非酒精性脂肪肝炎及治療現(xiàn)狀

       非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種除酒精外由其他各種因素導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積和肝小葉內(nèi)炎癥為特征的臨床病理綜合征，由非酒精性脂肪肝病（NAFLD）進(jìn)展而來(lái)，并可發(fā)展成肝硬化甚至肝癌。

       原發(fā)性NASH主要由肥胖、高脂血癥、糖尿病、胰島素抵抗（IR）和代謝綜合征等因素?fù)p傷肝臟導(dǎo)致的病理學(xué)改變；繼發(fā)性非酒精性脂肪肝則由病毒性肝炎、藥物等因素引起。

圖源：文獻(xiàn)截圖

       NASH是一種多系統(tǒng)受累的多發(fā)性疾病，與糖尿病和代謝綜合征相互影響。目前NASH的治療方式僅為控制癥狀的改變不良的生活方式、藥物治療以及減肥手術(shù)，但這些手段都難以逆轉(zhuǎn)NASH以及肝纖維化。

       目前干細(xì)胞移植治療肥胖引起的代謝性疾病成為研究熱點(diǎn)，其中間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其來(lái)源廣、增殖快成為重點(diǎn)研究的干細(xì)胞。

       一項(xiàng)系統(tǒng)性的回顧性研究認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞治療肥胖相關(guān)的代謝性疾病很有前景，而且多數(shù)研究認(rèn)為MSCs通過(guò)抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能等發(fā)揮治療功能。

圖源：文獻(xiàn)截圖

間充質(zhì)干細(xì)胞治療非酒精性脂肪性肝炎的機(jī)制

①胰島素增敏/胰島功能：

        胰島素抵抗與肝臟脂質(zhì)聚積之間存在密切關(guān)聯(lián)。胰島素對(duì)肝臟糖異生和脂肪從頭合成起著重要作用。胰島素通過(guò)抑制肝臟糖異生維持血糖平衡， 胰島素抵抗的發(fā)生則失去了這一作用，進(jìn)一步促進(jìn)胰腺分泌胰島素以維持血糖水平。

MSC在NASH中可能通過(guò)保護(hù)胰島功能和改善胰島素敏感性而發(fā)揮治療作用（見圖1）。

圖源：文獻(xiàn)截圖

②調(diào)控脂質(zhì)代謝：MSCs調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝是其發(fā)揮保護(hù)肝功能的重要機(jī)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，MSCs移植后肝臟脂質(zhì)代謝的相關(guān)指標(biāo)有所改善。

③調(diào)控糖代謝：既往大多數(shù)對(duì)MSCs治療脂肪肝的機(jī)制研究主要集中在胰島素敏感性和脂質(zhì)代謝，目前已有研究顯示MSCs也參與調(diào)控葡萄糖代謝。

④旁分泌作用：目前研究普遍認(rèn)為分泌可溶性因子是MSCs發(fā)揮療效的主要機(jī)制之一。

MSCs分泌的細(xì)胞因子 （IL-6）在肝再生過(guò)程中可以上調(diào)抗凋亡因子（Bcl-2、Bcl-xL）的表達(dá)，抑制肝細(xì)胞凋亡。同時(shí)，MSCs能夠分泌前列腺素E，促進(jìn)肝細(xì)胞增殖。此外，MSCs分泌的細(xì)胞因子（VEGF、bFGF、HGF、EGF）對(duì)肝細(xì)胞有促進(jìn)血管形成的作用，促進(jìn)肝臟再生。

⑤抗纖維化：MSCs能緩解肝纖維化的作用主要與抑制肝星狀細(xì)胞的增殖和活化有關(guān)。

⑥抗炎和免疫調(diào)節(jié)：炎癥細(xì)胞在NAFLD進(jìn)展至NASH甚至肝細(xì)胞性肝癌的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞在胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、肝纖維化以及炎癥免疫等方面的調(diào)節(jié)作用為進(jìn)一步研究MSCs移植治療NASH提供了希望。

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