細(xì)胞中的代謝調(diào)控機(jī)制，一直是一個(gè)亟待解開的科學(xué)問題。很多代謝疾病比如糖尿病、肥胖癥、脂肪肝，都是由于代謝調(diào)控失衡所導(dǎo)致的。

特別是隨著人類飲食習(xí)慣的改變，比如高油高糖食品的過量攝入，導(dǎo)致各類代謝病的發(fā)病率開始急劇增加。

同時(shí)，這些代謝病也是滋生癌癥和心腦血管疾病等其他高致死病的溫床。比如，在新冠疫情期間，代謝疾病患者群體往往也是感染新冠病毒的高危人群。

那么，為何代謝失衡會(huì)增加罹患其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)？具體的細(xì)胞調(diào)控機(jī)制是什么？能否以這些機(jī)制為靶點(diǎn)來研制抗代謝病藥物或抗癌藥物？

南開大學(xué)校友、美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)博士畢業(yè)生、美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校博士后研究員楊浩君，在剛開始做博士后之時(shí)，和另一位博士后同事合作研究了 mRNA 翻譯過程和肥胖癥的關(guān)系。

圖丨楊浩君（來源：楊浩君）

期間，她在無意中發(fā)現(xiàn)當(dāng)脂肪酸處于低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)之時(shí)可以激發(fā)一個(gè) mRNA 翻譯通路。而這個(gè)低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下的脂肪酸增加和禁食狀態(tài)中的血液狀況非常相似。

因此，在完成和同事的合作研究之后，楊浩君啟動(dòng)了一項(xiàng)新的研究：即在小鼠里研究 mRNA 翻譯調(diào)控對(duì)于禁食狀態(tài)下的代謝調(diào)控。

禁食，自古以來都被視為是一個(gè)養(yǎng)生之道，道教也有辟谷養(yǎng)身之說。

近年來，很多科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)禁食可以治療一些代謝紊亂，同時(shí)還能增加免疫，甚至還能起到抗癌效果。

但是，禁食對(duì)身體產(chǎn)生有益效果的機(jī)制是什么？尤其在分子層面有著怎樣的機(jī)制？

目前，人類已知的是：當(dāng)禁食時(shí)間達(dá)到 12 個(gè)小時(shí)以上，人體就會(huì)開始分解脂肪。

這也是節(jié)食能夠減肥的原因所在，即脂肪會(huì)分解成為脂肪酸，在人體饑餓狀態(tài)之下充當(dāng)身體器官的養(yǎng)分。

但是，對(duì)于大腦等重要器官來說，它并不能采用脂肪酸作為養(yǎng)分。這時(shí)，人體會(huì)使用脂肪酸再造一個(gè)新的代謝物——酮體。

酮體，是肝臟通過脂肪酸發(fā)生氧化之后加工的產(chǎn)物。近年來，人們發(fā)現(xiàn)酮體具備提神健腦的作用。當(dāng)然，饑餓是否真的會(huì)讓腦子變得更加靈活，目前依然需要進(jìn)一步的科學(xué)探究。

而楊浩君希望研究的是：在饑餓狀態(tài)之下，肝臟如何調(diào)動(dòng)細(xì)胞中的蛋白，并把酮體制造出來？

在饑餓狀態(tài)之下，人體內(nèi)的各種代謝進(jìn)程都會(huì)放慢。而在本次研究之中，她和所在團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特異性的 mRNA 翻譯調(diào)控機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的調(diào)控通路。

簡(jiǎn)單來說就是：脂肪酸激活了一個(gè) mRNA 翻譯調(diào)控機(jī)制，而這個(gè)調(diào)控機(jī)制能夠特異性增加產(chǎn)生酮體的代謝通路中需要的蛋白。

后來，她和同事又把上述研究推廣至“類禁食”飲食——生酮飲食上。

生酮飲食，是近年來開始流行的一個(gè)飲食模式，旨在達(dá)到減肥目的。生酮飲食指的是：通過食用高脂肪、低碳水的食物，來讓身體“以為”處于饑餓狀態(tài)，從而通過分解脂肪來產(chǎn)生酮體。

此外，生酮飲食也被用于癌癥治療之中，原因在于有一些類型的癌細(xì)胞主要使用糖類作為養(yǎng)分。

但是，有一些癌細(xì)胞比如胰腺癌細(xì)胞，則可以使用酮體作為養(yǎng)分來實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)。

所以該團(tuán)隊(duì)的設(shè)想是：能否把上述新發(fā)現(xiàn)的通路作為靶點(diǎn)，在生酮飲食的情況之下，控制身體中酮體的產(chǎn)生，從而把胰腺癌“餓死”？

后來，課題組在小鼠模型中測(cè)試了這一猜想。具體來說：他們把載有人類胰腺癌腫瘤的小鼠，分別采取普通飲食和生酮飲食的飲食方式。

然后，給一部分老鼠注射能夠翻譯和調(diào)控 mRNA 的藥物（目前該藥物正處于臨床實(shí)驗(yàn)階段）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：僅采取生酮飲食的方式、或僅采取藥物注射的方式，都不能針對(duì)腫瘤產(chǎn)生效果。

但是，同時(shí)使用生酮飲食方式和抗 mRNA 翻譯調(diào)控藥物時(shí)，腫瘤得到了顯著抑制。

為了進(jìn)一步理清“饑餓引起的特意 mRNA 翻譯調(diào)控”對(duì)胰腺癌的抑制調(diào)控，她又和同校的其他教授合作，利用質(zhì)樸分析、分子生物學(xué)、分子模擬等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了這個(gè)抗癌調(diào)控的分子機(jī)制。

即在生酮飲食的情況之下，使用針對(duì) mRNA 翻譯調(diào)控的藥物，一方面可以降低肝臟中酮體的產(chǎn)生，在營(yíng)養(yǎng)方面限制腫瘤細(xì)胞，另一方面可以直接抑制胰腺腫瘤細(xì)胞中的癌基因，這也說明本次成果能被用于胰腺癌靶向治療。

總的來說，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)調(diào)控酮代謝新機(jī)制，并且這個(gè)機(jī)制可以被藥物所抑制，故能用于酮代謝的相關(guān)的腫瘤治療之中。

（來源：Nature）

日前，相關(guān)論文以《轉(zhuǎn)錄組的重塑控制飲食及其對(duì)腫瘤發(fā)生的影響》（Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis）為題發(fā)在 Nature[1]。

楊浩君是第一作者，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校大衛(wèi)·魯格羅（Davide Ruggero）教授擔(dān)任通訊作者。

圖 | 相關(guān)論文（來源：Nature）

后續(xù)，一方面他們將進(jìn)一步研究分子機(jī)制，希望能夠發(fā)現(xiàn)更多的靶點(diǎn)蛋白，從而將其用于藥物研發(fā)。

另一方面，他們將基于在胰腺癌中的發(fā)現(xiàn)，探明本次所發(fā)現(xiàn)的機(jī)制在其他癌癥中的影響。

比如將本次成果用于和糖尿病相關(guān)的“酮酸中毒”之中。酮酸中毒，是一種酮分泌過多所導(dǎo)致的病癥。

未來，課題組希望探明當(dāng)使用靶向藥抑制 mRNA 翻譯調(diào)控的方法，能否讓酮酸中毒得到緩解。

與此同時(shí)，楊浩君對(duì)于禁食和長(zhǎng)壽的關(guān)系也很感興趣，因此也會(huì)研究本次通路和衰老引起的代謝病的關(guān)系。

參考資料：

1.Yang, H., Zingaro, V.A., Lincoff, J. et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07781-7

排版：劉雅坤

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