原創(chuàng) 張力 細胞世界 收錄于合集 #神經細胞生物學 46個

生活經驗告訴我們：不管是心情低落，還是因學習工作感到困乏，去健身房或運動場盡情揮灑一番，總會變得神清氣爽，甚至連記性和注意力都明顯改善了！研究證實，有規(guī)律的體育鍛煉對青少年提升學業(yè)表現大有益處，運動會影響大腦的功能。但你知道嗎？要將運動的積極信號能傳遞給大腦，需要不同器官來配合，比如肝臟，它所扮演的角色就很重要。

01 運動如何改善腦健康

圖片來自網絡

運動除了可有效防治糖尿病、心血管疾病、腫瘤等慢性非傳染性疾病外，對于精神疾病和神經退行性病變（如帕金森病、阿爾茲海默病等）也有較好的早期干預效果。一項涵蓋了120萬人的5年橫斷面研究顯示，不同種類的運動均能有效降低中長期精神疾病風險[1]。通過對運動改善腦健康的機制研究，可以為我們制訂“運動處方”[注1]、開展個性化干預提供重要證據。

研究顯示，慢性有氧運動可有效增加嚙齒類動物海馬成體神經發(fā)生[注2]，進而增強這一關鍵性腦區(qū)的神經可塑性，改善學習記憶功能，有效對抗阿爾茲海默病等認知減退障礙。值得注意的是，運動和聲音、光照、電刺激等單一模態(tài)的感覺輸入不同：后者可以通過較為明確的外周感受器——腦內神經環(huán)路作用于特定核團并影響腦功能，而運動是一種結合了多維度環(huán)境感覺刺激和物理牽拉的干預手段，能系統(tǒng)性地改變身體多個臟器的內穩(wěn)態(tài)，對機體的代謝、免疫等網絡產生持續(xù)性的影響。

因此，當我們研究運動改善腦健康的機理時，必然要考慮到外周器官和大腦的交互作用。

針對運動改善腦健康的“外周——中樞”互作機制，學術界借用了“運動因子（Exerkines）”這一概念。運動因子原本指的是通過體育運動誘導、自不同器官分泌的產物，可以作用于局部或是遠端的靶器官，發(fā)揮功能改善效應的一類分子。據不完全統(tǒng)計，已發(fā)現有超過20種不同的內分泌激素、細胞因子或代謝產物可以直接、間接地對腦內突觸功能產生調控效果[2]。

圖1：“運動因子”改善腦健康的可能機制。圖片來自作者課題組

02 腦功能的健康，肝臟來守護

在運動影響的諸多外周臟器中，肝臟作為人體最大最重要的代謝器官，其作用不可忽視。已有研究顯示，運動可以顯著改變肝臟組織的糖脂代謝[3]，有效緩解非酒精性脂肪肝等代謝疾病[4]。那么，肝臟對于腦功能也會產生影響嗎？答案是肯定的。

筆者課題組在2019年報道——早期肝性腦?。∕HE）小鼠模型中存在的外周炎癥因子，造成運動皮層樹突棘形成障礙，從而導致運動學習缺陷的機制[5]。這些證據顯示，肝臟的代謝穩(wěn)態(tài)對腦功能健康至關重要。

近年來的一些研究也揭示出肝臟和“運動因子”的關聯性：例如，由肌肉或脂肪組織分泌的代謝激素-鳶尾素（irisin）可以作用于肝臟組織中，以調節(jié)肝臟的代謝活動或是局部組織的炎癥、自噬等細胞過程，從而影響腦認知功能[6]。而肝臟自身的代謝穩(wěn)態(tài)改變，如晝夜節(jié)律下的酮體分解等，均可能對大腦功能造成影響；針對具體肝臟代謝因子的研究也不斷取得進展，科學家發(fā)現Gpld1這一由肝臟分泌的代謝酶可以響應運動干預，進而緩解腦衰老和認知減退[7]。

筆者課題組在運動介導的肝-腦軸調控情感認知功能領域也有一些發(fā)現，如通過對運動后小鼠進行的代謝組學研究發(fā)現，一個氨基酸衍生分子“S-腺苷-甲硫氨酸（SAM）”在血清中的水平快速增加。進一步實驗發(fā)現SAM合成通路的關鍵限速酶Mat1a主要高表達在肝臟組織中。將小鼠的肝臟中SAM合成下調，則發(fā)現其運動抗焦慮的效果被明顯抑制[8]。這就說明，SAM可能是一個運動抗焦慮的關鍵“運動因子”。

筆者課題組繼續(xù)推進肝-腦軸在運動中的機制研究。一項正在進行的研究提示：環(huán)境壓力應激可以通過特定的腦干下行通路，誘導肝臟組織分泌系列促炎癥因子，通過血液循環(huán)進入腦內，作用于前額葉皮質、海馬等敏感區(qū)域，影響神經網絡活動性，造成焦慮樣行為發(fā)生；而同期進行的運動訓練則可以顯著改善這一“腦干-肝臟-皮層”回路，從而提高動物對于環(huán)境應激的抗性（圖2）。更為重要的是，小樣本的人群研究發(fā)現了這些促炎癥因子在抑郁焦慮障礙病人血液中皆存在顯著升高，且對于標準的抗焦慮藥物較為敏感。

這些結果告訴我們：運動可能通過影響肝臟中的代謝、免疫穩(wěn)態(tài)等過程，改變大腦中的神經環(huán)路，改善情感認知等功能。

圖2：肝臟-腦的交互作用和情緒的環(huán)境適應性（壓力應激、運動等）。圖片來自筆者課題組

筆者課題組的另一項未發(fā)表研究，則發(fā)現了運動后脂肪組織分泌的凝集素（Clusterin）的抗炎癥效果。具體而言，Clusterin通過血液循環(huán)進入腦內，抑制小膠質細胞的炎性反應，改善相關認知學習障礙。與此同時，基于這一分子對肝臟中糖脂代謝的影響[9]，我們可以期待其同樣能通過一條“脂肪-肝臟-腦”的通路，調控腦網絡活性和腦功能（圖3）。

圖3：肝臟、骨骼肌、脂肪等組織和大腦的交互作用模式。圖片改編自[10]

結語

綜上所述，肝-腦軸的交互作用，在解讀運動改善腦健康的機制中可能發(fā)揮了重要角色。未來，我們可以更多從器官間通訊的整體角度出發(fā)，在動物模型和人體樣本兩個層面解析肝-腦軸相關的“運動因子”。以上述分子篩選為基礎，則可以開發(fā)一些潛在的運動增效或替代藥物，進一步探討如何利用這些分子來預測評估運動療效的可行性，從而實現本文開篇所談到的科學化“運動處方”的目標。

毫無疑問，對我們每個人來說，運動都是一個低成本、高安全性的身心健康策略?，F在，就動起來吧！

[注1：運動處方]是指針對個人的身體狀況，采用處方的形式規(guī)定健身者鍛煉的內容和運動量的方法。這一概念最早于20世紀50年代，由美國生理學家卡波維奇提出，并在1969年得到WHO確認。

[注2：成體神經發(fā)生] 不同于胚胎發(fā)育期的神經干細胞增殖分化，成體神經發(fā)生指的是在成年階段腦內存留的神經干細胞再次增殖分化，產生成熟神經元的過程。

作者簡介

張 力 研究員 暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院，中樞神經再生教育部重點實驗室，主要研究運動改善腦功能的外周-中樞機制

參考文獻（可滑動查看） ：

1. Association between physical exercise and mental health in 1·2 million individuals in the USA between 2011 and 2015: a cross-sectional study. Lancet Psychiatry, 2018. 5(9): p. 739-746.

2. Exerkines and long-term synaptic potentiation: Mechanisms of exercise-induced neuroplasticity. Frontiers in Neuroendocrinology, 2022. 66: 100993.

3. Atlas of exercise metabolism reveals time-dependent signatures of metabolic homeostasis. Cell Metabolism, 2022. 34(2): 329-345.

4. Aerobic vs. resistance exercise in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review. Journal of Hepatology, 2017. 66(1): 142-152.

5. Corticosterone-mediated microglia activation affects dendritic spine plasticity and motor learning functions in minimal hepatic encephalopathy. Brain， Behavior and Immunity, 2019. 82: 178-187.

6. Exercise hormone irisin is a critical regulator of cognitive function. Nature Metabolism, 2021. 3(8): 1058-1070.

7. Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain. Science, 2020. 369(6500): 167-173.

8. Physical Exercise Prevented Stress-Induced Anxiety via Improving Brain RNA Methylation. Advanced Science, 2022. 9(24): e2105731.

9. Deficiency of clusterin exacerbates high-fat diet-induced insulin resistance in male mice. Endocrinology, 2014. 155(6): 2089-2101.

10. Exerkines in health, resilience and disease. Nature Reviews Endocrinology, 2022. 18: 273-289.

特別鳴謝：

中國細胞生物學學會神經細胞生物學分會進行科普審稿

原標題：《【科學普及】運動如何重塑大腦？或許肝臟可以幫忙》

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