健康通常被定義為沒有疾病，但是，隨著人類對生命認識的深入，這個概念需要重新被定義了。 近日，《細胞》上發(fā)表了一篇里程碑綜述，詳細描述了健康的八個核心標志和維度，從整體組織、器官、細胞、亞細胞、分子等多個層面，對健康給出了系統性的新定義。

這篇文章將健康定義為維持生理的組織和動態(tài)特征為根本出發(fā)點。 健康的生物學原因或特征包括空間分隔（障礙的完整性和局部擾動的抑制），隨時間推移保持體內穩(wěn)態(tài)（循環(huán)和更新，回路整合和節(jié)律性振蕩）以及對壓力的一系列適當反應的特征 （穩(wěn)態(tài)復原力，節(jié)律調節(jié)以及修復和再生）。 這些交互特征中的任何一個的破壞，都可能會是致病的，導致系統的急性或進行性脫軌，并伴隨著許多健康損失。

健康的八大標志

文章提出的八個健康標志：屏障的完整性，對局部擾動的控制，回收和更新，系統整合，節(jié)律震蕩，體內彈性，有害的適應性以及修復和再生。 這些標志可分為三類：空間分隔，隨著時間的流逝保持穩(wěn)態(tài)以及對壓力的充分響應。

這篇綜述來自于西班牙University of Oviedo的Carlos López Otín教授和法國Gustave Roussy研究所的 Guido Kroemer 教授，他們在細胞生物學和癌癥研究領域做出許多開創(chuàng)性工作。

標志1：屏障完整性（integrity of barriers）

皮膚、腸道、呼吸道為我們提供了與外界環(huán)境相隔的屏障。除此之外，我們體內還有不同尺度的屏障，例如血腦屏障、細胞的細胞膜、以及細胞內線粒體、細胞核的膜結構。這些屏障允許特定的物質或分子進入特定的區(qū)域，其完整性對維持健康至關重要。

線粒體膜完整性。線粒體內膜必須保持接近不可滲透的狀態(tài)，以保持氧化的電化學梯度，但同時必須促進離子和代謝物的運輸。 這是通過具有特定通道，轉運蛋白和反轉運蛋白的特定的不含膽固醇，磷脂的脂質雙層實現的，以及通過短暫的線粒體通透性轉變實現的，該過程以類似閃爍的方式發(fā)生，并伴隨著活性氧（ROS）的產生 ）并促進<1,500 Da的分子的運輸。如果線粒體膜完整性被破壞，可能會引發(fā)許多疾病。

核膜完整性。如果核DNA與細胞質接觸，它可能與入侵病原體的DNA“混雜”在一起，因此被胞漿模式識別受體感知，從而引發(fā)cGAS / STING 并激活促炎和衰老途徑。 因此，影響核孔或核葉片成分的突變會產生年齡加速表型，該表型源自基因組和表觀基因組不穩(wěn)定性增加，增殖和再生能力降低以及炎癥增加。

細胞膜完整性。例如缺血再灌注損傷等都會影響到細胞膜的完整性，從而導致眾多疾病的發(fā)生

血腦屏障（BBB）的完整性。BBB它相當于一道大腦過濾系統，由神經血管的多種細胞緊密連接而成，限制了血液循環(huán)中的細菌或導致炎癥的化學物質等進入腦組織。血腦屏障“滲漏”，被發(fā)現與多種神經系統疾病有關。

腸道屏障的完整性：腸道微生物成為近年來熱點，它可能與眾多疾病都相關，如多種退行性疾病，代謝類疾病等。腸道屏障的完整性同樣影響健康。

呼吸道屏障完整性：粘膜纖毛器的缺陷，分泌的抗微生物物質和細胞間連接以及局部微生物群的變化涉及從病理性囊性纖維化和睫狀運動障礙到急性肺炎和香煙煙霧引起的慢性的多種病理 阻塞性肺疾病

皮膚完整性：皮膚是人體的VitD的主要來源，同時也是許多皮膚細菌和真菌的寄生之處，它的完整性同樣影響到全身的健康。

標志2：抑制局部擾動（Containment of Local Perturbations）

由于DNA修復失敗，表觀遺傳細胞身份的喪失和積累，人體不斷受到慢性或明顯的局部干擾，這可能是由于不完全和不對稱的細胞分裂過程中發(fā)生的內在“事故”引起的功能紊亂的細胞器或蛋白質堆積，等等。 此外，包括入侵病原體，機械，化學或物理創(chuàng)傷在內的外部因素經常引起局部擾動并破壞屏障。 在所有這些情況下，為了維持健康狀態(tài)，必須限制微擾，避免其擴散到全身，這可能會導致功能單元的永久性喪失并超過生物體修復損害的能力。 這種情況將導致疾病，并最終因全身性炎癥，無法控制的感染或惡性疾病而死亡

這里面涉及的方面很多，包括屏障愈合（Barrier Healing），減輕外來物（Delimitation of Foreign Bodies）的影響，炎癥的自限性（Self-Limited Inflammation），天然和獲得性免疫（Innate and Acquired Immune Responses），抗腫瘤免疫逃逸（Anticancer Immunosurveillance），細胞靜息和清除（Cellular Senescence and Its Clearance），以及其它局部擾動的影響清除。通過及時控制小的局部擾動，從而實現整體機體的健康。

各種局部變化（紅色）在得到抑制（紫色）和過度激活（黑色）的情況下對健康產生不同的后果

標志3：回收和更新（ Recycling and Turnover）

蛋白質、脂質、核酸等生命過程必需的分子，都會在內源性損傷下，被氧化修飾或自發(fā)變性、降解，導致細胞受損；同時，外部的應激還會導致損傷加速。因此，大多數細胞成分和大多數細胞類型都必須不斷回收，這意味著細胞需要經歷主動死亡、清除并替換更新的過程。伴隨衰老出現的許多疾病，其發(fā)生發(fā)展與回收更新過程發(fā)生的障礙有密切關系。

細胞死亡、移除和替代（Cell Death, Removal, and Replacement）是令人關心的話題，通過細胞的替代，可能讓器官組織進一步保持年輕和健康。事實上，最近提出抗衰老的一種方法是，不斷回收衰老的細胞，這樣可以讓組織保持年輕。

組織和細胞的回收更新機制

自噬（autophagy）可能被認為是最重要的一種細胞內回收機制。動物實驗中，通過遺傳學操作、熱量限制、禁食、抑制胰島素信號或一些藥物手段有助于延長健康壽命，其機制與自噬有關。除了抗衰老活性，通過藥物增強自噬還顯示出對多種重要疾病的廣泛影響，例如遺傳性線粒體疾病、代謝綜合征、動脈硬化、肝脂肪變性，以及多種神經退行性疾病。

當然，機體還有其它機制促進回收和更新，以保持機體的年輕。這些機制的研究可能有助于人類對細胞的回收和更新的認識。

標志4：回路系統整合（ Integration of Circuitries）

維持一個健康的生命體，涉及不同組織器官之間的整合，并不是1+1，而是系統性整合。從細胞內的結構，到組織器官，到人體與微生物群之間，不同的網絡相互交織，很多要素在不同層次同時發(fā)揮若干作用，通過系統級的整合，從而賦予它們隨著時間推移保持整個系統穩(wěn)定性的能力。健康實際上就是系統的持續(xù)穩(wěn)定。

各類回路系統包括細胞內的回路系統（Intracellular Circuitries），如細胞信號系統，細胞從DNA-RNA-蛋白質的調控系統等。同時還有由內外向的回路（Inside-Outside Communication），如細胞可以分泌GDF-15，FGF21等，進入循環(huán)系統，從而發(fā)揮整體的功能。也有由外向內的回路（Outside-Inside Communication），如細胞的外環(huán)境，如酸堿度等都會影響到細胞本身的代謝特征。進一步包括器官功能單位（Functional Units in Organs）、器官--通路--系統回路，甚至人體是一個巨系統（Meta-Organism），同樣巨系統也是巨大的回路。

這意味著，疾病并非是“局部”的病理，往往也影響到整體人體大系統。例如，有越來越多的證據表明，常見精神疾?。ㄈ珉y治性抑郁癥）與代謝綜合征相關；精神障礙或代謝障礙以及癌癥，又與腸道菌群的變化有關。

標志5：節(jié)律震蕩

精準的時序控制對于生物至關重要，心率、呼吸、腦電活動、腸蠕動，很多關鍵器官的功能都有賴于一定的節(jié)律。激素的分泌、一些細胞因子的活性變化也分別有不同周期的波動變化，稱為震蕩。節(jié)律系統只有不斷的震蕩，才能維持有序和穩(wěn)定。如果震蕩發(fā)生變化，可能引發(fā)眾多的健康問題。

最受關注的一種生理節(jié)律，莫過于約24小時為周期的晝夜節(jié)律，也稱為生物鐘。而輪班工作、睡眠不規(guī)律、睡眠質量差、頻繁跨時區(qū)旅行、進食時間混亂等各種原因引起的晝夜節(jié)律改變，已知與多種疾病風險增加有關，包括癌癥、抑郁癥、糖尿病、腸道菌群失調等。

事實上，除生物鐘外，干細胞調節(jié)，線粒體功能，內分泌功能，免疫功能，微生物控制均呈現節(jié)律震蕩。

健康的維系需要從分子、細胞到器官、整體的不同網絡成功集成，這些網絡通過生物鐘保持節(jié)律同步

標志6：內穩(wěn)態(tài)的復原能力（Homeostatic Resilience）

體溫、體重、血液酸堿度、血糖、血壓、血氧濃度、激素濃度等大量的生物學指標，通常總是維持在相對穩(wěn)定的水平。這些指標的改變或變化，往往提示各類急慢性疾病的發(fā)生。同樣，這些指標的變化，也會導致各類疾病的發(fā)生，例如，某種激素過多或過少而內分泌失調，是穩(wěn)態(tài)調節(jié)重要性的一個典型例子。

這種內穩(wěn)態(tài)的復原能力與神經、遺傳、內分泌和代謝、免疫系統和人體腸道微生物組都有關系。以腸道菌群來說，盡管個體之間有很大的差異，但對于同一個個體來說，細菌組成和活性通常在童年時期就確定下來，并在此后表現出很強的復原力。這種復原力可以保護人體免受菌群失調相關的病理影響，如炎癥性腸病，代謝綜合征，心血管功能障礙、哮喘、結腸癌、孤獨癥等。

震蕩機制失效，最終導致衰老和疾病。而以增強體內穩(wěn)態(tài)復原力為目標的干預措施，有望促進健康。

健康不斷受到多種應激源的威脅，生物體使用不同的策略保持穩(wěn)定，如內穩(wěn)態(tài)平衡。毒物興奮效應、修復，以及盡可能讓受損的組織器官再生

標志7：毒物適應性的調節(jié)（Hormetic Regulation）

毒物適應性，指的是暴露于低劑量毒素可引起保護反應，以免在暴露于較高劑量的同種毒素時遭受損傷。作者指出，這個詞也廣泛用于描述低劑量應激源（例如氧化應激），引起細胞和生物體的適應性反應，維持體內穩(wěn)態(tài)，增加生物可塑性。再如，低氧適應性，有助于健康；另外，低程度的炎性反應，也有利于健康。

很多研究正在動物模型中探索如何利用這種生物過程來增進健康，例如通過低劑量輻射、低濃度的某些化學物質、低強度飲食干預（如間歇性斷食），間歇性運動等手段，達到穩(wěn)定基因組、清除自由基等保護效果，延長壽命。

標志8：修復和再生（Repair and Regeneration）

內在的外在的多種因素都會威脅健康，面對各種損傷，必須做出修復，即重新整合。因此，細胞已經形成了復雜的信號網絡，可以系統地感測和應對所有層次的特定類型的損害。

這些損傷和修復包括DNA的損傷和修復，蛋白質分子的損傷與修復，內質網應激反應、線粒體應激反應、溶酶體等細胞器。甚至包括組織水平的再生、細胞重編程等。

必要時，還能實現讓受損或丟失的功能器官再生，以實現真正的完全恢復。人類的干細胞和組織祖細胞具有修復受損組織和促進功能恢復的作用，甚至是成人大腦，也發(fā)現具有潛在修復能力的干細胞。基于干細胞的再生醫(yī)學，為細胞和器官移植提供了替代方案，有望修復病變或老化的組織和器官。同時，誘導多能干細胞(iPS)、CRISPR-Cas9基因編輯等創(chuàng)新技術的結合，能為先天性基因缺陷、年齡相關退行性疾病帶來新的療法，幫助人們重塑健康。

小結

八類標志協調了不同細胞、亞細胞、組織等層面的復雜的相互作用，為健康提供多維度基礎。健康的整合包括大分子整合、細胞的整合、超細胞的整合等，最終防止失去健康和疾病傳播。這些標志并不能孤立看待，它們相互關聯，其中任何一方面出現問題，都會成為致病因素，給整個機體的健康造成急性或慢性損害。

未來的“健康醫(yī)學”可能會在傳統的“疾病醫(yī)學”開始起作用之前，通過有針對性的干預手段來檢測危險軌跡以攔截它們。 在這種情況下，對健康標志的概念化可能會為未來的機理研究，用于集成生物醫(yī)學參數的編程算法以及設計對人類健康和壽命的干預措施建立框架。

原始出處：

López-Otín C, Kroemer G. Hallmarks of Health. Cell. Cell. 2020 Dec 15:S0092-8674(20)31606-8. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.034 

相關文章：

相關知識

Cell重磅綜述：健康的標志
重新定義代謝健康的肥胖,JAMA Network Open
重磅綜述
Cell子刊：代謝不健康的“瘦子”，比健康的“胖子”更危險
重磅綜述集結：膳食營養(yǎng)如何調控免疫與健康
健康旅游研究綜述
《Cell》：你需要“私人定制”的健康食譜
健康旅游定義
經典綜述：健康的八大特征@MedSci
王福俤/閔軍霞團隊綜述鐵代謝重塑免疫系統及調控炎性疾病研究進展

網址: Cell綜述：重新定義健康 http://m.u1s5d6.cn/newsview515496.html