新藥研發(fā)主要包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究和上市這幾個(gè)階段。眾所周知，一款新藥從開始研發(fā)到成功上市風(fēng)險(xiǎn)大、成功率低。據(jù)統(tǒng)計(jì)，幸運(yùn)的話，每合成或分離10000個(gè)化合物能有1個(gè)最終獲批上市。
圖1：新藥研發(fā)過程
據(jù)BIO與QLS Advisors曾聯(lián)合發(fā)布的《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020》報(bào)告顯示，藥物開發(fā)項(xiàng)目從1期臨床到獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的成功率平均為7.9%，所需要的時(shí)間平均為10.5年。在研發(fā)時(shí)間上，I期臨床2.3 年，II期臨床3.6 年, III期臨床3.3 年，審批階段1.3年；在轉(zhuǎn)化成功率上，I期各病種成功率為40.9%-71.6%，平均成功率為52.0%；II期各病種成功率為15.0%-48.1%，平均成功率為28.9%；III期各病種成功率為47.7%-76.8%，平均成功率為57.8%；NDA/BLA各病種提交成功率為82.5%-100.0%，平均成功率為90.6%。
圖2：主要14疾病藥物的研發(fā)周期（來源：Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020）
圖3：按疾病種類劃分的進(jìn)入下一期的成功率。*n值是用于計(jì)算LOA的所有階段的總“進(jìn)入或暫?！鞭D(zhuǎn)換?！癙OS”是成功進(jìn)入下一階段的概率。疾病種類的排序與第一階段批準(zhǔn)的總體可能性一致。（來源：Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020）
雖然臨床前研究的淘汰率看似更高，但其實(shí)更關(guān)鍵的是臨床研究，即0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期臨床研究，因?yàn)樯婕暗叫禄衔镌谌梭w中的研究，這個(gè)過程也是整個(gè)新藥研發(fā)過程中最費(fèi)時(shí)也是最費(fèi)錢的。那么，什么是Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期臨床研究呢？如Ia期、Ib期等又指的是什么呢？下面本文就為大家進(jìn)行詳細(xì)介紹。
一、新藥研發(fā)的5個(gè)臨床階段
1、0期臨床
2004年，F(xiàn)DA提出了“探索性研究用新藥（exploratoryinvestigational new drug，eIND）”的概念，并于2006年發(fā)布了“eIND研究指南（exploratoryIND studies）”，以eIND進(jìn)行的臨床試驗(yàn)又稱“0期臨床試驗(yàn)”。
0期臨床也被稱為人體微量給藥研究，是研制者使用微劑量在少量健康受試者或者病人（通常6-15人）進(jìn)行的單劑量或不超過7d的多劑量給藥的研究。所謂微劑量，是指低于通過臨床前毒理學(xué)研究獲得的動(dòng)物安全性數(shù)據(jù)而推導(dǎo)出的擬用于人體可能產(chǎn)生臨床藥理學(xué)作用劑量的1/100，同時(shí)，最大劑量不超過100ug的劑量（蛋白類受試物最大劑量不超過30nmol）。
0期研究有以下特點(diǎn)：①受試者少（10-15例）；②劑量低；③給藥時(shí)間短（如7天）；④不以研究療效為目的；⑤在I期研究前進(jìn)行；⑥通常在6個(gè)月內(nèi)完成。
該試驗(yàn)的目的是為了加快和簡(jiǎn)化藥物審批程序，節(jié)省用于后期試驗(yàn)的時(shí)間和金錢，減少花費(fèi)在不可行藥物上的資源和在動(dòng)物身上進(jìn)行的試驗(yàn)量。不過，這并非新藥臨床研究必需的階段，也并不適用于所有類型的候選化合物，目前通常只推薦在腫瘤、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重威脅生命的疾病領(lǐng)域藥物研發(fā)中使用。
圖4：0期臨床試驗(yàn)在腫瘤藥物開發(fā)中的應(yīng)用類型
2、I 期臨床
I期也被稱為人類藥理學(xué)，主要用于評(píng)估新藥在人體中的安全性和耐受性，并確定藥物的推薦給藥劑量，即找到不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的最大劑量。此外，該階段還會(huì)初步評(píng)估其有效性、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以及了解可能的不良反應(yīng)和相互作用等信息。
具體來說，Ⅰ期臨床主要研究藥物特點(diǎn)，包括耐受性（需要多次驗(yàn)證，單劑、多次研究）和藥代。其中，藥代包括一般藥代（也需要進(jìn)行多次驗(yàn)證，單劑、多次研究），需要充分考慮的影響因素主要有性別、人群、吸收、分布、代謝（代謝途徑、代謝產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物活性、毒性，代謝產(chǎn)物的定量分析和物料平衡）、排泄等，如果是群體藥代還應(yīng)分別統(tǒng)計(jì)各年齡段（老年、青年、少年等），特殊人體藥代（考慮肝腎功能受損情況）及患者藥代。另外，PK/PD（臨床抗菌藥物是否合理）、心臟QT間期影響、血生化影響、免疫系統(tǒng)影響、藥物相互作用等，都是新藥Ⅰ期臨床研究的內(nèi)容。
該階段的研究對(duì)象主要為健康志愿者。不過，當(dāng)研究藥物被認(rèn)為是具有細(xì)胞毒性，或者僅用于目標(biāo)人群（如癌癥患者）時(shí)，則只能適用于相關(guān)患者。Ⅰ期臨床為小規(guī)模的試驗(yàn)，受試者例數(shù)一般為20-80例，數(shù)月即可完成。
I期研究又包括Ia期、Ib期和食物影響（Food effect）。
Ia期又稱為單劑量遞增試驗(yàn)（Single ascending dose，SAD），指給予少數(shù)受試者（3-5例左右）單次劑量藥物，同時(shí)對(duì)受試者血液中的血藥濃度或其他藥效動(dòng)力學(xué)濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，通過對(duì)不同劑量組進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估，確定最大耐受劑量（MTD），即能夠使受試者在接受藥物后體驗(yàn)到所需效應(yīng)但不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的最高劑量。
Ib期又稱為多劑量遞增試驗(yàn)（Multiple ascending dose，MAD），不同于SAD試驗(yàn)，MAD試驗(yàn)是根據(jù)SAD試驗(yàn)中對(duì)MTD或安全劑量的預(yù)測(cè)，選擇合適的給藥劑量和間隔時(shí)間，讓一組受試者接受多次低劑量的藥物，同時(shí)監(jiān)測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度或其他藥效動(dòng)力學(xué)濃度標(biāo)本，從而進(jìn)行藥動(dòng)和藥效學(xué)分析。其中在多次給藥的情形下，藥動(dòng)學(xué)分析的一個(gè)關(guān)鍵就是確定是否有無藥物積聚。
食物影響是一項(xiàng)短期試驗(yàn)，目的是觀察人體在給藥前進(jìn)食對(duì)藥物吸收的差異。因?yàn)槭澄锟梢杂绊懜淖兯幬锏奈章屎退幋鷦?dòng)力學(xué)，而PK數(shù)據(jù)對(duì)試驗(yàn)至關(guān)重要，為了預(yù)測(cè)食物將如何影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，故有必要對(duì)此進(jìn)行研究。該研究通常以兩序列交叉研究的形式進(jìn)行，受試者在禁食期間和進(jìn)食后服用相同劑量的藥物，至少包括12名受試者。
值得注意的是，大多數(shù)情況下，企業(yè)或研究機(jī)構(gòu)為了降低藥物開發(fā)成本和上市時(shí)間，在單次劑量遞增或多次劑量遞增試驗(yàn)中增加額外的組，來獲得食物對(duì)藥物影響的初步評(píng)價(jià)。而目前通常臨床試驗(yàn)所遵循的做法是，將上述三類合并，即在同一研究設(shè)計(jì)中使用SAD和MAD，有時(shí)還包括對(duì)食物影響的評(píng)估。
3、II期臨床
II期臨床試驗(yàn)也被稱為治療作用探索階段、尋找最佳劑量階段。該階段的目的是找到藥物的最佳劑量和初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，同時(shí)為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。其中，藥物的最佳劑量為患者可獲得積極有效治療的最小劑量，這樣可確保更小的副作用和更大的風(fēng)險(xiǎn)收益。
II期臨床試驗(yàn)一般采用嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，以平行對(duì)照為主。通常應(yīng)該與標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行比較，也可以使用安慰劑。在患者選擇方面，Ⅱ期臨床受試者例數(shù)為100-300例，且通常會(huì)盡量選擇患有特定疾病的患者，避免選擇患有許多其他疾病的病人，以確保盡可能少的額外變量。該階段一般需數(shù)月至一年以上。
II期臨床試驗(yàn)也分為IIa期和IIb期。
IIa期也稱為POC（Proof of Concept，概念證明）研究，旨在評(píng)估藥物的安全性和初步療效，并確定適宜的劑量范圍。通常在少量受試者（20-200例）身上試驗(yàn)，主要療效終點(diǎn)在給藥后早期，評(píng)估其有效性。證明藥物具有預(yù)期的臨床療效時(shí)，進(jìn)行IIb期試驗(yàn)，這時(shí)將選擇較多的患者進(jìn)行評(píng)估。
IIb期也被稱為也稱為DF（Dose Finding，劑量發(fā)現(xiàn)）研究，目的是確定顯示生物活性，而副作用最小的最佳劑量。相對(duì)于IIa期，IIb期更加注重在不同劑量下的療效評(píng)估。此外，此階段也會(huì)做給藥方案的研究，通常是雙盲、隨機(jī)對(duì)照、多中心的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。
4、III期臨床
III期臨床也被稱為治療作用確證階段和上市前研究，是指通過更大規(guī)模的人體臨床試驗(yàn)而全面評(píng)價(jià)藥物的療效和安全性、劑量的研究。該研究目的是確認(rèn)從各個(gè)階段收集到的初步證據(jù)，證明療效安全、評(píng)估副作用、評(píng)估與其他藥物的相互作用、可能的禁忌癥、與其他產(chǎn)品相比的治療優(yōu)勢(shì)、對(duì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)和生活質(zhì)量的影響等，其是為藥品做新藥注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峁┮罁?jù)的關(guān)鍵階段。大約只有25%-30%的II期臨床試驗(yàn)會(huì)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。
圖5：Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的
與前兩階段的試驗(yàn)相比，Ⅲ期臨床試驗(yàn)會(huì)增加受試者接觸試驗(yàn)藥物的機(jī)會(huì)，既要增加受試者的人數(shù)，同時(shí)也要增加受試者用藥的時(shí)長(zhǎng)，同時(shí)研究對(duì)于不同的患者人群（性別、年齡段、人種、同時(shí)合并其他疾病等）的治療效果。此外，III期臨床試驗(yàn)還可以用已獲批準(zhǔn)的醫(yī)藥產(chǎn)品來研究尚未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，或用已知的活性成分來研究新的劑量，也可以是全新的組合。
一般來說，III期臨床的受試者例數(shù)為300-3000例，研究需2-5年才能完成。另?yè)?jù)估計(jì)，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的花費(fèi)在8630萬(wàn)美元左右。
III期臨床試驗(yàn)也分為IIIa和IIIb期。
IIIa期是指在新藥申請(qǐng)前，通過對(duì)研究藥物應(yīng)用于有治療指征的患者，從而獲得更多的療效和安全性的結(jié)果。
IIIb期是指在提交注冊(cè)申請(qǐng)之后，獲得藥品批準(zhǔn)并投入生產(chǎn)之前進(jìn)行的研究。主要目的是為了獲取額外的療效和安全性結(jié)果，如經(jīng)濟(jì)學(xué)和生命質(zhì)量方面。而對(duì)于一些已經(jīng)上市但需要擴(kuò)大指征的藥物，也可直接進(jìn)行IIIb期研究。
5、IV期臨床
IV期臨床試驗(yàn)，也被稱為后市場(chǎng)研究，是指在藥物上市之后進(jìn)行的、針對(duì)藥物使用的真實(shí)情況和長(zhǎng)期安全性等方面的研究。該類試驗(yàn)既可以糾正前期臨床試驗(yàn)的偏差，驗(yàn)證上市前臨床試驗(yàn)的結(jié)果，彌補(bǔ)缺乏的資料和信息，也可以直接作為申報(bào)新適應(yīng)癥材料，最重要的是其可以探討新的治療方法，如不同人群、不同聯(lián)合用藥的組合，推翻舊的金標(biāo)準(zhǔn)，建立新的金標(biāo)準(zhǔn)，提供新的治療思路。
因此，IV期臨床試驗(yàn)是對(duì)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)的補(bǔ)充和延續(xù)。另外，與前3個(gè)階段的臨床試驗(yàn)相比，IV期臨床試驗(yàn)更關(guān)注藥物在真實(shí)臨床實(shí)踐中的應(yīng)用情況和效果，更具有現(xiàn)實(shí)意義。不過值得注意的是，IV期臨床試驗(yàn)與真實(shí)世界研究還是有區(qū)別的。真實(shí)世界研究是利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（指?jìng)鹘y(tǒng)臨床試驗(yàn)以外的，從多種來源收集的各種與患者健康狀況和/或常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)）開展的研究，IV期臨床試驗(yàn)只是屬于真實(shí)世界研究的一種，并不等同于真實(shí)世界研究，兩者屬包含關(guān)系。
一般來說，新藥上市后都需要開展Ⅳ期臨床試驗(yàn)，以監(jiān)測(cè)藥物在實(shí)際使用中的效果和安全性。但并非所有新藥都需進(jìn)行同樣規(guī)模和范圍的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，這主要取決于藥物本身的特性、藥物治療領(lǐng)域的特點(diǎn)、藥物上市前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和數(shù)量、藥物監(jiān)管部門和倫理委員會(huì)的要求等因素。由此，Ⅳ期臨床試驗(yàn)分為必要性、建議性和自愿性三類試驗(yàn)：
（1）必要性Ⅳ期臨床試驗(yàn)是由于藥物上市前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足或存在不確定性而必須進(jìn)行的；
（2）建議性4期臨床試驗(yàn)是由于藥物上市前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)雖然充分但仍有改進(jìn)空間而建議進(jìn)行的；
（3）自愿性Ⅳ期臨床試驗(yàn)是申請(qǐng)人出于商業(yè)或?qū)W術(shù)目的而自主選擇進(jìn)行的。
二、臨床試驗(yàn)的4個(gè)階段
臨床試驗(yàn)通常包含四個(gè)階段：篩選期、基線值的測(cè)定、治療期和隨訪期。
篩選期：指在試驗(yàn)開始前篩選受試者的一段時(shí)問，這里篩選是指按照試驗(yàn)方案的要求在受試者簽署知情同意書后給患者做的檢查，包括體檢及方案所要求的病史、心電圖、CT或其它的實(shí)驗(yàn)室檢查。以確定該受試者是否符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。
基線值的測(cè)定：基線值作為臨床評(píng)價(jià)的起點(diǎn)，通過一系列的體檢或?qū)嶒?yàn)室的檢測(cè)，確認(rèn)受試者用藥前的狀態(tài)，以利于治療后與治療前的對(duì)比。所有的受試者都要進(jìn)行基線值的測(cè)定，基線值的測(cè)定應(yīng)在隨機(jī)化之前進(jìn)行，但是如果檢查為有創(chuàng)性（如活檢等），應(yīng)盡量將其放在化學(xué)檢查后，以減少對(duì)受試者的傷害 此外，基線值應(yīng)盡量接近治療期。
治療期：根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康摹⑦m應(yīng)證及藥物開發(fā)所處時(shí)期的不同，治療期的長(zhǎng)短也會(huì)不同。對(duì)于治療期中所要做的體格檢查、生命體征測(cè)評(píng)、療效及安全指標(biāo)的評(píng)估，以及一些特殊的檢查項(xiàng)目如采血等、如何檢測(cè)（檢測(cè)工具及方法）、何時(shí)檢測(cè)，應(yīng)有詳盡的描述。另外，在治療期中受試者回訪原則是先密集后寬松。
隨訪期：有的方案會(huì)有一個(gè)隨訪期，也就是治療期用藥結(jié)束后，受試者隨訪期根據(jù)不同的適應(yīng)證、不同的試驗(yàn)?zāi)康目梢远ㄔ趲滋?、幾周或幾月不等，其目的在于觀察用藥后的安全情況或遺留效應(yīng)，有時(shí)隨訪期也用來觀察療效。
三、總結(jié)
在醫(yī)藥行業(yè)對(duì)于新藥研發(fā)有三個(gè)“十”的說法：10年研發(fā)周期，投資10億美元，僅10%的成功率?？梢?，一款新藥的誕生是多么的不易，過程異常艱辛、耗時(shí)及耗力。其中，臨床試驗(yàn)包括0期、I期、II期、III期及IV期。其中，0期臨床試驗(yàn)不是必須的，特點(diǎn)是人少量小時(shí)間短，主要是為了提高藥物的研發(fā)成功率；I期臨床試驗(yàn)圍繞藥物的安全代謝量遞增進(jìn)行；II期臨床試驗(yàn)主要是需要確定安全療效量；III期臨床試驗(yàn)則是規(guī)模更大跨度更長(zhǎng)，以確認(rèn)從各個(gè)階段收集到的初步證據(jù)，是為藥品做新藥注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峁┮罁?jù)的關(guān)鍵階段；IV期臨床試驗(yàn)是藥物上市后的研究，是對(duì)前面幾個(gè)試驗(yàn)的補(bǔ)充和延續(xù)，可用于糾偏、驗(yàn)證上市前臨床試驗(yàn)的結(jié)果、彌補(bǔ)缺乏的資料和信息、作為申報(bào)新適應(yīng)癥的材料以及探討新的治療方法等。
圖6：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、IV期的試驗(yàn)特點(diǎn)對(duì)比
參考資料：
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