北京時(shí)間10月4日17時(shí)30分，諾貝爾基金會(huì)宣布，將2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)生理學(xué)家David Julies與亞美尼亞裔美國(guó)神經(jīng)科學(xué)家Ardem Patapoutian，以表彰他們?cè)跍囟群蛪毫Ω惺芷黝I(lǐng)域的獨(dú)立發(fā)現(xiàn)。

“David Julius 教授和Arden Patapoutian教授建立起了我們?nèi)梭w對(duì)外界物理刺激的分子感受器體系，今年因此獲得諾貝爾獎(jiǎng)，可以說(shuō)是實(shí)至名歸。”浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物物理學(xué)系的TRP通道研究專家，楊帆研究員說(shuō)到。

經(jīng)典的外界物理刺激包括力、熱、聲、光、電、磁場(chǎng)等等。對(duì)于機(jī)械力而言，長(zhǎng)期以來(lái)機(jī)械刺激如何轉(zhuǎn)化為我們的觸覺(jué)和壓力感并不清楚。研究人員多年前曾在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了機(jī)械傳感器，但脊椎動(dòng)物的觸覺(jué)機(jī)制直到2010年，Arden Patapoutian教授首先克隆了Piezo1和Piezo2兩種機(jī)械敏感的離子通道后，才開(kāi)始逐漸得以闡明。

而構(gòu)成生命體的每一個(gè)分子，每一個(gè)原子，無(wú)時(shí)無(wú)刻不在進(jìn)行永恒的熱運(yùn)動(dòng)。對(duì)于我們這個(gè)世界的任何一種生物而言，感知外部環(huán)境的溫度變化并作出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，是生存和發(fā)展的必要條件。在我們哺乳動(dòng)物里，負(fù)責(zé)感受高溫（大于42攝氏度）的分子感受器，就是 David Julius 教授于1997年克隆的 TRPV1 離子通道。而人體內(nèi)感受低溫（小于28攝氏度）的分子感受器TRPM8離子通道，也是由David Julius 教授和Arden Patapoutian教授在同一年分別各自克隆的。除此之外，這兩位教授還克隆了一系列溫度敏感的TRP通道，例如感受極高溫度（大于52攝氏度）的TRPV2通道等，從而建立起了人體內(nèi)的分子溫度感受器體系。

兩位教授的工作表明，TRP通道是多能型的受體，不光可以被溫度激活，也能感受多種化學(xué)刺激。例如，TRPV1 通道可以被 42 攝氏度以上的高溫直接打開(kāi)，引起感覺(jué)神經(jīng)元的激活，讓我們感受到高溫；TRPV1 也可以被辣椒里面的化學(xué)成分辣椒素激活，所以當(dāng)我們吃辣椒的時(shí)候再喝熱水，就會(huì)感到特別辣和燙，甚至疼痛難忍。而薄荷糖里面的薄荷醇可以激活TRPM8通道，所以吃薄荷糖時(shí)再喝冰水的話，就有特別冰爽甚至冷刺痛的感覺(jué)。

因此，TRPV1 、TRPM8等離子通道也是人體內(nèi)重要的疼痛初級(jí)感受器。很多藥企正在靶向 TRP 通道，開(kāi)發(fā)更加有效的鎮(zhèn)痛藥物。以 TRPV1 通道為代表的溫度感受器的發(fā)現(xiàn)，不僅在基礎(chǔ)研究上有突破性的意義，也為開(kāi)發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物，解除人類的痛苦打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。除了作為疼痛感受器，TRP通道也在呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)疾病如哮喘、心衰等發(fā)揮關(guān)鍵作用，在前列腺癌等多種癌癥以及中風(fēng)、皮膚病等多種疾病中被報(bào)道有所參與。與TRP通道類似，Piezo通道也參與人體中多種重要的生理病理過(guò)程。例如，Piezo通道參與血壓的感知。Piezo1通道調(diào)控鐵代謝，可能在遺傳性干癟紅細(xì)胞增多癥等疾病中扮演關(guān)鍵角色。Piezo2在排尿過(guò)程中起機(jī)械感受器的作用，可能作為泌尿系統(tǒng)疾病的靶點(diǎn)。因此，靶向TRP通道和Piezo通道的藥物研發(fā)必將為人類健康事業(yè)作出重大貢獻(xiàn)。

David Julius 教授和Arden Patapoutian教授的工作打開(kāi)了人體內(nèi)分子溫度和機(jī)械感受器研究領(lǐng)域的大門(mén)，而這個(gè)領(lǐng)域中仍有許多重要的科學(xué)問(wèn)題尚未解決。

例如，高溫或者低溫是如何作用在TRP通道蛋白質(zhì)上的，進(jìn)而打開(kāi)這些離子通道仍然未知。而這些TRP通道的功能，除了感受來(lái)自外部的溫度刺激、化學(xué)信號(hào)等，是如何收到人體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)的調(diào)控也認(rèn)識(shí)尚淺。在Piezo1和Piezo2以外，人體中是否還有新的機(jī)械感受器也值得研究。所以，無(wú)論從基礎(chǔ)研究還是藥物研發(fā)的角度看，TRP通道的研究都有非常重要的意義，需要繼續(xù)投入資源，深入挖掘。

浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物物理學(xué)系在TRP通道和機(jī)械敏感離子通道的研究方向已有深厚積累，形成一定優(yōu)勢(shì)和特色。楊巍教授應(yīng)用膜片鉗電生理、表面等離子共振、分子對(duì)接等技術(shù)，闡明了小分子配體ADPR與cADPR激活TRPM2通道的機(jī)制（Cell Reports, 2019; JGP, 2017）；應(yīng)用單顆粒冷凍電鏡成像技術(shù)，郭江濤研究員在國(guó)際上首次揭示了熱激活通道TRPM4的高分辨三維結(jié)構(gòu)（Nature, 2017）；楊帆研究員針對(duì)冷凍電鏡結(jié)構(gòu)上看不清、看不見(jiàn)與TRP通道結(jié)合的辣椒素、薄荷醇等重要小分子這個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，結(jié)合基于計(jì)算的分子對(duì)接和膜片鉗電生理等功能實(shí)驗(yàn)，詳細(xì)研究論證了辣椒素和 TRPV1 的結(jié)合狀態(tài)和分子層面的細(xì)節(jié)（Nature Chemical Biology, 2015），并更進(jìn)一步運(yùn)用了多種實(shí)驗(yàn)與計(jì)算技術(shù)，解釋了薄荷醇結(jié)合并激活冷敏感TRPM8通道的機(jī)制（Nature Communications, 2020）。同時(shí)，楊帆研究員靶向 TRPV1和TRPM8通道，通過(guò)計(jì)算從頭設(shè)計(jì)了靶向TRPV1的 ARD 區(qū)域的多肽正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，和靶向TRPM8孔區(qū)的環(huán)肽抑制劑，實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果（Advanced Science, 2021a and 2021b）。靶向TRPM8的環(huán)肽抑制劑項(xiàng)目正在浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院進(jìn)行孵化，力爭(zhēng)推動(dòng)其轉(zhuǎn)化藥物開(kāi)發(fā)。李月舟教授在果蠅中發(fā)現(xiàn)了一種新型的機(jī)械敏感蛋白Brv1（Cell Reports, 2018）。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物物理學(xué)系的師生將繼續(xù)努力，進(jìn)一步推動(dòng)TRP通道和機(jī)械敏感離子通道的深入研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

楊帆研究員簡(jiǎn)介

楊帆，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物物理學(xué)系研究員，博士生導(dǎo)師。中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)離子通道與受體分會(huì)委員，副秘書(shū)長(zhǎng)。

獲得國(guó)家自然基金委優(yōu)青項(xiàng)目和浙江省杰青項(xiàng)目支持。楊帆研究員專長(zhǎng)于膜蛋白的功能與動(dòng)態(tài)構(gòu)象變化研究，以及基于蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的生物大分子理性設(shè)計(jì)。圍繞著刺激感受的TRP通道，深入研究了低溫、高溫、辣椒素、薄荷醇以及多肽大分子等物理化學(xué)因素激活TRPV1與TRPM8通道的動(dòng)態(tài)門(mén)控機(jī)制。

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