)。美國(guó)約70%的成年人和歐洲超過(guò)一半的成年人受肥胖問(wèn)題影響。

肥胖不僅帶來(lái)社會(huì)歧視，更是多種慢性病的誘因，如2型糖尿病、心臟病、關(guān)節(jié)炎、脂肪肝以及某些癌癥。

預(yù)計(jì)到2030年，減肥藥市場(chǎng)將達(dá)到1500億美元；也由此成為又一個(gè)備受重視的領(lǐng)域。

最近五年，以GLP-1受體激動(dòng)劑為代表的減肥藥，無(wú)疑是人類健康領(lǐng)域最大的突破之一。但GLP-1受體激動(dòng)劑使用過(guò)程中，約10%會(huì)因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而終止用藥，也提出了篩檢更新減肥藥的必要性。

神經(jīng)激肽2受體（NK2R）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，先前的研究主要集中在其在胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用，而其在代謝性疾病中的作用尚不清楚。近年來(lái)，遺傳學(xué)研究揭示了NK2R與肥胖和血糖控制之間的潛在聯(lián)系，這為開發(fā)新的治療手段提供了新的視角。NK2R的內(nèi)源性配體神經(jīng)激肽A（NKA）由于半衰期短且缺乏受體特異性，限制了其在臨床上的應(yīng)用。因此，開發(fā)具有選擇性和長(zhǎng)效性的NK2R激動(dòng)劑，可能成為一種新的治療策略，通過(guò)同時(shí)抑制食欲和增加能量消耗來(lái)對(duì)抗代謝性疾病【1】。

2024年11月13日，Frederike Sass 等研究學(xué)者在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為 NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases 的研究論文【2】。本研究旨在深入探索NK2R在代謝性疾病中的作用機(jī)制，并開發(fā)新型的NK2R激動(dòng)劑，以期為肥胖和T2D等代謝性疾病的治療提供新的解決方案。

研究結(jié)果表明，NK2R的激活能夠抑制食欲、增加能量消耗，并提高胰島素敏感性，從而改善能量平衡和逆轉(zhuǎn)跨物種的心血管代謝功能障礙。

這項(xiàng)研究極具創(chuàng)新性和突破性，迅速引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注；Nature的研究亮點(diǎn)專欄更是對(duì)這個(gè)結(jié)果做了進(jìn)一步的解讀【3】。

主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)果

1，研究的必要性：

能量攝入超過(guò)能量消耗是肥胖的主要驅(qū)動(dòng)因素。目前大多數(shù)肥胖療法主要抑制食欲，但能夠同時(shí)調(diào)節(jié)能量攝入和消耗的方法仍然是一個(gè)長(zhǎng)期目標(biāo)。

2，研究的流程：

遺傳學(xué)證據(jù)：

首先，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)遺傳學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)激活神經(jīng)激肽2受體（NK2R）基因變異與血紅蛋白A1c（HbA1c）水平有顯著關(guān)聯(lián)。從而支持NK2R在能量穩(wěn)態(tài)和代謝健康中的作用。

由此，NK2R激動(dòng)劑成為同時(shí)“抑制食欲和調(diào)節(jié)代謝”的重要候選靶點(diǎn)。

NK2R的雙重代謝作用：

然后，研究團(tuán)隊(duì)逐步驗(yàn)證，NK2R能夠通過(guò)中樞機(jī)制抑制食欲，并通過(guò)外周機(jī)制增加能量消耗。

這種雙重作用為治療肥胖和相關(guān)代謝疾病提供了新的治療策略。

跨物種效果一致性：

最后，研究者證實(shí)，NK2R激動(dòng)劑在小鼠和獼猴中的療效在多個(gè)參數(shù)上顯示出一致性。

這表明了其治療潛力的跨物種轉(zhuǎn)化能力，為后續(xù)的臨床研究提供了信心。

3，主要研究結(jié)果：

體重減輕和代謝參數(shù)改善：

在小鼠模型中，NK2R激動(dòng)劑的使用導(dǎo)致體重減輕，這主要是通過(guò)增加能量消耗和減少食物攝入實(shí)現(xiàn)的。此外，這些激動(dòng)劑還能改善胰島素耐受性，降低血糖水平。

▲. NK2R 激動(dòng)劑在遺傳和功能上與心臟代謝保護(hù)有關(guān)

胰島素敏感性增強(qiáng)：

通過(guò)高胰島素-正常血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)NK2R激動(dòng)劑能夠急性增強(qiáng)胰島素敏感性，這對(duì)于改善2型糖尿病患者的代謝控制具有重要意義。

糖尿病和肥胖獼猴模型中的療效：

在糖尿病和肥胖的獼猴中，NK2R激動(dòng)劑顯著降低了體重、血糖、甘油三酯和膽固醇水平，并改善了胰島素抵抗，這些結(jié)果表明NK2R激動(dòng)劑在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中也具有潛在的治療潛力。

▲. NK2R 激動(dòng)劑可安全地抵消糖尿病、肥胖獼猴的心臟代謝疾病

NK2R激動(dòng)劑的開發(fā)和特性：

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了具有選擇性和長(zhǎng)效性的NK2R激動(dòng)劑，這些激動(dòng)劑在小鼠模型中顯示出良好的療效和耐受性，且具有潛在的人類每周一次給藥的潛力。

▲. 一流選擇性、長(zhǎng)效 NK2R 激動(dòng)劑的開發(fā)和表征

安全性和耐受性評(píng)估：

在小鼠和獼猴中進(jìn)行的安全性和耐受性研究表明，NK2R激動(dòng)劑在測(cè)試劑量下沒(méi)有引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐或腹瀉，這為進(jìn)一步的臨床開發(fā)提供了基礎(chǔ)。

編者按：

臨床意義：

本研究發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)激肽2受體（NK2R）激動(dòng)劑作為一種新型治療策略，能夠同時(shí)抑制食欲和增加能量消耗，為肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病的患者提供了一種潛在的治療方案。

科研啟示方面，

這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了深入探索G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）在代謝調(diào)控中作用的重要性，并為未來(lái)的研究指明了方向，即開發(fā)具有選擇性和長(zhǎng)效性的NK2R激動(dòng)劑，以及進(jìn)一步研究其在人體中的作用機(jī)制和療效。

本研究的研究思路也值得借鑒：

A，通過(guò)遺傳學(xué)研究找到的功能蛋白，篩選候選靶點(diǎn)；

B，然后依次在小鼠和靈長(zhǎng)目動(dòng)物中驗(yàn)證；

C，與此同時(shí)，不斷優(yōu)化潛在的干預(yù)藥物，努力做到first and best。

原文鏈接：

【1】Steinhoff, M. S., von Mentzer, B., Geppetti, P., Pothoulakis, C. & Bunnett, N. W. Tachykinins and their receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease. Physiol. Rev. 94, 265–301 (2014).

【2】https://doi.org/10.1038/s41586-024-08207-0

【3】 https://www.nature.com/articles/d41573-024-00185-2

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