胰島素類似物的優(yōu)勢(shì)
核心提示:胰島素類似物泛指既可模擬正常胰島素的分泌,同時(shí)在結(jié)構(gòu)上與胰島素也相似的物質(zhì)。20世紀(jì)90年代末,人類在對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中發(fā)現(xiàn),對(duì)肽鏈進(jìn)行修飾均有可能改變胰島素的理化和生物學(xué)特征,從而能研制出較傳統(tǒng)人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類似物(InsulinSimilitude),亦被稱為速效胰島素或餐時(shí)胰島素。

胰島素類似物泛指既可模擬正常胰島素的分泌,同時(shí)在結(jié)構(gòu)上與胰島素也相似的物質(zhì)。20世紀(jì)90年代末,人類在對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中發(fā)現(xiàn),對(duì)肽鏈進(jìn)行修飾均有可能改變胰島素的理化和生物學(xué)特征,從而能研制出較傳統(tǒng)人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類似物(InsulinSimilitude),亦被稱為速效胰島素或餐時(shí)胰島素。目前已用于臨床的有賴脯胰島素、門冬胰島素、甘精胰島素、地特胰島素等。其中前兩種為短效類似物,后兩種為長(zhǎng)效類似物。
類似物的結(jié)構(gòu)作了哪些修飾
胰島素由胰腺β細(xì)胞分泌,又稱儲(chǔ)存激素。為一種可溶性酸性蛋白,結(jié)構(gòu)包括兩條肽鏈(A、B鏈),A鏈含21個(gè)氨基酸殘基;B鏈含30個(gè)。兩條肽鏈分別由兩個(gè)胱氨酸二硫鍵連接,其中脯氨酸殘基是形成二聚體的關(guān)鍵位。
1.賴脯胰島素
是人胰島素B鏈的28位、29位脯氨酸和賴氨酸的順序換位。這種互換改變了B鏈末端的空間結(jié)構(gòu),減少了二聚體內(nèi)胰島素單體間的非極性接觸和β片層間的相互作用,使胰島素的自我聚合特性發(fā)生改變,易于解離,注射后能較快分解,從而在皮下注射后吸收迅速,起效快、消除更快、作用持續(xù)時(shí)間短,模擬胰島素的第一時(shí)相的分泌??稍诓颓啊⒉蜁r(shí)、餐后注射,并可減少低血糖的發(fā)生。
2.門冬胰島素
利用啤酒酵母屬,采用重組DNA技術(shù)合成,將人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸由天門冬氨酸替代,此種改變旨在天門冬氨酸的陰離子的引進(jìn),電荷排斥來阻止胰島素單體或二聚體的自我聚合。與人胰島素相比,減弱了溶液中胰島素分子間的結(jié)合強(qiáng)度,使之分子的聚合減少,從而迅速地解離為單體。皮下注射后10~20分鐘內(nèi)起效,并可降低餐后的血糖曲線和糖化血紅蛋白A(HbA1c)。
3.甘精胰島素
在B鏈的C端增加2個(gè)精氨酸殘基,且A21的門冬酰胺殘基被甘氨酸取代,使得蛋白分子的等當(dāng)點(diǎn)向酸性偏移,促使在pH4時(shí)能完全溶解,而在更高的pH4時(shí)溶解度較低;另外,其六聚體的穩(wěn)定性增加,注射后可在皮下形成微沉淀,以后緩慢、持續(xù)地溶解和吸收,并在24小時(shí)內(nèi)不斷被吸收入血,不產(chǎn)生血漿峰濃度值,有效作用呈平坦直線,藥物釋放比傳統(tǒng)胰島素制劑,如球蛋白鋅、中性精蛋白鋅胰島素(NPH)更加貼近正?;A(chǔ)的人胰島素,同時(shí)在夜間發(fā)生低血糖的概率較低。
4.地特胰島素
地特胰島素(Detemir)與人胰島素相比,去除了30位的氨基酸,并在B鏈的29位點(diǎn)連接14-C脂肪酸鏈,但仍有鋅離子存在,胰島素的分子以六聚體的形式表達(dá)。皮下注射后吸收和擴(kuò)散緩慢,在血漿中99%與白蛋白結(jié)合,以極其緩慢的速度釋放進(jìn)入血液,血漿濃度平穩(wěn),峰谷曲線小,作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。同時(shí)制劑為澄清的液體,注射時(shí)劑量便于掌握和準(zhǔn)確。國(guó)外對(duì)1000名1型糖尿病患者研究中發(fā)現(xiàn),其降低HbA1c的效果優(yōu)于NPH,在夜間發(fā)生低血糖的幾率少于NPH。
與胰島素相比,類似物的作用優(yōu)勢(shì)有多少?
類似物與人胰島素比較,有著諸多益處:
1.起效快速,避免了人胰島素的起效時(shí)間需30~60分鐘、必須餐前30分鐘給藥的缺點(diǎn),僅鄰近餐前15分鐘注射,或于餐后即用,同時(shí)作用持續(xù)時(shí)間短。
2.貼近生理治療,類似物和長(zhǎng)效胰島素聯(lián)合應(yīng)用,三餐時(shí)注射短效類似物及睡前注射甘氨胰島素,可幫助糖尿病患者更準(zhǔn)確地模擬正常人在生理狀態(tài)下的胰島素代謝過程,以最大限度地將血糖控制在正常范圍,且不易引起低血糖的發(fā)生。
3.峰效時(shí)間與餐后血糖峰值同步,更好地控制餐后血糖升高。
4.顯著減少夜間低血糖發(fā)作。一項(xiàng)有518名2型糖尿病患者參與的臨床試驗(yàn)表明,1日1次的甘氨胰島素的療效與NPH相當(dāng),但低血糖的發(fā)生率分別為31.3%和40.2%。另三項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),共計(jì)780名1型糖尿病患者0~6點(diǎn)發(fā)生低血糖的例數(shù),賴脯胰島素明顯少于人胰島素,Meta分析72名患者于兩藥注射后所發(fā)生的低血糖反應(yīng)分別有102次和131次(P=0.024)。
5.可降低糖合血紅蛋白(HbA1c),達(dá)到<7%的指標(biāo)。
6.注射部位的藥物吸收較穩(wěn)定,個(gè)體內(nèi)的變化以及個(gè)體間的差異較小,吸收的變異度有很大的改善。另外,人胰島素注射劑量較大時(shí),可在皮下形成儲(chǔ)存,療效與持續(xù)時(shí)間難以預(yù)計(jì),而類似物極少出現(xiàn)此類現(xiàn)象。
7.睡前注射甘精胰島素與口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用,將提高2型糖尿病的血糖控制,且比通常預(yù)想的更容易實(shí)現(xiàn)節(jié)約費(fèi)用的目標(biāo)。
8.口服腎上腺皮質(zhì)激素的糖尿病患者的缺陷常是餐后血糖處理受損,皮質(zhì)激素可抑制胰島素的分泌,增加糖異生,減少外周組織對(duì)葡萄糖的攝取。但胰島素類似物可改變此弊端。
9.類似物不過度激活胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1(IGF-1),較少介導(dǎo)增殖效應(yīng)。
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(實(shí)習(xí)編輯:侯麗娟)
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