【摘要】： 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(Glucagon-like peptide-1receptor agonist,GLP-1RA)類藥物不僅在降低糖尿病患者的血糖中發(fā)揮著重要作用,而且在臨床上也具有減重效果。近幾年,GLP-1以及GLP-1RAs類藥物由于臨床顯著的治療效果以及其安全性,受到越來越多的關(guān)注。組織功能的變化與全身能量代謝密切相關(guān),脂肪組織中脂質(zhì)成分的動態(tài)變化在組織功能的變化中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。然而,GLP-1RA在脂肪組織脂質(zhì)代謝的作用和相關(guān)機制還不太明確。貝那魯肽(Beinaglutide,BN)是一種氨基酸序列與人源GLP-1氨基酸序列100%同源的重組GLP-1類藥物(Recombinant human GLP-1,rh GLP-1)。BN不僅能夠有效的控制2型糖尿病(T2DM)患者的血糖,還能顯著降低肥胖和超重T2DM患者的體重指數(shù)(Body mass index,BMI)。但其對脂肪組織代謝的具體機制還需要進一步研究。本文旨在研究新型短效GLP-1RA藥物BN在減重和脂肪組織脂質(zhì)代謝的作用及可能的作用機制,首次揭示了GLP-1類似物對脂肪組織脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用,為肥胖治療提供理論依據(jù)。方法:首先,對6周齡C57BL/6J小鼠高脂飲食誘導(dǎo)肥胖,背部皮下分別連續(xù)注射BN后,記錄小鼠的食物消耗、體重,檢測糖耐量、胰島素耐量、體內(nèi)體外胰島素信號通路敏感性的變化。檢測BN處理之后小鼠能量代謝率等代謝表型的改變,并收集小鼠的脂肪細胞蛋白及RNA樣本,分析小鼠與能量代謝相關(guān)基因與蛋白的變化。最后,我們對給藥小鼠的三種脂肪組織進行脂質(zhì)組學檢測,并對主要的脂質(zhì)組分進行高通量數(shù)據(jù)分析。同時,為探究具體的機制,采用RNAseq檢測和生物信息學的方法分析了BN處理后小鼠脂肪組織基因表達譜的變化。結(jié)果:研究發(fā)現(xiàn),皮下注射BN能顯著抑制肥胖小鼠的攝食量,減輕小鼠體重。BN能夠顯著改善肥胖小鼠葡萄糖耐量及胰島素抵抗,增加小鼠脂肪組織的胰島素誘導(dǎo)的信號通路敏感性。BN能夠顯著性抑制脂肪組織重量、減小脂肪細胞的直徑,以及抑制肝臟中脂質(zhì)的積累。BN能夠增加BAT以及SAT的基礎(chǔ)代謝率及小鼠抗低溫的能力。在脂質(zhì)代謝方面:脂質(zhì)組學顯示,BN能夠顯著改變?nèi)N脂肪組織中甘油三酯、磷脂、鞘脂等多種脂質(zhì)種類的變化。RNA-seq的數(shù)據(jù)顯示,BN能夠顯著改變與PI3K-AKT以及脂質(zhì)代謝相關(guān)通路中基因的表達。結(jié)論:綜上結(jié)果顯示,rh GLP-1 BN可抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的體重增加、減少脂肪組織及肝臟中的脂肪積累,改善肥胖相關(guān)的血脂和激素水平;BN可提高體內(nèi)、體外脂肪細胞的胰島素誘導(dǎo)的信號通路敏感性。此外,BN處理使得皮下脂肪組織中脂質(zhì)成分和脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達的發(fā)生顯著變化。得到了BN可能通過調(diào)節(jié)與甘油脂、磷脂、鞘脂等相關(guān)代謝途徑蛋白與基因的表達,從而調(diào)節(jié)脂肪組織脂質(zhì)分子的含量,進一步調(diào)節(jié)脂肪組織代謝。我們的研究結(jié)果表明,rh GLP-1 BN對脂肪組織中的脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性等具有重要的調(diào)節(jié)作用,BN可以通過改善脂肪組織的功能來緩解肥胖相關(guān)的脂肪肝和血脂異常,抵抗肥胖。圖18幅,表19個,參考文獻174篇

【學位授予單位】：中南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2022

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