核心提示：胰島素類似物泛指既可模擬正常胰島素的分泌，同時(shí)在結(jié)構(gòu)上與胰島素也相似的物質(zhì)。20世紀(jì)90年代末，人類在對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)肽鏈進(jìn)行修飾均有可能改變胰島素的理化和生物學(xué)特征，從而能研制出較傳統(tǒng)人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類似物（InsulinSimilitude），亦被稱為速效胰島素或餐時(shí)胰島素。

　　胰島素類似物泛指既可模擬正常胰島素的分泌，同時(shí)在結(jié)構(gòu)上與胰島素也相似的物質(zhì)。20世紀(jì)90年代末，人類在對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)肽鏈進(jìn)行修飾均有可能改變胰島素的理化和生物學(xué)特征，從而能研制出較傳統(tǒng)人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類似物(InsulinSimilitude)，亦被稱為速效胰島素或餐時(shí)胰島素。目前已用于臨床的有賴脯胰島素、門冬胰島素、甘精胰島素、地特胰島素等。其中前兩種為短效類似物，后兩種為長(zhǎng)效類似物。

　　類似物的結(jié)構(gòu)作了哪些修飾

　　胰島素由胰腺β細(xì)胞分泌，又稱儲(chǔ)存激素。為一種可溶性酸性蛋白，結(jié)構(gòu)包括兩條肽鏈(A、B鏈)，A鏈含21個(gè)氨基酸殘基;B鏈含30個(gè)。兩條肽鏈分別由兩個(gè)胱氨酸二硫鍵連接，其中脯氨酸殘基是形成二聚體的關(guān)鍵位。

　　1.賴脯胰島素

　　是人胰島素B鏈的28位、29位脯氨酸和賴氨酸的順序換位。這種互換改變了B鏈末端的空間結(jié)構(gòu)，減少了二聚體內(nèi)胰島素單體間的非極性接觸和β片層間的相互作用，使胰島素的自我聚合特性發(fā)生改變，易于解離，注射后能較快分解，從而在皮下注射后吸收迅速，起效快、消除更快、作用持續(xù)時(shí)間短，模擬胰島素的第一時(shí)相的分泌?？稍诓颓啊⒉蜁r(shí)、餐后注射，并可減少低血糖的發(fā)生。

　　2.門冬胰島素

　　利用啤酒酵母屬，采用重組DNA技術(shù)合成，將人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸由天門冬氨酸替代，此種改變旨在天門冬氨酸的陰離子的引進(jìn)，電荷排斥來阻止胰島素單體或二聚體的自我聚合。與人胰島素相比，減弱了溶液中胰島素分子間的結(jié)合強(qiáng)度，使之分子的聚合減少，從而迅速地解離為單體。皮下注射后10～20分鐘內(nèi)起效，并可降低餐后的血糖曲線和糖化血紅蛋白A(HbA1c)。

　　3.甘精胰島素

　　在B鏈的C端增加2個(gè)精氨酸殘基，且A21的門冬酰胺殘基被甘氨酸取代，使得蛋白分子的等當(dāng)點(diǎn)向酸性偏移，促使在pH4時(shí)能完全溶解，而在更高的pH4時(shí)溶解度較低;另外，其六聚體的穩(wěn)定性增加，注射后可在皮下形成微沉淀，以后緩慢、持續(xù)地溶解和吸收，并在24小時(shí)內(nèi)不斷被吸收入血，不產(chǎn)生血漿峰濃度值，有效作用呈平坦直線，藥物釋放比傳統(tǒng)胰島素制劑，如球蛋白鋅、中性精蛋白鋅胰島素(NPH)更加貼近正?；A(chǔ)的人胰島素，同時(shí)在夜間發(fā)生低血糖的概率較低。

　　4.地特胰島素

　　地特胰島素(Detemir)與人胰島素相比，去除了30位的氨基酸，并在B鏈的29位點(diǎn)連接14-C脂肪酸鏈，但仍有鋅離子存在，胰島素的分子以六聚體的形式表達(dá)。皮下注射后吸收和擴(kuò)散緩慢，在血漿中99%與白蛋白結(jié)合，以極其緩慢的速度釋放進(jìn)入血液，血漿濃度平穩(wěn)，峰谷曲線小，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。同時(shí)制劑為澄清的液體，注射時(shí)劑量便于掌握和準(zhǔn)確。國(guó)外對(duì)1000名1型糖尿病患者研究中發(fā)現(xiàn)，其降低HbA1c的效果優(yōu)于NPH，在夜間發(fā)生低血糖的幾率少于NPH。

　　與胰島素相比，類似物的作用優(yōu)勢(shì)有多少?

　　類似物與人胰島素比較，有著諸多益處：

　　1.起效快速，避免了人胰島素的起效時(shí)間需30～60分鐘、必須餐前30分鐘給藥的缺點(diǎn)，僅鄰近餐前15分鐘注射，或于餐后即用，同時(shí)作用持續(xù)時(shí)間短。

　　2.貼近生理治療，類似物和長(zhǎng)效胰島素聯(lián)合應(yīng)用，三餐時(shí)注射短效類似物及睡前注射甘氨胰島素，可幫助糖尿病患者更準(zhǔn)確地模擬正常人在生理狀態(tài)下的胰島素代謝過程，以最大限度地將血糖控制在正常范圍，且不易引起低血糖的發(fā)生。

　　3.峰效時(shí)間與餐后血糖峰值同步，更好地控制餐后血糖升高。

　　4.顯著減少夜間低血糖發(fā)作。一項(xiàng)有518名2型糖尿病患者參與的臨床試驗(yàn)表明，1日1次的甘氨胰島素的療效與NPH相當(dāng)，但低血糖的發(fā)生率分別為31.3%和40.2%。另三項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，共計(jì)780名1型糖尿病患者0～6點(diǎn)發(fā)生低血糖的例數(shù)，賴脯胰島素明顯少于人胰島素，Meta分析72名患者于兩藥注射后所發(fā)生的低血糖反應(yīng)分別有102次和131次(P=0.024)。

　　5.可降低糖合血紅蛋白(HbA1c)，達(dá)到<7%的指標(biāo)。

　　6.注射部位的藥物吸收較穩(wěn)定，個(gè)體內(nèi)的變化以及個(gè)體間的差異較小，吸收的變異度有很大的改善。另外，人胰島素注射劑量較大時(shí)，可在皮下形成儲(chǔ)存，療效與持續(xù)時(shí)間難以預(yù)計(jì)，而類似物極少出現(xiàn)此類現(xiàn)象。

　　7.睡前注射甘精胰島素與口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，將提高2型糖尿病的血糖控制，且比通常預(yù)想的更容易實(shí)現(xiàn)節(jié)約費(fèi)用的目標(biāo)。

　　8.口服腎上腺皮質(zhì)激素的糖尿病患者的缺陷常是餐后血糖處理受損，皮質(zhì)激素可抑制胰島素的分泌，增加糖異生，減少外周組織對(duì)葡萄糖的攝取。但胰島素類似物可改變此弊端。

　　9.類似物不過度激活胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1(IGF-1)，較少介導(dǎo)增殖效應(yīng)。

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（實(shí)習(xí)編輯：侯麗娟）

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