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“減肥針”GLP

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月16日 09:54

界面新聞?dòng)浾?| 黃華

界面新聞編輯 | 謝欣

“GLP-1減肥針”的熱度已無(wú)需多言。

9月20日，翰宇藥業(yè)公告稱，公司及全資子公司翰宇武漢拿下了來(lái)自海外客戶的2億元大訂單，采購(gòu)產(chǎn)品正是GLP-1 多肽原料藥。于是，翰宇藥業(yè)當(dāng)日開(kāi)盤后隨即迅速拉升，隨后漲停。自9月8日以來(lái)，該公司的股價(jià)已漲超40%。

同日，A股市場(chǎng)的減肥藥概念股們?cè)僖淮斡瓉?lái)集體狂歡。其中，常山藥業(yè)、金凱生科、圣諾生物、昊帆生物、諾泰生物、博騰股份等跟漲。近期，減肥藥概念股們的沖高也不是一次兩次。

不過(guò)，盡管有公司獲得相關(guān)原料藥訂單，相關(guān)減肥藥概念股的狂歡還需謹(jǐn)慎。這是因?yàn)?，?dāng)前的減肥藥概念股大致可囊括兩類公司，一類是，企業(yè)提及自家產(chǎn)品線之內(nèi)有相關(guān)原料藥布局的公司，第二類是，企業(yè)提及在研產(chǎn)品線之中有GLP-1相關(guān)仿制類產(chǎn)品的公司。

但無(wú)論是原料藥還是仿制藥，它們都無(wú)法與原創(chuàng)新藥類產(chǎn)品的成長(zhǎng)性相比。而在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局難以突破、產(chǎn)品更迭迅速的狀況中，相關(guān)公司也很難因?yàn)閾碛蠫LP-1類產(chǎn)品就迅速實(shí)現(xiàn)業(yè)績(jī)爆發(fā)。

翰宇藥業(yè)簽下原料藥訂單

9月20日，翰宇藥業(yè)公告稱，公司及全資子公司翰宇武漢拿下了來(lái)自海外客戶的大訂單，采購(gòu)產(chǎn)品正是GLP-1多肽原料藥。該訂單的采購(gòu)金額累計(jì)達(dá)3000萬(wàn)美元，約合人民幣 2.19億元（含稅）。

這一訂單的采購(gòu)金額占翰宇藥業(yè)2022年總收入7.04億元的31.11%，是企業(yè)當(dāng)年原料藥業(yè)務(wù)8966.7萬(wàn)元的2.44倍，意味著企業(yè)的后續(xù)業(yè)績(jī)提振有望。

9月20日，翰宇藥業(yè)開(kāi)盤后隨即迅速拉升，隨后漲停。自9月8日以來(lái)，該公司的股價(jià)已漲超40%。當(dāng)前，對(duì)于合作方和合作產(chǎn)品，翰宇藥業(yè)的公告中僅表述為“基于交易涉及商業(yè)秘密，公司對(duì)合同對(duì)方的有關(guān)信息予以脫密處理后對(duì)外披露。”

不過(guò)，從翰宇藥業(yè)已經(jīng)獲批的原料藥產(chǎn)品和當(dāng)前國(guó)際最受熱捧的GLP-1類產(chǎn)品也可推測(cè)一二。如果僅是從3000萬(wàn)美元訂單的規(guī)模來(lái)看，比起臨床研究，這一訂單更可能被用在了商業(yè)化產(chǎn)品中。

翰宇藥業(yè)當(dāng)前的大訂單無(wú)疑再度催熱了減肥藥和GLP-1。但是，要在這個(gè)領(lǐng)域中掙到大錢實(shí)則并不容易。

因?yàn)?，截至目前，此領(lǐng)域的大單品主要是利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽三種。而后兩個(gè)產(chǎn)品仍是專利保護(hù)期之內(nèi)的產(chǎn)品，相關(guān)公司不能上市銷售同類仿制產(chǎn)品。

因此，相關(guān)公司的公告中都是擦邊球式地提及“司美格魯肽原料藥”。但是，如果司美格魯肽原料藥只用作研發(fā)，由于用量少生產(chǎn)規(guī)模小，其收益會(huì)很有限。

據(jù)丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，國(guó)內(nèi)有4家藥企擁有司美格魯肽原料藥登記數(shù)據(jù)，分別為：浙江湃肽生物股份有限公司、湖北健翔生物制藥有限公司、江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司、蘇州天馬醫(yī)藥集團(tuán)天吉生物制藥有限公司。

這四家公司的登記日期都集中在今年。不過(guò)，進(jìn)行原料藥數(shù)據(jù)登記或是做了相關(guān)備案，但是，制劑產(chǎn)品的真正獲批、或是成為制劑產(chǎn)品的商業(yè)化供應(yīng)商，才是進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)銷售、獲得利潤(rùn)的“敲門磚”。

而目前看來(lái)，除了翰宇藥業(yè)最新披露的原料藥供應(yīng)合同外，還未有相關(guān)國(guó)內(nèi)公司進(jìn)入海外商業(yè)化GLP-1產(chǎn)品供應(yīng)鏈的消息。

這些公司之中，湃肽生物正在向深交所向創(chuàng)業(yè)板發(fā)起IPO沖刺。湃肽生物還是珀萊雅和華熙生物的供應(yīng)商，它是一家多肽化妝品原料生產(chǎn)企業(yè)。諾泰生物是上交所科創(chuàng)板上市公司，主營(yíng)多肽藥物、小分子化藥的生產(chǎn)及定制研發(fā)等。除了司美格魯肽，諾泰生物還擁有利拉魯肽的原料藥登記。

在資本熱浪之中，相關(guān)公司對(duì)于產(chǎn)品的使用和收入問(wèn)題，實(shí)則已經(jīng)進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)提示。

例如，在今年年初，諾泰生物就針對(duì)司美格魯肽的原料藥做過(guò)風(fēng)險(xiǎn)提示。該公司稱，其司美格魯肽原料藥目前主要供應(yīng)海外及國(guó)內(nèi)客戶仿制藥研發(fā)需求。并且，諾泰生物表示，司美格魯肽原料藥的銷售額及利潤(rùn)貢獻(xiàn)還比較小，對(duì)業(yè)績(jī)無(wú)重大影響。

圣諾生物也屬于這一類。8月12日，面對(duì)市場(chǎng)波動(dòng)，圣諾生物也做出了風(fēng)險(xiǎn)提示。該公司表示，近期市場(chǎng)面對(duì)糖尿病和減重治療藥物利拉魯肽、司美格魯肽有所關(guān)注，但公司利拉魯原料藥2015年10月在美國(guó)DMF備案，目前尚無(wú)客戶采購(gòu)用于利拉魯肽制劑的生產(chǎn)銷售；司美格魯肽原料藥國(guó)外制劑客戶尚未取得生產(chǎn)批件，所售原料藥僅用于制劑研發(fā)使用。上述兩個(gè)品種當(dāng)前直接貢獻(xiàn)的銷售額及利潤(rùn)均較小，公司特別提醒廣大投資者注意投資風(fēng)險(xiǎn)。

和藥品商業(yè)化生產(chǎn)所需用量極大不同，藥物在研發(fā)過(guò)程中所需的用量非常有限，與規(guī)?；a(chǎn)的用量差異巨大。因此，產(chǎn)品商業(yè)價(jià)值也有限，相關(guān)公司也在公告中也表達(dá)了這一點(diǎn)。

此外，GLP-1原料藥概念股另一個(gè)放量渺茫的原因在于，目前獲批的“減肥針們”，其實(shí)都是產(chǎn)品方擁有完整自主供應(yīng)鏈的產(chǎn)品，它們也不需要從別處外購(gòu)原料藥或是代工生產(chǎn)。

截至目前，國(guó)內(nèi)獲批減重適應(yīng)癥的GLP-1其實(shí)就兩款，還都集中在今年7月。一是，華東醫(yī)藥旗下的利拉魯肽注射液，商品名為“利魯平”；二是，來(lái)自仁會(huì)生物的貝那魯肽注射液，商品名為“菲塑美”。而無(wú)論是利魯平還是菲塑美，都由其所屬企業(yè)自主生產(chǎn)。

據(jù)仁會(huì)生物2020年8月版本的招股書，企業(yè)在生產(chǎn)模式一章中介紹，公司主要產(chǎn)品的生產(chǎn)模式為自產(chǎn)，主要生產(chǎn)環(huán)節(jié)均使用自有廠房和設(shè)備完成；產(chǎn)品原液依托公司自主開(kāi)發(fā)的技術(shù)實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。另外，仁會(huì)生物原有產(chǎn)能約24萬(wàn)支/年，公司還于2014年立項(xiàng)啟動(dòng)貝那魯肽注射液擴(kuò)產(chǎn)項(xiàng)目，產(chǎn)能增至了240萬(wàn)支/年。

而華東醫(yī)藥的相關(guān)公告也顯示，該公司利拉魯肽和司美格魯肽原料藥均為自主生產(chǎn)。其中，利拉魯肽目前是由中美華東租賃九源基因相關(guān)生產(chǎn)場(chǎng)地，在九源基因生產(chǎn)；司美格魯肽規(guī)劃在公司位于杭州錢塘新區(qū)的的江東項(xiàng)目二期的生產(chǎn)基地進(jìn)行生產(chǎn)。

在這兩款藥物之外，今年6月，諾和諾德的司美格魯肽提交了減重適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。去年8月，司美格魯肽已在國(guó)內(nèi)完成了其與減重相關(guān)的三期臨床試驗(yàn)。但在生產(chǎn)方面，諾和諾德的司美格魯肽也沒(méi)有在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)地產(chǎn)，該產(chǎn)品現(xiàn)階段是全進(jìn)口產(chǎn)品。

而這一切也意味著，在國(guó)內(nèi)進(jìn)口產(chǎn)品全進(jìn)口，國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品自主生產(chǎn)無(wú)外包的局面里，相關(guān)概念股可參與的部分實(shí)在不多。無(wú)論相關(guān)公司如何宣稱其生產(chǎn)能力，都不等于其獲得了生產(chǎn)訂單。若是這類公司后續(xù)有望納入GLP-1類產(chǎn)品的供應(yīng)體系，或許能在百億市場(chǎng)之內(nèi)分一杯羹。但截至目前，也只有翰宇藥業(yè)披露了來(lái)自海外的2億元訂單。

更迭迅速、仿制藥突圍難度加大

原料藥企或者是CDMO相關(guān)公司能否進(jìn)入這個(gè)市場(chǎng)的關(guān)鍵始終在于，是否有相對(duì)應(yīng)的規(guī)?；枨笮枰薪?。那么，這一市場(chǎng)的后續(xù)需求會(huì)如何變化？這一問(wèn)題其實(shí)是一個(gè)已經(jīng)能看到答案的問(wèn)題。

迄今為止，利拉魯肽和司美格魯肽是全球范圍內(nèi)兩款獲批減重適應(yīng)癥的GLP-1類藥物，均由諾和諾德公司開(kāi)發(fā)，也是海外驗(yàn)證過(guò)的最成功的品種。其中，利拉魯肽于2014年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療成人肥胖癥，司美格魯肽則于2021年6月在美獲批。

但和司美格魯肽相比，利拉魯肽實(shí)際上已經(jīng)是一個(gè)“淘汰”的品種。這兩款產(chǎn)品最直接的不同，是注射頻率的不同。而從使用依從性方面觀測(cè)，淘汰高頻注射劑是趨勢(shì)。

簡(jiǎn)單理解，GLP-1是一種肽激素，可增強(qiáng)胰島素釋放并降低胰高血糖素的濃度。它的問(wèn)題是在體內(nèi)的半衰期短，易被降解失活，限制了作為藥物的功效。因此，為了改善GLP-1的成藥性質(zhì)，GLP-1類似物即GLP-1RA的開(kāi)發(fā)重點(diǎn)之一，就是要利用各種方案延緩藥物被清除的速度。而利拉魯肽和司美格魯肽采用的都是脂肪酸鏈修飾策略開(kāi)發(fā)而成。

基于此，利拉魯肽是日注射劑，作為GLP-1類似物，它通過(guò)谷氨酸在第26位賴氨酸?氨基經(jīng)?；B接含16個(gè)碳的脂肪酸側(cè)鏈修飾而成；但司美格魯肽是周注射劑，它在利拉魯肽基礎(chǔ)上，賴氨酸側(cè)鏈上增加兩個(gè)羥乙基乙二胺，并把棕櫚酸換成了十八烷二酸，將第8位丙氨酸換成了2-氨基異丁酸，達(dá)成每周注射1次的效果。

并且，對(duì)于這兩款產(chǎn)品的功效，開(kāi)發(fā)單位諾和諾德公司已經(jīng)公布了司美格魯肽和利拉魯肽的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)——在平均基線體重為104.5 kg的肥胖患者中，經(jīng)過(guò)68周治療后，司美格魯肽患者的平均體重下降17.1%，利拉魯肽組患者體重下降6.6%，證明司美格魯肽的減重效果顯著優(yōu)于利拉魯肽。

這也就意味著，司美格魯肽不僅實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效化以提高患者依從性便利性，在特定人群中，也實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品效果的優(yōu)效化。因此，從追求提供更優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的角度考慮，如果企業(yè)去仿制一個(gè)已經(jīng)被同類產(chǎn)品超越的產(chǎn)品，獲益相對(duì)有限。

并且，司美格魯肽和利拉魯肽的迭代故事，目前還在GLP-1領(lǐng)域上演。在減重市場(chǎng)，效果更佳的后浪取代前浪是趨勢(shì)。藥企花大力氣去仿制一類不知何時(shí)就會(huì)被取代的產(chǎn)品，無(wú)疑不是最上乘的研發(fā)策略。

而從全球趨勢(shì)來(lái)看，隨著多靶點(diǎn)藥物的出現(xiàn)，前浪的窗口期可能長(zhǎng)不了。追根究底，諾和諾德和禮來(lái)的雙寡頭競(jìng)爭(zhēng)使得該領(lǐng)域處在“神仙打架”的狀態(tài)內(nèi)，其他在糖尿病領(lǐng)域缺乏積淀的企業(yè)難以模仿。

其中，以禮來(lái)旗下的替爾泊肽（Tirzepatide）為例，一款GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)藥物，已經(jīng)是周注射劑中的一枚新星。據(jù)SURMOUNT-1（非糖尿病成年患者）臨床結(jié)果，與安慰劑（2.4%，2 kg）相比，72周時(shí)，替爾泊肽組受試者平均體重降低了16%（5 mg組，16 kg）、21.4%（10 mg組，22 kg）和22.5%（15mg組，24kg），減重效果優(yōu)異。

除了禮來(lái)的替爾泊肽，截至今年上半年末，全球范圍內(nèi)還有3款多靶點(diǎn)藥物已進(jìn)入臨床III期，其中就有禮來(lái)的Retatrutide，一款GLP-1R/GCGR/GIPR三靶點(diǎn)藥物；另有信達(dá)生物和禮來(lái)共同擁有的瑪仕度肽，即Mazdutide，系GLP-1R/GCGR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品。

此外，諾和諾德推出了CagriSema，是一種由Cagrilintide和司美格魯肽共同組成的組合療法。同時(shí)，諾和諾德還有口服的司美格魯肽。

今年3月24日，諾和諾德公布了口服司美格魯肽（25mg、50mg）與此前已獲批的14mg劑量的IIIb期試驗(yàn)的主要結(jié)果：口服司美格魯肽14mg、25mg和50mg時(shí)，HbA1c分別減少1.5%、1.9%和2.2%，體重分別減少4.5kg、7kg和9.2kg，該臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)，在治療第52周時(shí)，25mg和50mg劑量的口服司美格魯肽對(duì)糖化血紅蛋白（HbA1c）的降低效果顯著優(yōu)于14mg劑量，減重效果也同樣顯著優(yōu)于14mg劑量。

這都意味著，和諸多“十年磨一劍”的腫瘤藥不同，GLP-1領(lǐng)域是一個(gè)頭部公司自己卷自己的行業(yè)。因此，僅僅是頭部公司的產(chǎn)品布局，就已經(jīng)包含了各類選擇。而在這樣的競(jìng)爭(zhēng)格局之中，想掙錢和掙到錢之間的距離可能也愈加遙遠(yuǎn)了。

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