腎結(jié)石是醫(yī)生遇到的最常見的病例之一。據(jù)估計，通過正確診斷和預(yù)防性治療潛在的化學(xué)性腎結(jié)石危險因素，可以預(yù)防所有有癥狀的腎結(jié)石。本活動概述了跨專業(yè)團(tuán)隊在腎結(jié)石評估和管理中的作用。 目標(biāo)：

描述腎結(jié)石的病因。

回顧臨床醫(yī)生診斷低枸櫞酸尿癥的診斷方法。

總結(jié)低枸櫞酸尿癥患者的初始治療方案。

概述可用于低枸櫞酸尿癥的持續(xù)管理選擇。

“枸櫞特”---枸櫞酸鉀鎂肽（檸檬酸鉀鎂肽） 腎好，尿好，全身好！ 介紹 據(jù)估計，通過正確診斷和預(yù)防性治療潛在的化學(xué)腎結(jié)石危險因素，可以預(yù)防所有有癥狀的腎結(jié)石。[1][2] 結(jié)石病的預(yù)防性醫(yī)學(xué)評估和治療未得到充分利用、不一致且普遍不足。[3] 此外，腎結(jié)石患者的生活質(zhì)量評分顯著降低，即使是無癥狀結(jié)石的患者也是如此。[4] 直接和間接成本估計每年超過10億美元，預(yù)計到15年將超過2030億美元。這是由于導(dǎo)致腎結(jié)石的其他相關(guān)疾病（如糖尿病和肥胖癥、一般人口增長和全球變暖）引起的結(jié)石病發(fā)病率增加。[5]  尿枸櫞酸鹽排泄量低（低枸櫞酸尿癥）是腎結(jié)石最常見、可治療的原因之一。布斯比和亞當(dāng)斯在1934年首次報道了這一點，后來在1941年由基辛和洛克斯證實。這些信息在很大程度上被忽視或歸因于檸檬酸鹽的細(xì)菌消耗，直到1962年霍奇金森首次提出低枸櫞酸尿癥是腎結(jié)石患者獨特的泌尿化學(xué)疾病。[6] 低枸櫞酸尿癥被正式定義為每天少于 320 毫克的尿檸檬酸鹽排泄量，但這一定義受到許多專家的質(zhì)疑，因為它是基于對普通人群大量 24 小時尿液檢查的統(tǒng)計分析，而不是飽和度、過飽和度、pH 值、結(jié)晶點、結(jié)石化學(xué)成分或預(yù)防尿結(jié)石所需的最低濃度。[7][8]目前，標(biāo)準(zhǔn)實驗室報告中沒有報告檸檬酸鹽等尿液化學(xué)物質(zhì)的“最佳”水平。 據(jù)估計，在所有結(jié)石形成者中，約有 30%（10% 至 60%）發(fā)現(xiàn)低枸櫞酸尿癥，但這會根據(jù)所用低枸櫞酸尿癥的特定定義和結(jié)石類型而有所不同。[9] 它是唯一的、可識別的結(jié)石，在所有鈣結(jié)石形成患者中促進(jìn)化學(xué)異常，并且在大約一半患者中是與其他代謝問題相關(guān)的促成因素。

病因?qū)W

在正常個體中，尿檸檬酸鹽排泄與胃腸道凈吸收堿直接相關(guān)。[10] 低尿檸檬酸鹽通常與不良的飲食選擇有關(guān)，例如高肉類和高鈉攝入量以及低水果（柑橘）攝入.噻嗪類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、托吡酯和乙酰唑胺均可引起低枸櫞尿癥。低尿檸檬酸鹽也見于腸易激綜合征 （IBS）、結(jié)腸炎、短腸綜合征、慢性腹瀉和 Roux-en-Y 胃旁路手術(shù)后。 女性尿枸櫞酸鹽升高，代謝性堿中毒以及雌激素、甲狀旁腺激素、生長激素和維生素 D 升高。男性睪酮、饑餓和所有類型的酸中毒都會降低;無論是飲食、代謝、尿毒癥還是糖尿病。[11]種族背景似乎沒有顯著影響尿檸檬酸鹽排泄，但遺傳因素似乎在至少一些腎結(jié)石患者中起著重要的主要或促成作用。[12][13][14][15][16][17] 低枸櫞酸尿癥的具體原因包括：

乙酰唑胺治療（通過其對減少近端腎小管中碳酸氫鹽重吸收的作用產(chǎn)生高氯血癥性酸中毒。這與遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒的機制相似。[注18]

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（通過增加三磷酸腺苷（ATP）檸檬酸裂解酶活性。[注19]

慢性腹瀉綜合征、結(jié)腸炎和腸易激綜合征（由于糞便中的堿丟失。這也是慢性腹瀉患者直腸灼熱感的原因，這些患者實際上正在經(jīng)歷輕度化學(xué)堿燒傷。[20][21][22]

慢性腎功能衰竭。腎小球濾過率降低導(dǎo)致過濾檸檬酸鹽減少。這種效應(yīng)通過增加枸櫞酸鹽排泄分?jǐn)?shù)來補償，因此在相對晚期的腎衰竭發(fā)生之前，低枸櫞酸尿癥通常并不明顯。[23] 這在治療中提出了一個問題，因為避免慢性腎衰竭患者過量補充檸檬酸鉀引起的高鉀血癥很重要。[24] 因此，使用低檸檬酸鉀補充劑是慢性腎功能衰竭的首選。

檸檬酸鹽胃腸道吸收不良。由于原發(fā)性腸道吸收缺陷，一些患者可能對口服枸櫞酸鹽補充劑反應(yīng)遲鈍。[25][26]

飲食因素（通常為高動物蛋白、高鈉、低柑橘和低堿飲食）[27]

遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒。[28][29][30]

依他尼酸。[注二七] 

胃繞道手術(shù);特別是 Roux-en-Y 程序。[20][31][32][33][34]

遺傳因素。[14][15][16][17]

痛風(fēng)、高尿酸尿癥和痛風(fēng)素質(zhì)。[注35]

糖原貯積病，1 型。[注36] 

高動物蛋白飲食（來自高酸性灰分負(fù)荷。動物蛋白富含硫酸鹽和磷酸鹽，它們以酸的形式排泄。低動物蛋白飲食可使尿檸檬酸鹽平均增加25%。[37][38]

高鈉攝入量（由于鈉誘導(dǎo)的低鉀血癥）;高鈉飲食可使尿檸檬酸鹽減少 20%。[10][19][37][39][40]

馬蹄腎。（超過 50% 的馬蹄腎腎結(jié)石患者會出現(xiàn)低枸櫞酸尿癥。注41]

低鉀血癥（來自細(xì)胞內(nèi)酸中毒增加）。[42][43]

生酮飲食。[注二七]

髓質(zhì)海綿腎。[44][45][46][47]

原發(fā)性醛固酮增多癥（繼發(fā)于該疾病產(chǎn)生的慢性低鉀血癥。注48頁

噻嗪類利尿劑（來自與噻嗪類藥物相關(guān)的低鉀血癥）[49]

托吡酯治療（由于誘導(dǎo)的代謝性酸中毒。[50][51][52][53]

饑餓（通過直接刺激細(xì)胞轉(zhuǎn)運蛋白和增加酸中毒來增加檸檬酸鹽的吸收）[54]

劇烈體育鍛煉（由于乳酸酸中毒）。

尿路感染（來自檸檬酸鹽的直接細(xì)菌分解。高達(dá)30%的草酸鈣結(jié)石形成者有大腸桿菌尿路感染史。

慢性腹瀉狀態(tài)、結(jié)腸炎和腸易激綜合征 （IBS） 與一般人群相比，慢性腹瀉狀態(tài)、結(jié)腸炎和腸易激綜合征患者患腎結(jié)石的總體風(fēng)險顯著增加多達(dá) 38%。[55] 慢性腹瀉會導(dǎo)致顯著的碳酸氫鹽丟失，從而導(dǎo)致低枸櫞酸尿癥。腸壁炎癥改變、手術(shù)切除和腸道吸收不良也會導(dǎo)致枸櫞酸鹽丟失和枸櫞酸尿癥?；啬c造口術(shù)患者會丟失大量堿性液體，并因其易發(fā)生脫水、代謝性酸中毒和嚴(yán)重的低枸櫞酸尿癥而臭名昭著，導(dǎo)致泌尿系結(jié)石病（尤其是尿酸結(jié)石）的高風(fēng)險。[55] 在IBS患者中，克羅恩病患者的低枸櫞酸尿癥和腎結(jié)石發(fā)病率最高，特別是如果他們也接受了腸道手術(shù)切除術(shù)。多達(dá) 28% 的克羅恩病患者切除了末端回腸，會出現(xiàn)尿石癥。[56]在克羅恩病中，尿液pH值似乎是一個重要的尿石癥危險因素，因為尿液pH值為6或更低的患者比尿pH值為6.5或更高的患者多發(fā)生八倍的尿結(jié)石。[57] 腸道高草酸尿癥， 由于腸道鈣吸收不良， 和慢性腹瀉引起的相對脫水， 也有助于增加該組腎結(jié)石的風(fēng)險.[22] 建議在該人群中使用液體檸檬酸鹽制劑治療片劑。 遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒（1型） 在腎臟疾病引起的各種類型的代謝性酸中毒疾病中，只有遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒（1型）與腎結(jié)石有關(guān)，通常產(chǎn)生磷酸鈣結(jié)石。[58]它可以是完全的或不完整的，遺傳的（通常在兒童中），或獲得的（通常在成人中）。獲得性遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒最常見的病因是干燥綜合征和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒的特征是持續(xù)性尿堿中毒、高鈣尿癥、低枸櫞酸尿癥、腎鈣質(zhì)沉著癥、磷酸鈣性腎結(jié)石、低鉀血癥和骨質(zhì)疏松癥。根本原因是遠(yuǎn)端腎小管中氫離子排泄失敗，導(dǎo)致代謝性酸中毒，部分緩沖了骨骼中鈣的釋放，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。這種作用，加上腸道鈣吸收增加和腎鈣重吸收減少，導(dǎo)致高鈣尿癥。高鈣尿癥的程度大致相當(dāng)于酸血癥的嚴(yán)重程度。[30][59][60] 低枸櫞酸尿癥是由代謝性酸中毒引起的近端腎小管中檸檬酸鹽重吸收增加引起的，而尿 pH 值升高則直接是由于腎臟無法排泄過量的酸。[30][59][60]  遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒的低鉀血癥來自腎鉀消耗。[61][62] 慢性堿性尿液伴高鈣尿癥和低枸櫞酸尿癥導(dǎo)致腎鈣質(zhì)沉著癥和磷酸鈣結(jié)石生成。 代謝性酸中毒、高鈣尿癥和低鉀血癥可通過適當(dāng)?shù)臋幟仕徕浿委?、逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥、停止腎鈣質(zhì)沉著癥和減少磷酸鈣結(jié)石生成來糾正。[63] 胃繞道手術(shù) 雖然 Roux-en-Y 胃繞道手術(shù)不再是美國最常進(jìn)行的減肥手術(shù)（胃套已變得越來越流行），但它仍然被認(rèn)為是最有效的，并且占所有減肥手術(shù)的很大一部分。[34]在1年之前的十年中，美國進(jìn)行了超過2015萬例Roux-en-Y手術(shù)。[64] 已知 Roux-en-Y 手術(shù)后的腎結(jié)石風(fēng)險增加，大約是肥胖、年齡匹配對照組風(fēng)險的三倍，影響了術(shù)后前兩年所有 Roux-en-Y 患者的 18.6%。[32] 在減肥手術(shù)前有腎結(jié)石病史的人中，這一比例最高，這大約是沒有腎結(jié)石病史的胃旁路患者風(fēng)險的兩倍。[注32]  接受 Roux-en-Y 胃旁路手術(shù)的患者通常平均尿枸櫞酸鹽減少 40%，同時尿草酸鹽增加 50% 或更多，每日尿量減少 30%，顯著增加他們的腎結(jié)石風(fēng)險。[32][65]尿檸檬酸鹽水平在手術(shù)后往往會隨著時間的推移而下降。液體檸檬酸鹽制劑通常是這些患者治療的首選，因為它們的腸道運輸時間快，這減少了片劑的吸收。[66]   托吡酯治療 托吡酯是一種碳酸酐酶抑制劑，與乙酰唑胺一樣，越來越多地用于癲癇、抗驚厥藥和偏頭痛。它也用于標(biāo)簽外的減肥和疼痛管理。[51][67][68]它利用類似于遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒的機制引起輕度代謝性酸中毒，最終導(dǎo)致低枸櫞酸尿癥、高鈣尿癥、低鉀血癥、尿堿性以及腎結(jié)石的風(fēng)險增加，特別是那些主要由磷酸鈣組成的腎結(jié)石。[69] 托吡酯的低枸櫞酸尿癥的程度各不相同，但一般來說，托吡酯的起始劑量將尿檸檬酸鹽減少約 40%，盡管在較高劑量下可以高達(dá) 65%。[50][51]對于那些服用托吡酯并表現(xiàn)出低枸櫞酸尿癥的腎結(jié)石患者，檸檬酸鉀治療可以增加尿檸檬酸鹽水平并逆轉(zhuǎn)其其他不良化學(xué)效應(yīng)。[51][67][68]

流行病學(xué)

低枸櫞酸尿癥患者的確切人數(shù)因所使用的精確定義而異。然而，顯而易見的是，低枸櫞酸尿癥的發(fā)病率正在增加，特別是在更多的肥胖患者中，并且隨著托吡酯的使用增加。[注31]  白人、黑人或亞洲人的低枸櫞尿癥發(fā)生率似乎沒有任何顯著差異，盡管高加索人報告的腎結(jié)石發(fā)病率明顯更高。[注12] 老年結(jié)石形成患者比年輕腎結(jié)石患者更可能出現(xiàn)低枸櫞酸尿癥。注70元  雖然女性的檸檬酸鹽水平通常高于男性，但低枸櫞酸尿癥在女性結(jié)石形成者中比在男性結(jié)石形成者中更常見。在女性結(jié)石形成者中，低枸櫞酸尿癥在絕經(jīng)前女性中比絕經(jīng)后女性更常見。[71][72][73]在女性中，最高的尿檸檬酸鹽水平與月經(jīng)周期中的雌激素峰值相對應(yīng)。[74] 女性結(jié)石的發(fā)病率正在增加。造成這種情況的原因尚不清楚，但被認(rèn)為是由于工作場所的女性更多，這導(dǎo)致了與男性相似的活動水平、飲食和壓力的變化。此外，女性往往比男性肥胖更多，飲食更頻繁，并且進(jìn)行更多的減肥手術(shù)，所有這些都會增加腎結(jié)石風(fēng)險。[75] 女性在懷孕后患結(jié)石的風(fēng)險也更高。對于 50 歲以下的女性，單次先前懷孕會使結(jié)石的發(fā)病率增加近 100%，額外的妊娠會進(jìn)一步增加其整體腎結(jié)石風(fēng)險。注76]

病理 生理

在腎臟中，尿檸檬酸鹽水平主要由腎皮質(zhì)近端小管中的酸/堿狀態(tài)和細(xì)胞代謝決定。頂膜共轉(zhuǎn)運蛋白NaDC活性調(diào)節(jié)檸檬酸鹽的吸收，而細(xì)胞代謝由ATP檸檬酸裂解酶和近端小管中的線粒體酶介導(dǎo)。在慢性酸中毒中，檸檬酸鹽轉(zhuǎn)運和細(xì)胞代謝均增加，導(dǎo)致低枸櫞酸尿癥。相反，堿性負(fù)荷會導(dǎo)致這些細(xì)胞活性降低，并導(dǎo)致尿檸檬酸鹽排泄增加。注77歲 腎細(xì)胞含有大量的三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶（ATP檸檬酸裂解酶）。這種酶會將細(xì)胞內(nèi)檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A。[78] ATP 檸檬酸裂解酶的活性通過代謝性酸中毒增加， 鉀缺乏， 胰島素， 葡萄糖代謝物， 和飲食因素， 如高碳水化合物攝入量.[78] 使用阻斷ATP檸檬酸裂解酶（4S-羥基檸檬酸）活性的競爭性抑制劑已被證明在慢性代謝性酸中毒中使尿檸檬酸鹽增加四倍。注78頁  膳食檸檬酸鹽攝入量平均每天僅約 4 克，但在健康個體和低檸檬酸性結(jié)石形成者中都很容易從腸道吸收。[79][80]血清檸檬酸鹽在腎小球中過濾并在近端小管中重吸收，但只有約25%（10%至35%）的過濾檸檬酸鹽最終在尿液中排泄。[81][82][83]影響骨骼健康的激素，如雌激素、維生素D和甲狀旁腺激素，都傾向于增加尿檸檬酸鹽排泄。[84][85] 低枸櫞酸尿癥以多種方式影響結(jié)石?。?/p>

尿檸檬酸鹽與鈣形成可溶性復(fù)合物。這減少了離子（游離）鈣形成尿液晶體和結(jié)石的可用性。這種效應(yīng)在某種程度上取決于pH值，因為隨著尿液pH值的增加，它變得更加明顯。[86]

尿檸檬酸鹽直接抑制尿液中的鈣結(jié)晶和晶體聚集。[87] 

尿檸檬酸鹽增加pH值，當(dāng)pH值接近6.5至7時，尿酸溶解度急劇增加。尿酸結(jié)石通常不會在持續(xù)尿 pH 值為 6.5 或更高時形成。[88][89]

低枸櫞酸尿癥會減少尿骨橋蛋白，這是尿路結(jié)石基質(zhì)成分的重要組成部分。[87] 

低枸櫞酸尿癥降低尿大分子（主要是Tamm-Horsfall蛋白）對腎結(jié)石的抑制作用。[90][91][92]

低枸櫞尿癥通過減少尿液中的鈣結(jié)合來增加尿粘度，隨著游離鈣與尿液大分子（如Tamm-Horsfall蛋白）相互作用而增加粘度。[93]

歷史和物理

沒有與低枸櫞尿癥相關(guān)的特異性體格檢查結(jié)果或病史。然而，服用乙酰唑胺或托吡酯的患者以及有腎鈣質(zhì)沉著癥或腎結(jié)石病史的患者（尤其是由磷酸鈣組成時）存在風(fēng)險。病史中需要注意的其他危險因素包括胃繞道手術(shù)（尤其是 Roux-en-Y 型）、腸易激綜合征、慢性腹瀉、既往腸道手術(shù)、痛風(fēng)、腎結(jié)石的個人或家族史以及既往腎結(jié)石手術(shù)。既往 24 小時尿液檢測以預(yù)防腎結(jié)石和既往腎結(jié)石的化學(xué)結(jié)石成分分析也將有所幫助。

評估

根據(jù)定義，低枸櫞酸尿癥的診斷需要進(jìn)行 24 小時尿液檢查。一些從業(yè)者會建議進(jìn)行第二次 24 小時尿液檢查，如果原件“正?！?。這是為了避免由于飲食、活動、液體攝入或個人常規(guī)的虛假、軼事或偶然變化而導(dǎo)致的任何臨床混亂。許多結(jié)石診所經(jīng)常在開始初始治療 24 個月后訂購第二次 3 小時尿液檢查。這不僅可以讓臨床醫(yī)生捕捉到任何“虛假”讀數(shù)，而且還可以對患者的治療進(jìn)行最終調(diào)整。[94] 可以合理地假設(shè)，即使沒有正式的 24 小時尿液檢查，Roux-en-Y 胃旁路術(shù)后、患有慢性腹瀉的 IBS 或正在服用乙酰唑胺、噻嗪類或托吡酯的草酸鈣腎結(jié)石患者都會有一定程度的低檸檬酸尿癥。 24 小時尿液檢測的最佳時機有些爭議。24 小時結(jié)石預(yù)防檢測應(yīng)始終在門診進(jìn)行，切勿在控制飲食和液體攝入的醫(yī)院進(jìn)行?；颊咴谧≡夯蚴中g(shù)后必須恢復(fù)正常的飲食和活動，以獲得最佳效果。許多專家更喜歡在最后一次腎結(jié)石事件或手術(shù)后等待 30 天，然后再進(jìn)行 24 小時尿液檢查。尿液化學(xué)變化可能不會太大，但一些非常渴望在手術(shù)后立即進(jìn)行預(yù)防性檢測的患者在討論 30 天后再次進(jìn)行檢測時，會重新考慮做出長期治療的認(rèn)真承諾。 許多實驗室使用的 320 毫克檸檬酸鹽/24 小時的“官方”低檸檬酸尿癥定義受到眾多專家的質(zhì)疑，因為它是從統(tǒng)計分析中任意挑選的，沒有考慮年齡、性別、體重或結(jié)石成分，并且不基于溶質(zhì)濃度、pH 值、正常中位數(shù)總數(shù)、過飽和度比，也沒有確定結(jié)石形成者的“最佳”尿檸檬酸鹽水平。[7][8][94]雖然這些商業(yè)測試中提供了24小時尿液化學(xué)總量，但尿液濃度通常沒有。實驗室只需要提供尿液化學(xué)的“正?！狈秶皇恰白罴选被颉澳繕?biāo)”水平，這使得許多從業(yè)者特別難以確定哪些結(jié)石形成者實際上患有低枸櫞酸尿癥并從治療中受益。 還有一組患者尿枸櫞酸鹽水平正常甚至較高，但仍需要補充堿化治療。這些患者即使尿枸櫞酸鹽水平高于平均水平，也會表現(xiàn)出明顯的酸尿（低 pH 值）。盡管尿檸檬酸鹽水平高，但這些患者中的許多患者會根據(jù)其持續(xù)的酸尿形成尿酸結(jié)石。 因此，許多專家建議使用不同水平的尿檸檬酸鹽作為靶標(biāo)。由于健康、非結(jié)石形成的成人尿檸檬酸鹽的中位數(shù)日平均值為 640 毫克，腎結(jié)石患者的最低推薦每日尿量為 2，000 毫升，因此 320 毫克/升尿液似乎是一個合理的“最佳”濃度。這表明許多鈣結(jié)石形成的患者，邊緣 24 小時尿檸檬酸鹽總量在 320 mg 和 640 mg 之間，將受益于一定程度的檸檬酸鹽補充治療。 另一個考慮因素是尿液pH值。持續(xù)性嚴(yán)重酸中毒尿液，尤其是尿酸結(jié)石形成者，應(yīng)積極使用堿化（檸檬酸鹽）治療，使其酸尿恢復(fù)正常，無論尿枸櫞酸鹽總水平如何。換句話說，除了低尿檸檬酸鹽水平外，還應(yīng)治療酸尿，特別是在尿酸腎結(jié)石患者中。如果可能，目標(biāo)是優(yōu)化尿檸檬酸鹽水平和尿pH值。[95][96]  檸檬酸鹽/肌酐比值或鈣/檸檬酸鹽比值也可用于幫助識別從枸櫞酸鹽補充治療中受益的患者，但金標(biāo)準(zhǔn)仍然是 24 小時尿液檢測。[97][98][99][100][101] 在隨機尿液檢測中，<180mg檸檬酸鹽/ 1，000mg肌酐或>0.33mg鈣mg / 檸檬酸mg的比例被認(rèn)為表明結(jié)石風(fēng)險較高和可能的低檸檬酸尿癥。這些比率主要用于兒童，因為獲得可靠的24小時尿液樣本比成人困難得多。[102][103] 低枸櫞酸尿癥診斷標(biāo)準(zhǔn)摘要 24小時尿檸檬酸鹽為320毫克或更多?！白罴选彼綉?yīng)為640毫克或更多。如果每日尿枸櫞酸鹽為 <500 mg，通常應(yīng)考慮檸檬酸鹽補充治療。 24小時尿檸檬酸鹽濃度應(yīng)“最佳”為320 mg / L或更高。如果檸檬酸鹽濃度為 <250 mg/L，則考慮治療。 如果檸檬酸鹽mg/肌酐g為<180或鈣/檸檬酸鹽為>0.33，則考慮補充檸檬酸鹽。 尿液pH值：對于大多數(shù)結(jié)石形成者，最佳pH值為6至6.5。

在尿酸結(jié)石形成者中，維持和預(yù)防的最佳pH值為6.5，結(jié)石溶解的最佳pH值為7。

對于胱氨酸尿癥，最佳pH值為7.5。

治療/管理

如果可能，低尿枸櫞酸鹽的治療應(yīng)針對潛在病因，例如改善飲食攝入量和停用碳酸酐酶抑制藥物。當(dāng)無法做到這一點或病因是特發(fā)性時，治療主要通過口服堿化尿液藥物。 單獨的飲食措施可以幫助提高尿檸檬酸鹽水平，但通常需要非常大量的才能獲得任何顯著的改善。[104][105]柑橘通常含有高檸檬酸鹽，檸檬具有特別高的檸檬酸鹽濃度，當(dāng)轉(zhuǎn)化為檸檬水時，已被證明可以改善尿檸檬酸鹽水平以及總尿量。[105][106][107]橙汁含有160毫當(dāng)量/升的檸檬酸鹽和50毫當(dāng)量/升的鉀。橙汁的問題在于它的糖含量相對較高，會增加草酸尿癥，并且不會減少高鈣尿癥，所有這些都是通過補充檸檬酸鉀來完成的。[108] 椰子水已被證明可以有效地增加尿檸檬酸鹽。雖然檸檬酸鹽含量不是特別高，但它的堿性負(fù)荷非常高，比葡萄柚和橙汁少 50% 的卡路里和 60% 的糖分。[109] 在一項研究中，喝椰子水而不是自來水會使尿檸檬酸鹽增加 29%，但這需要每天喝 1.92 升椰子水。[注109] 檸檬酸鈣尚未被充分評估為尿檸檬酸鹽增強劑，盡管推薦將其作為鈣補充劑，因為與其他鈣增強劑相比，它的溶解度更高。它對石材生產(chǎn)的總體影響相對中性。高鈣尿癥的任何惡化都會被尿檸檬酸鹽水平升高及其游離鈣的腸道草酸鹽結(jié)合作用所抵消。[110][111] 補充枸櫞酸鉀通常是低枸櫞酸尿癥的首選治療方法。僅靠飲食措施通常是不夠的，需要非常大量的飲食才能影響任何顯著的改善。檸檬酸鉀降低了草酸鈣的過飽和度比，而不顯著增加磷酸鈣的過飽和度。[112][113][114]已經(jīng)服用鉀補充劑的患者可以很容易地改用檸檬酸鉀，但需要隨訪血清鉀水平，特別是對于腎功能衰竭患者、保鉀利尿劑患者或服用大量檸檬酸鉀（每天超過100mEq）的患者。檸檬酸鉀片劑容易獲得，耐受性良好，相對便宜，并且通常提供合理可預(yù)測的結(jié)果。

此外，枸櫞酸鉀傾向于消除低鉀血癥作為低檸檬尿癥的潛在來源，并且作為獎勵，可能傾向于降低尿鈣排泄。[115] 在一項關(guān)于低檸檬酸草酸鈣結(jié)石形成者的研究中，檸檬酸鉀療法已被證明可將尿鈣排泄量降低 30%。[116]這被解釋為胃腸道鈣與檸檬酸鹽的結(jié)合增加導(dǎo)致鈣吸收減少，由于來自額外堿的酸緩沖改善而導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換減少，和/或?qū)h(yuǎn)端腎小管的直接低鈣化作用。[116][117] 檸檬酸鈉產(chǎn)品和碳酸氫鈉具有顯著的堿化作用，但過量的鈉會增加高尿酸尿癥并加重高鈣尿癥。[118][119]  檸檬酸鹽的吸收將取決于腎臟和胃腸道因素，例如腸道運輸時間、胃腸道搭橋手術(shù)和其他吸收特征，以及任何潛在的代謝和腎臟疾病（例如酸中毒、髓質(zhì)海綿腎和腎衰竭）的存在和程度。枸櫞酸鉀治療雖然仍然有效，但對于鳥糞石（三磷酸鹽或感染）結(jié)石患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，這些結(jié)石通常需要堿性尿液才能生長。 檸檬酸鉀片有 5， 10， 和 15 mEq 劑量.這些片劑通常使用蠟基質(zhì)設(shè)計為緩釋，因此應(yīng)告知患者，如果他們看到整個片劑出現(xiàn)在糞便中，并不意味著藥物不起作用。[30] 許多患者在看到糞便中的片劑并錯誤地認(rèn)為藥物沒有被吸收時，會任意停止檸檬酸鉀治療。只需告知患者在糞便中看到片劑幽靈載體是正常的，并且隨著實際藥物在腸道排出期間被提取，可以消除這些事件。 應(yīng)逐漸調(diào)整枸櫞酸鉀補充劑，直至達(dá)到最佳尿枸櫞酸鹽，并獲得 pH 值。這可能很難實現(xiàn)，因為它需要顯著的患者依從性來定期重復(fù) 24 次尿液測試，并繼續(xù)每天多次服用藥物，而沒有看到或感覺到立即的益處。由于胃腸道不適或只是身體上能夠吞咽許多相對較大的片劑，也存在基于患者耐受性的限制。患者依從性是一個嚴(yán)重的問題，由于成本和副作用，48%的患者在長期研究中停止治療。[120] 患者可以使用尿試紙輕松監(jiān)測他們的尿液pH值，這些試紙可以在線以象征性的成本輕松獲得。當(dāng)調(diào)整檸檬酸鹽補充劑的pH值時，最初建議多次尿pH讀數(shù)。穩(wěn)定在推薦水平后，量油尺pH測量的次數(shù)要低得多。 所需的檸檬酸鹽量可以通過以下公式估算：每天 30 mEq 的檸檬酸鉀將使尿檸檬酸鹽增加約 200 mg/24 小時。（檸檬酸鉀包裝說明書。 應(yīng)定期檢查血清鉀水平，尤其是有腎衰竭或高鉀血癥病史的患者。如果患者出現(xiàn)高鉀血癥，則不應(yīng)給予額外的鉀。碳酸氫鈉可用于增加尿檸檬酸鹽，因為它不含鉀且相當(dāng)便宜，但它也具有相當(dāng)大的鈉負(fù)荷，這可能導(dǎo)致體液潴留和高鈣尿癥。除了鈉負(fù)荷外，與檸檬酸鉀相比，檸檬酸鈉對草酸鈣過飽和度的影響很小。[注13]  液體檸檬酸鉀制劑是 Roux-en-Y 胃旁路術(shù)患者和短腸綜合征、慢性腹瀉和腸易激綜合征患者以及對檸檬酸鉀片劑反應(yīng)不佳的患者的首選。[121][122] 液體檸檬酸鹽補充劑比片劑更好，吸收更快。它們也可能比片劑攜帶更高的檸檬酸鹽濃度，但可用性有時是一個問題，而且味道不好會使依從性變得困難。[79][121][122] 一些患者可能因補充枸櫞酸鉀而出現(xiàn)胃腸道不適、腹部不適或腹瀉。這些副作用可以通過將檸檬酸鉀與食物一起服用或改變檸檬酸鉀補充劑的形式來最小化。[注117]  可提供鉀含量較低的檸檬酸鹽補充劑.它們包括檸檬酸鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸鎂、檸檬酸和碳酸氫鈉的各種組合。有幾種配方可用，包括處方和非處方藥。一種流行的配方是 10 mEq 檸檬酸鹽包。它含有 5 mEq 的檸檬酸鉀、2.5 mEq 的碳酸氫鈉和 2.5 mEq 的檸檬酸鎂。它的檸檬酸鹽相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)的10 mEq檸檬酸鉀片，鉀含量只有一半。它還有其他優(yōu)點，包括更好的吸收，液體配方（因此沒有大片或難以吞咽），更少的整體副作用，更低的成本，并且在食用時沒有味道。[123] 由于其缺乏味道，它是兒童的最佳使用，因此可以很容易地添加到小兒低枸櫞酸血癥患者的常規(guī)飲料中。它可以在線訂購，不需要處方。然而，非處方尿堿化劑具有不同的堿化能力，目前尚不清楚它們與標(biāo)準(zhǔn)處方檸檬酸鉀產(chǎn)品相比如何。當(dāng)它們的成本、配方、降低的鉀含量或其他優(yōu)點使其優(yōu)于個體患者的標(biāo)準(zhǔn)檸檬酸鉀治療時，通常推薦使用它們。

在遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒中，枸櫞酸鉀治療可直接糾正代謝性酸中毒、高鈣尿癥和低鉀血癥，同時逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥，阻止腎鈣質(zhì)沉著癥，減少磷酸鈣結(jié)石的產(chǎn)生。然而，可能需要相對大量的檸檬酸鉀。[63]  檸檬酸鹽還抑制鳥糞石的形成，盡管pH值增加，因為它對鎂的螯合作用，與鈣絡(luò)合，以及鳥糞石晶體表面的涂層。[124][125][126][127]檸檬酸鉀療法還可以防止體外沖擊波碎石術(shù)（ESWL）后鳥糞石結(jié)石的復(fù)發(fā)，并且實際上似乎可以提高草酸鈣和鳥糞石的殘留碎片清除率。[128][129]  大約 20% 的低枸櫞酸尿癥患者似乎對枸櫞酸鹽補充治療相對耐藥。這就是為什么建議所有接受檸檬酸鉀治療的患者進(jìn)行隨訪的 24 小時尿液檢查，因為這種“耐藥”組將需要更積極的藥物治療才能達(dá)到最佳的尿檸檬酸鹽和 pH 值。[13][130][131] 像尿酸結(jié)石一樣，隨著pH值的增加，胱氨酸逐漸變得更易溶于尿液。胱氨酸結(jié)石形成者通常需要至少 7 的尿 pH 值，其中 7.5 是“最佳”。這可能需要非常高水平的檸檬酸鉀，分次給藥，最高可達(dá) 3 或 4 mg/kg/天。[132] 乙酰唑胺有時被用來幫助維持pH值，特別是過夜，但它帶來了許多不良副作用，如代謝性酸中毒、骨脫礦、低檸檬酸尿癥和磷酸鈣結(jié)石的風(fēng)險增加。還建議每日尿量為 3 升或更多。[注132] 枸櫞酸鉀鎂在增加尿枸櫞酸和pH值以及預(yù)防腎結(jié)石方面可能優(yōu)于單獨使用枸櫞酸鉀。[133] 它增加尿pH值并降低尿酸和草酸鈣的尿飽和度比比檸檬酸鉀更多。[134][135][136][137]檸檬酸鉀鎂也增加尿鎂水平，其獨立增加尿檸檬酸鹽，并且對腎結(jié)石具有一般有益的作用，單獨使用檸檬酸鉀不會發(fā)生。[138] 鎂會與尿檸檬酸鹽形成復(fù)合物，這會干擾NaDC檸檬酸鹽的轉(zhuǎn)運機制并增加檸檬酸鹽排泄。[138] 由于所有這些原因，與檸檬酸鉀相比，檸檬酸鉀鎂被認(rèn)為是一種優(yōu)越的尿檸檬酸鹽補充劑。[83]它的主要問題是它需要全天多次給藥，尚未得到廣泛研究，最佳劑量尚未確定，并且通常不可用。 建議的低枸櫞酸性結(jié)石形成者的推薦治療靶點 大多數(shù)結(jié)石形成者的最佳尿檸檬酸鹽水平應(yīng)至少為 640 mg/24 小時或 320 mg/L.（只要尿液 pH 值和血清鉀水平可接受，尿枸櫞酸鹽水平升高沒有直接危害。[94] 對于鈣結(jié)石形成者，最佳尿pH值為6至6.5。對于尿酸結(jié)石預(yù)防，無論總檸檬酸鹽水平如何，維持治療通常被認(rèn)為是尿 pH 值為 6.5 的最佳選擇。[88][89]  對于胱氨酸結(jié)石形成者，最佳尿 pH 值為 7.5。由于這可能很難實現(xiàn)，因此需要至少 7 的 pH 值才能允許 250 mg 胱氨酸/升尿液的合理溶解度。（在pH值為500.7時，最高可達(dá)5毫克/升。[注139]  通常不建議尿 pH 值高于 7.2（胱氨酸尿癥除外），因為這往往會促進(jìn)磷酸鈣沉淀。

鑒別診斷

碳酸酐酶抑制劑

遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒

高鈣尿癥

高草酸尿癥

高尿酸尿癥

預(yù)后

大多數(shù)尿枸櫞酸鹽低的患者可以通過口服堿治療進(jìn)行治療。如果高鉀血癥、快速腸道運輸時間或胃部不適限制了檸檬酸鉀的給藥，則可以使用較低的堿化鉀補充劑或碳酸氫鈉。對于片劑吸收不良的人，可以替代液體制劑?；加心c易激問題的腎結(jié)石患者通常在腸道問題得到成功處理后得到改善。 研究枸櫞酸鹽治療低枸櫞酸性結(jié)石形成的隨機對照試驗通常發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，接受治療的受試者新結(jié)石形成顯著減少。[135][140][141][142] 超過三分之二（69%）未經(jīng)治療的結(jié)石形成者將繼續(xù)制造結(jié)石，而接受優(yōu)化預(yù)防性藥物治療的患者只有2%。[注143]  六個月后，對檸檬酸鹽補充劑的總體依從性略低于最佳水平，總體依從性為73.3%。這是由于需要通常每天三到四次的劑量計劃，片劑形成的大尺寸，吸收不良需要增加劑量，高鉀血癥，糞便中出現(xiàn)“幽靈”片劑，一些患者錯誤地解釋為無效，以及缺乏任何明顯的臨床益處。如果患者有意或無意地短暫停止治療，則沒有立即或明顯的臨床效果或危害。臨床醫(yī)生應(yīng)盡一切努力加強長期持續(xù)治療的許多益處，即使沒有明顯的臨床改善，如果暫時停止治療也沒有明顯的危害。[144] 最好在開始治療之前和每年 24 小時尿液復(fù)查后這樣做。 一般來說，通過適當(dāng)?shù)闹委煟丸蹤此崮虬Y可以成功控制，如果不能完全逆轉(zhuǎn)，患者在接受足夠的檸檬酸鹽治療時可以預(yù)期新發(fā)腎結(jié)石大大減少。

并發(fā)癥

一些接受枸櫞酸鉀治療的患者會出現(xiàn)高鉀血癥，這限制了他們的劑量。枸櫞酸鉀治療也可能產(chǎn)生治療副作用，包括胃部不適、腹痛和腹瀉。如果尿液 pH 值始終高于 7.2，則可發(fā)生磷酸鈣結(jié)石。慢性腎衰竭患者發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險較高，因此應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測。來自液體檸檬酸鉀制劑的檸檬酸鹽比來自片劑的更好，吸收更快，但一些液體形式具有顯著更多的胃腸道副作用，許多患者反對這種味道。[145] （前面提到的OTC檸檬酸鹽補充劑（在含有檸檬酸鉀，檸檬酸鎂和碳酸氫鈉的包裝中以可溶解晶體的形式提供）可能是一個例外，因為通常使用時胃部不適最小，并且?guī)缀鯚o味。

患者教育

美國泌尿外科協(xié)會現(xiàn)在建議告知所有腎結(jié)石患者24小時尿液檢查以進(jìn)行預(yù)防性治療，以防止未來的結(jié)石。這最終將導(dǎo)致更多的腎結(jié)石患者接受檢測，因此，更多的患者被確定為低枸櫞酸血癥。

其他問題

乙酰唑胺和托吡酯是碳酸酐酶抑制劑。它們的作用是產(chǎn)生堿性尿液（有時可能對尿酸尿石癥有用），同時減少檸檬酸鹽排泄。[146][147]它們在結(jié)石病中的使用通常僅限于尿酸結(jié)石病和胱氨酸結(jié)石病等情況，在這些情況下，尿堿化的替代方法是不夠的。托吡酯的低檸檬酸作用可以通過補充檸檬酸鉀部分抵消，但通常不能用乙酰唑胺。 對于無法進(jìn)行 20 小時尿液測定的患者，考慮在睡前或晚餐時使用 10 mEq 枸櫞酸鉀（兩片 24 mEq 片劑）。 服用乙酰唑胺或托吡酯、接受過 Roux-en-Y 胃旁路術(shù)或正在接受噻嗪類藥物治療的腎結(jié)石患者，即使拒絕 24 小時尿液檢測，也可推定患有一定程度的低枸櫞尿癥。在與這些患者仔細(xì)討論利弊后，考慮開始接受枸櫞酸鉀治療。 尿酸結(jié)石患者比高尿酸尿癥或高尿酸血癥更可能出現(xiàn)重度酸尿。建議進(jìn)行血清尿酸血液檢查，因為別嘌呤醇可以根據(jù)高尿酸血癥進(jìn)行。即使沒有 24 小時尿液檢測，也可以根據(jù)這些患者的酸尿和結(jié)石成分合理地為這些患者提供枸櫞酸鉀治療。然后可以隨訪尿液pH值，并相應(yīng)地調(diào)整其治療劑量。 尿檸檬酸鹽是磷酸鈣晶體生長和結(jié)石形成的有效抑制劑;它負(fù)責(zé)正常尿液中磷酸鈣沉淀的正常，總化學(xué)尿液抑制作用的百分之五十。[注148] 低枸櫞酸尿癥：摘要和臨床提示 枸櫞酸鉀是尿枸櫞酸補充和堿化治療的主要手段。 使用飲食療法（檸檬水，橙汁，檸檬水粉）。不推薦葡萄柚汁，盡管它的檸檬酸鹽水平很高，因為它抑制CYP 450酶，并且似乎不能減少結(jié)石形成的總體泌尿危險因素。[注149] 每 30 mEq 的檸檬酸鉀預(yù)計會增加 200 毫克的尿檸檬酸鹽。由于某種原因，不這樣做表明檸檬酸鹽吸收不良?？紤]改用液體檸檬酸鹽治療和/或碳酸氫鈉。 最佳尿檸檬酸鹽可顯著減少所有常見結(jié)石類型（草酸鈣、磷酸鈣、胱氨酸、鳥糞石和尿酸）的形成。這意味著臨床醫(yī)生不必知道結(jié)石的化學(xué)成分即可使用檸檬酸鹽療法。 定期監(jiān)測血清鉀，尤其是腎衰竭患者和服用 60 mEq 或更多枸櫞酸鉀的患者。如果出現(xiàn)高鉀血癥，請考慮低枸櫞酸鉀替代藥物。 使用乙酰唑胺、噻嗪類或托吡酯的腎結(jié)石患者，以及 Roux-en-Y 胃旁路術(shù)后患者，通常可以假定有一定程度的低枸櫞尿癥，即使沒有正式的 24 小時尿液檢查?？紤]經(jīng)驗性枸櫞酸鹽治療，對于不能或不愿意進(jìn)行 24 小時尿液檢測的患者，可通過尿 pH 值進(jìn)行監(jiān)測。 警告患者在糞便中看到未溶解的枸櫞酸鉀片是正常的，他們不應(yīng)該擔(dān)心或停止治療。他們在藥物釋放后看到蠟基質(zhì)幽靈載體。 尿堿化是尿酸結(jié)石的首選治療方法，但建議使用別嘌呤醇或類似藥物，這對血清或尿酸水平升高的患者非常有幫助。 檸檬酸鉀也可用于磷酸鈣結(jié)石成型劑，只要尿pH值保持在7.2以下即可。 通用檸檬酸鉀現(xiàn)在價格合理，OTC檸檬酸補充劑也可以在藥店和網(wǎng)上買到。 建議的尿枸櫞酸鹽最佳范圍和腎結(jié)石形成者補充枸櫞酸鹽治療指南：

24 小時尿枸櫞酸鹽最好為 640 mg 或更多。如果每日檸檬酸鹽總量為 <500 mg，建議治療。

24小時尿枸櫞酸鹽濃度應(yīng)為320mg/L或更高。如果檸檬酸鹽濃度為 <250 mg/L，則考慮補充治療。

枸櫞酸鉀的劑量可以估計為30 mEq將增加每日尿檸檬酸鹽200毫克。

尿液pH值：對于大多數(shù)結(jié)石形成者，最佳pH值為6至6.5。在尿酸結(jié)石形成者中，維持的最佳尿pH值為6.5，結(jié)石溶解的最佳尿pH值為7。

對于胱氨酸尿癥患者，最佳尿 pH 值為 7-7.5，具體取決于胱氨酸濃度。

通常不建議pH值高于7.2（胱氨酸尿癥除外），因為這會促進(jìn)磷酸鈣沉淀。

提高醫(yī)療團(tuán)隊的成果

腎結(jié)石是世界各地初級保健中心的醫(yī)生遇到的一種非常常見的疾病。在近50，000名腎結(jié)石患者的廣泛臨床數(shù)據(jù)庫中，只有不到1%的患者沒有表現(xiàn)出異常或次優(yōu)的化學(xué)反應(yīng)。很大一部分尿檸檬酸鹽水平異?；虼蝺?yōu)。跨專業(yè)團(tuán)隊合作是腎結(jié)石疾病早期診斷和積極管理的關(guān)鍵，其中低枸櫞酸尿癥是其中的重要組成部分，因為它是最容易治療的泌尿化學(xué)異常。 24小時尿液檢測和治療可顯著改善尿生化危險因素，減少腎結(jié)石的復(fù)發(fā)。[注150] 根據(jù)目前的 AUA 指南，所有腎結(jié)石患者都應(yīng)接受 24 小時尿檢以預(yù)防腎結(jié)石，尤其是對于多發(fā)性結(jié)石或手術(shù)風(fēng)險高的患者。醫(yī)療團(tuán)隊的所有成員都應(yīng)合作將此信息傳達(dá)給腎結(jié)石患者。腎結(jié)石疾病的最佳管理需要團(tuán)隊方法對急性腎絞痛進(jìn)行早期診斷，及時通過泌尿外科手術(shù)切除重要結(jié)石，確保所有腎結(jié)石患者都知道他們可以選擇通過 24 小時尿液檢測和泌尿科預(yù)防性治療低枸櫞尿癥等疾病來最大限度地減少未來結(jié)石的產(chǎn)生， 腎臟病學(xué)、初級保健和醫(yī)療團(tuán)隊的其他成員。

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