美國(guó)、歐洲等多個(gè)糖尿病指南均將GLP-1受體激動(dòng)劑列為二線治療選擇，美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）聯(lián)合美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ACE）共識(shí)聲明中將GLP-1受體激動(dòng)劑列為一線治療選擇之一。《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》也將其列入二聯(lián)降糖治療選擇之一。為指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理應(yīng)用此類(lèi)藥物，我國(guó)部分臨床專家制定了《GLP-1受體激動(dòng)劑臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見(jiàn)》。
GLP-1受體激動(dòng)劑的分類(lèi)
腸促胰素是從腸道分泌的可刺激胰島素分泌的物質(zhì)的統(tǒng)稱。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)腸促胰素主要有葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GLP）和GLP-1。目前，臨床上腸促胰素類(lèi)藥物均基于GLP-1。目前，我國(guó)已上市的GLP-1受體激動(dòng)劑包括艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、利司那肽和艾塞那肽周制劑。
根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，GLP-1受體激動(dòng)劑可分為兩大類(lèi)：由人工合成的艾塞那肽和利司那肽，其氨基酸序列與人GLP-1同源性較低；第二類(lèi)基于天然人GLP-1結(jié)構(gòu)，通過(guò)對(duì)人GLP-1分子結(jié)構(gòu)局部修飾加工而成，與人GLP-1氨基酸序列同源性較高，如利拉魯肽。目前，國(guó)內(nèi)上市的貝那魯肽為重組人GLP-1分子，與人GLP-1氨基酸序列完全相同。
根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短，GLP-1受體激動(dòng)劑分為短效和長(zhǎng)效制劑兩大類(lèi)，短效制劑包括艾塞那肽、利司那肽、貝那魯肽，長(zhǎng)效制劑包括利拉魯肽和艾塞那肽周制劑。
GLP-1受體激動(dòng)劑的適應(yīng)證與禁忌證
GLP-1受體激動(dòng)劑可作為單藥或多種口服降糖藥物及基礎(chǔ)胰島素治療控制血糖效果不佳時(shí)的聯(lián)合治療藥物。
GLP-1受體激動(dòng)劑禁用于（1）對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過(guò)敏者；（2）有甲狀腺髓樣癌（MTC）病史或家族史患者；（3）2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征（MEN2）患者。
GLP-1受體激動(dòng)劑的用法與用量
腹透液渾濁明顯者，需在透析液中加入肝素4 mg/L 預(yù)防纖維蛋白凝塊堵塞腹透管；如纖維蛋白凝塊阻塞透析管，出現(xiàn)出入液不暢者，予生理鹽水加壓進(jìn)水，并予尿激酶（5000～20000 U 加入生理鹽水20 ml）注入透析管，1～2 h 后放出，并繼續(xù)加肝素4 mg/L 透析液留腹治療。疼痛明顯者，可予腹透液快速?zèng)_腹治療（500～1000 ml/周期，即進(jìn)即出），必要時(shí)腹透液中加入利多卡因50 mg/L（腸鳴音減弱時(shí)慎用）。盡量避免使用阿片類(lèi)強(qiáng)鎮(zhèn)痛劑。
腹透方案的調(diào)整
GLP-1受體激動(dòng)劑皮下注射部位可選擇大腿、腹部或上臂。各種藥物用量如下：
（1）艾塞那肽起始劑量為5μｇ每日2次，根據(jù)患者臨床反應(yīng)，在治療１個(gè)月后劑量可增至10μｇ每日2次；注射時(shí)間在早餐和晚餐前60min內(nèi)（或每天的2頓主餐前；給藥間隔大約6h或更長(zhǎng)）。
（2）利拉魯肽起始劑量為0.6mg每日1次；至少1周后，劑量應(yīng)增至1.2mg；根據(jù)臨床應(yīng)答情況，為進(jìn)一步改善降糖效果，可在至少1周后將劑量增至1.8mg。利拉魯肽每日注射1次，可在任意時(shí)間注射，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥，推薦于每天同一時(shí)間注射，建議選擇每天最為方便的時(shí)間。在改變注射部位和時(shí)間時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
（3）貝那魯肽起始劑量為每次0.1mg，每日3次，餐前5min皮下注射。治療2周后，劑量應(yīng)增加至0.2mg，每日3次。
（4）利司那肽起始劑量為10μg每日1次，治療第15天劑量增至20μg每日1次；注射時(shí)間在每日任何一餐前60min內(nèi)。
（5）艾塞那肽周制劑劑量為2mg每7d（每周）1次；可在一天中任意時(shí)間注射，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。
常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理原則
（1）胃腸道不適：GLP-1受體受體激動(dòng)劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食欲下降等。大多數(shù)胃腸道反應(yīng)均為輕至中度，呈一過(guò)性，很少會(huì)導(dǎo)致治療停止。胃腸道反應(yīng)呈劑量依賴性，為減少胃腸道反應(yīng)，可從小劑量起始，逐漸加量。在患者可耐受的情況下，盡量避免停藥。
（2）低血糖：GLP-1受體激動(dòng)劑單獨(dú)使用不會(huì)導(dǎo)致低血糖，但與其他可導(dǎo)致低血糖的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增高。適當(dāng)減少聯(lián)用的可導(dǎo)致低血糖藥物劑量可減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
（3）免疫原性：予艾塞那肽注射液治療后患者可能會(huì)產(chǎn)生抗艾塞那肽抗體，少部分患者由于產(chǎn)生抗艾塞那肽抗體效價(jià)高可能會(huì)導(dǎo)致不能改善血糖控制。利拉魯肽治療患者中約8.6%產(chǎn)生抗體，抗體形成不導(dǎo)致療效降低。
特殊人群應(yīng)用注意事項(xiàng)
（1）合并心血管疾病患者：在中國(guó)已上市的GLP-1受體激動(dòng)劑中，利拉魯肽被有關(guān)心血管結(jié)局研究（CVOT）證實(shí)具有心血管獲益。2018年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）指南藥物治療路徑推薦，對(duì)于生活方式聯(lián)合二甲雙胍單藥治療效果欠佳的患者，在二聯(lián)治療前應(yīng)先進(jìn)行ASCVD評(píng)估，對(duì)于合并ASCVD的T2DM患者，優(yōu)先推薦已證實(shí)可降低主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)的藥物（目前GLP-1受體激動(dòng)劑中僅為利拉魯肽）。
（2）腎功能受損患者：艾塞那肽主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)清除，在輕、中度腎功能損傷（肌酐清除率30~80ml/min）患者中清除率輕微下降，不需調(diào)整劑量；不推薦用于終末期腎病或嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）的患者。利拉魯肽不經(jīng)腎臟代謝，輕、中、重度腎功能受損患者使用均無(wú)需調(diào)整劑量，但不推薦用于終末期腎病患者。在LIRA-RENAL研究中，伴有中度腎損害的T2DM患者添加利拉魯肽治療6個(gè)月，血糖降低但低血糖風(fēng)險(xiǎn)無(wú)增加，且腎功能無(wú)惡化。利司那肽在輕度或中度腎功能損害患者中無(wú)需調(diào)整劑量，不推薦用于重度腎功能損害（肌酐清除率＜30ml/min）或終末期腎病患者。艾塞那肽周制劑在中度腎功能不全（肌酐清除率30~50ml/min）患者中慎用，禁用于重度腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）的患者。
（3）合并超重/肥胖患者：GLP-1受體激動(dòng)劑可減輕體重和改善中心性肥胖。
（4）肝功能受損患者：艾塞那肽尚未在急性或慢性肝功能不全患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究；根據(jù)利拉魯肽2018年中國(guó)說(shuō)明書(shū)，輕、中度肝功能受損的患者使用利拉魯肽無(wú)需調(diào)整劑量，不推薦用于重度肝功能受損患者。有臨床研究顯示利拉魯肽可降低非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者肝臟脂肪含量，延緩甚至逆轉(zhuǎn)NAFLD進(jìn)展。利司那肽在肝功能損傷患者中無(wú)需調(diào)整劑量。艾塞那肽周制劑尚未在急性或慢性肝功能不全患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。
（5）有胰腺炎病史的患者：出于安全性考慮，如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)立即停用該類(lèi)藥物；對(duì)確診但未確定由其他原因引起的胰腺炎，不推薦恢復(fù)使用該類(lèi)藥物。
（6）有嚴(yán)重胃腸道疾病患者：GLP-1受體激動(dòng)劑有延緩胃排空的作用，可能加重嚴(yán)重胃腸道疾病，如炎癥性腸病或胃輕癱患者的胃腸道不適，因而在此類(lèi)患者中應(yīng)慎用。
（7）T1DM或DKA患者：GLP-1受體激動(dòng)劑不可替代胰島素，不適用于T1DM或DKA的治療。
表 各種GLP-1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用要點(diǎn)和主要推薦意見(jiàn)
另外，目前不推薦該類(lèi)藥物用于妊娠期和哺乳期婦女、以及18歲以下人群。盡管多項(xiàng)研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑的使用不增加MTC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但出于安全考慮，有MTC病史或家族史以及MEN2患者禁用GLP-1受體激動(dòng)劑。
以上內(nèi)容摘自：紀(jì)立農(nóng),鄒大進(jìn),洪天配.等.GLP-1受體激動(dòng)劑臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見(jiàn).中國(guó)糖尿病雜志.2018,26(5):353-361.
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